Embed Size (px)
Citation preview
Side 1 af 25
Dokumentation for quinins effekt på natlige lægkramper
Forskningstræningsopgave, almen medicin, 2011
Anne Husum Eld, Anette Vittrup og Karsten Bomholdt Jacobsen
Vejleder: Morten Bondo Christensen
Side 2 af 25
Indholdsfortegnelse
Introduktion 3
Baggrund 4
Formål 6
Metode 7
Artikelgennemgang 8
Resultater 15
Alternative behandlingsmetoder til quinin 18
Diskussion 20
Konklusion 22
Anbefalinger/perspektivering 23
Litteraturliste 24
Bilag 1, studieprotokol
Bilag 2, oversigtsskema
Side 3 af 25
INTRODUKTION
Natlige lægkramper er i daglig klinisk praksis en meget hyppig problemstilling, særligt hos de ældre
patienter. Den specifikke forekomst kendes ikke, men det er estimeret at mellem 37-50 % af alle ældre lider
af lægkramper. (Naylor 1994; Abdulla 1999). Vi vil derfor i almen praksis ofte stå overfor en patient med
lægkramper, hvorfor vi har valgt at sætte fokus på denne problematik og gennemgå forekomst, definition,
udredning, differentialdiagnoser og behandling.
Behandlingen af natlige lægkramper er omdiskuteret. Konventionelt har man troet, at quinin var det mest
effektive lægemiddel til behandling af natlige lægkramper. Dette har været anvendt siden 1940 ´erne, hvor
effekten på muskelkramper første gang blev beskrevet (Moss 1940; Goodnick 1943; Nickolson 1945). Vi vil i
denne opgave undersøge, om der er en veldokumenteret effekt af quinin mod natlige lægkramper ved at
undersøge evidensen ud fra klinisk randomiserede, kontrollerede studier. Samtidigt vil vi vurdere den
mulige behandlingseffekt i forhold til de få velkendte men alvorlige bivirkninger, som quinin har og forsøge
at vurdere, om der på den baggrund fortsat bør behandles med quinin ved tilstanden natlige lægkramper.
Vi vil desuden kort komme ind på alternative behandlingsmetoder til quinin.
Studieprotokollen er vedlagt som bilag 1.
Side 4 af 25
BAGGRUND
Definition af natlige lægkramper
Ægte muskelkramper kan defineres som pludselige episoder af smertefulde, ufrivillige muskelkontraktioner,
der er synlige eller palpable. (Jansen 1990). Episoderne kan vare fra sekunder til flere minutter, men er
oftest selvlimiterende. Sværhedsgraden og varigheden af hvert anfald varierer fra person til person,
ligesom også hyppigheden er meget varierende. En gennemsnitlig muskelkrampe varer ca. 9 minutter
(Naylor 1994). Muskelkramper kan opstå på hvilket som helst tidspunkt og i alle dele af kroppen, men som
oftest er der tale om kramper om natten (Abdulla 1990) og lokaliteten er altovervejende benene (Naylor
1994) og specielt i læggen.
Det er vigtigt at skelne mellem tilstanden ”natlige lægkramper” og tilstanden ”restless legs syndrom”, da
det er tilstande, der kræver helt forskellige behandlingsstrategier, men som oftest kