Conclusiones respecto a los mecanismos de accin celulares del
etanolLas hiptesis antiguas que sugieren que el etanol tiene
acciones muy generalizadas, no especficas en muchos sistemas
neuronales son poco probablesA concentraciones intoxicantes, el
etanol tiene algunas acciones muy especficas en numerosas protenas
de membranaAlgunos tipos de canales inicos activados por ligando
(ej., receptores postsinpticos) parecen ser un blanco importante
para la accin del etanolSe necesita desarrollar estrategias
experimentales para determinar qu acciones del etanol son
relevantes para efectos conductuales especficos
Puede parecer obvio, pero vale la pena decirlo: el etanol no
sera una droga de abuso si no fuera por sus efectos en el sistema
nervioso central. Entre estos efectos tiene que haber algunos
efectos psicolgicos apetecibles que aumentan la probabilidad que un
individuo vuelva a beber alcohol.No se trata de disminuir la
importancia del complejo papel que cumplen los factores sociales en
el inicio y la mantencin del consumo de etanol, pero sin ciertos
efectos de refuerzo, no es probable que el etanol fuera una droga
de abuso.Por tanto, entender cmo el etanol afecta la actividad
cerebral, a nivel celular, es un asunto crtico.El propsito de esta
exposicin es describir algunos de los mecanismos celulares por
medio de los cuales el etanol afecta la actividad cerebral.Qu
queremos decir con la expresin mecanismos celulares? Con ella nos
referimos a ciertas acciones que se pueden identificar,
habitualmente, a nivel de una sola clula. As, las expresiones
sedacin o cambios en el EEG no se refieren a acciones celulares;
inhibicin del desencadenamiento de potenciales de accin o bien
inhibicin de la liberacin de neurotransmisor seran efectos a nivel
celular. Con frecuencia, estos tipos de efectos se pueden vincular
con los efectos de protenas cerebrales determinadas (es decir,
acciones moleculares del etanol), y son la causa de efectos
conductuales.Una interrogante de importancia, en cuanto a los
efectos del etanol, es si ste tiene efectos selectivos sobre
neurotransmisores especficos.Por qu necesitamos comprender el
mecanismo celular de la accin del etanol?Si comprendemos cmo el
etanol acta sobre el cerebro a nivel celular, podramos entender
mejor:El antagonismo farmacolgico de los efectos intoxicantes del
etanolla naltrexona (Herz, 1997; Kostowski, Bienkowski, 1999)la
cafena (Oborne, Rogers, 1983; Dar, 1988; Dunwiddie 1999)2) El
antagonismo farmacolgico de los efectos de refuerzo del etanolla
naltrexona (Reid, 1996)los inhibidores del transporte de 5HT
(Kranzler, 1997)3) La acentuacin farmacolgica de los efectos de
aversin del etanol (disulfiram)4) Las diferencias genticas en las
reacciones al etanol5) Los tipos de cambios que se podran prever
con el consumo crnico de etanolTeoras de la accin del etanol a
nivel celularLa historia de nuestra comprensin de los mecanismos de
accin del alcohol comienza con el estudio de los anestsicos. La
evolucin de nuestros conceptos de la accin del etanol:1) Teoras de
los lpidos en anestesiaEl coeficiente de particin aceite/agua como
predictor de potencia anestsica (Meyer Overton; vase revisin en
Lovinger, 1997).2) Las protenas como sitios de accin anestsica:a)
Luciferasa: Franks y Lieb (Franks, Lieb, 1984)b) Receptores GABA:
(Allan, Harris, 1986; Suzdak y cols., 1986; Ticku y cols., 1986).
El receptor GABA es inhibitorio, luego esta es una potenciacin de
la inhibicin de receptores.c) Receptores NMDA (Hoffman y cols.,
1989; Lovinger y cols., 1989) El receptor NMDA es excitatorio;
luego el antagonismo de este receptor significa reduccin de la
excitacin.d) Sitios especficos de accin del etanol en protenas;
receptores GABA y de glicina (Mihic y cols., 1997).Pasos clave en
la neurotransmisinHoy, numerosos estudios plantean que la
neurotransmisin, que es el mecanismo mediante el cual se comunican
las neuronas, es particularmente sensible al etanol. La
neurotransmisin es un proceso complejo y hay muchos sitios
diferentes donde el etanol, en potencia, podra actuar para
modificar la neurotransmisin. Algunos de los aspectos clave de la
neurotransmisin son los siguientes:1) Sntesis de los
neurotransmisores y su almacenamiento en vesculas presinpticas2)
Liberacin vesicular de neurotransmisores, mediante un mecanismo
dependiente de CA2+, con el disparo de un potencial de accin en la
clula presinptica.3) Los neurotransmisores producen sus efectos
mediante interacciones especficas con protenas postsinpticas
llamadas receptores, molculas especficas que reconocen y responden
a un solo neurotransmisor.4) Los neurotransmisores quedan luego
inactivados, por recaptacin o metabolismo, con lo que los
receptores quedan libres para responder a una liberacin posterior
de neurotransmisor.Las sinapsis son objetivos importantes de los
frmacos neuroactivosLas sinapsis son los sitios especializados
donde ocurre la neurotransmisin. Muchos frmacos comunes, que
conocemos bien, actan especficamente en las sinapsis.La cafena acta
en las sinapsis bloqueando los efectos de un neuromodulador llamado
adenosina, que inhibe normalmente la liberacin de
neurotransmisores.La nicotina copia la accin de un neurotransmisor
llamado acetilcolina, en sus receptores postsinpticos.La cocana
acta inhibiendo la recaptacin de distintos neurotransmisores: la
dopamina, serotonina y norepinefrina.Acta tambin el etanol a nivel
sinptico? Las sinapsis tambin son blanco de frmacos teraputicosLas
sinapsis son tambin sitios de accin de diversas clases de frmacos
teraputicos que actan en el cerebro.Los frmacos antidepresivos
actan generalmente por inhibicin de la recaptacin de serotonina y
norepinefrina.Los opiceos, importante grupo de frmacos analgsicos,
activan los receptores de neurotransmisores conocidos como
endorfinas y encefalinas.Los frmacos antipsicticos bloquean o
inhiben los receptores de dopamina.Ciertos tipos de frmacos
anticonvulsionantes potencian el efecto del neurotransmisor
GABA.Abundante literatura demuestra que el consumo agudo y crnico
de etanol puede alterar las concentraciones de neurotransmisores en
el cerebro; pero los mecanismos mediante los cuales ocurre esta
alteracin no se conocen. Las alteraciones pueden ser secundarias a
otros efectos del etanol, como su capacidad para estimular la
liberacin de neurotransmisores.As, los cambios en la sntesis de los
neurotransmisores (o almacenamiento del transmisor en vesculas) no
se ven como mecanismo principal de la accin del
etanol.Interacciones del etanol con la liberacin de
neurotransmisoresHay evidencia importante en el sentido de que el
etanol pueda interactuar con la liberacin de neurotransmisores. Lo
dicho puede ocurrir, ya sea mediante un efecto directo en una
terminacin nerviosa (p. ej., inhibicin del influjo de calcio
necesario para la liberacin del transmisor), o bien, ms
indirectamente, por cambio de la actividad de las clulas
presinpticas, ya sea para aumentar o para disminuir la liberacin.Un
ejemplo particularmente interesante de un efecto del etanol, que
probablemente ocurra por intermedio del segundo de estos dos
mecanismos, corresponde a la liberacin de dopamina (DA) en dos
regiones del cerebro que participaran en el reforzamiento
farmacolgico. Se trata de la zona tegmental ventral (ATV) y el
ncleo accumbens (NAC).1) El etanol incrementa la liberacin de DA en
la va central de gratificacin, que comprende el ATV y el NAC
(Imperato, Di Chiara, 1986).2) El etanol tambin liberara DA desde
el ATV y NAC mediante una accin en que participan los receptores
5HT3 (Campbell, McBride, 1995; Campbell y cols., 1996).3) El etanol
excita directamente las neuronas dopaminrgicas del VTA y, tal vez
como consecuencia, aumenta la liberacin de DA en zonas objetivo,
como el NAC (Samson y cols., 1997; Brodie y cols.,
1999).Interacciones del etanol con transportadores de
neurotransmisores (NT)Donde se ha informado que acta tambin el
etanol es en las molculas transportadoras que transportan
neurotransmisores desde el espacio extracelular del cerebro al
entorno intracelular; este mecanismo causa la inactivacin de las
funciones de muchos neurotransmisores.
Se ha descrito que los transportadores de Adenosina se inhiben
con el etanol (Krauss y cols., 1993) y, en consecuencia, los
niveles extracelulares de adenosina cerebral se elevan. Hay
evidencia en el sentido de que algunos de los efectos del etanol
son mediados por la va de este aumento de la adenosina.
Se ha descrito que los transportadores de los neurotransmisores
norepinefrina (Lin y cols., 1997), dopamina (Wang y cols., 1997) y
serotonina (Alexi, Azmitia, 1991) se ven afectados por el etanol.
Esto plantea que estos transportadores, todos miembros relacionados
de la misma familia de genes, podran ser sitios importantes de
accin del etanol.Interacciones del etanol con receptores de
neurotransmisores (efecto postsinptico)Los sitios ms importantes de
accin del etanol que han sido descubiertos hasta hoy son,
probablemente, los receptores de neurotransmisores. Hay dos
subtipos bsicos de receptores postsinpticos: los canales inicos
abiertos por ligandos y los receptores metabotrpicos.
Los canales inicos abiertos por ligando son protenas multimricas
que forman pequeos poros en la bicapa lipdica. Estos receptores
producen reacciones postsinpticas veloces (habitualmente dentro de
unos pocos milisegundos). Algunos de los receptores que
corresponden a esta categora son los receptores GABAA y el receptor
de glicina relacionado, los receptores colinrgicos nicotnicos,
receptores para ATP (denominados receptores P2X) y varias familias
de receptores de glutamato (receptores AMPA, kainato y NMDA).
Los receptores metabotrpicos no son canales inicos sino que, en
cambio, inducen episodios bioqumicos, en la clula postsinptica, que
alteran su funcin; estos episodios podran ser activacin de kinasas
o liberacin de Ca2+ intracelular, y el inicio, en estas clulas, de
procesos dependientes de Ca2+. Canales inicos abiertos por
ligandos: mayor alosterismoLa interaccin de un neurotransmisor con
este subtipo de receptor induce la apertura del canal; aqu se abre
en la membrana un poro selectivo de iones, que permite que los
iones la atraviesen. En este ejemplo, que muestra un receptor
GABAA, un canal selectivo de cloruro se abre brevemente y los iones
de cloruro se precipitan al interior de la clula.Adems de poseer
sitios de unin para el neurotransmisor, estos canales, en la mayora
de los casos, tambin tienen sitios de unin para los denominados
moduladores alostricos, que son otras molculas capaces de alterar
la actividad del canal. Los barbitricos y las benzodiazepinas (p.
ej., Valium) son dos clases generales de frmacos que tienen su
propio sitio de unin con los receptores GABAA.Interacciones
directas del etanol con canales inicos abiertos por ligandos: mayor
alosterismoEl etanol acenta la actividad de numerosos canales
inicos abiertos por ligando. Aun cuando el mecanismo de accin del
etanol sigue, en gran parte, desconocido, en muchos aspectos acta
en forma similar a los moduladores alostricos.Reacciones mediadas
por receptores GABAA acentuadas por el etanol: ejemplo de mayor
alosterismo?Estos resultados experimentales ilustran los efectos de
tres frmacos diferentes en las reacciones sinpticas mediadas por
los receptores GABAA en una zona del cerebro que se conoce como
hipocampo. Estas respuestas reflejan la entrada de iones de cloruro
a la clula, con la mediacin del receptor GABAA. Se ilustra la
actuacin de flunitrazepam (benzodiazepina), pentobarbital
(barbitrico), y etanol. Cada uno de estos frmacos aument la
amplitud de la corriente sinptica; el etanol y el pentobarbital
tambin prolongaron su duracin.Los resultados ilustrados
corresponden a un estudio de Weiner y cols. (Weiner y cols.,
1997).El etanol acenta la actividad de otros canales inicos
abiertos por ligandoEl receptor 5-HT3 de serotonina es un canal que
no se relaciona con el receptor GABAA, pero cuya funcin tambin se
acenta con el etanol (Lovinger, White, 1991; Machu, Harris, 1994;
Zhou y cols., 1998).El receptor de glicina se relaciona
estrechamente con el receptor GABAA y tambin se acenta (Celentano
et al., 1988; Aguayo, Pancetti, 1994; Mascia y cols., 1996; Mihic,
1999).Los receptores nicotnicos tambin pertenecen a la misma
familia de genes; la funcin de algunos de estos receptores se
incrementa con etanol (Gage, 1965; Bradley y cols., 1984; Wu y
cols., 1994; Aistrup y cols., 1999; Narahashi y cols., 1999).La
figura ilustra los efectos del etanol en un subtipo de receptor
nicotnico que se encuentra en neuronas corticales cultivadas. Las
corrientes inicas mediadas por estos receptores se muestran muy
acentuadas con el etanol. Los efectos comienzan en el nivel de
intoxicacin (
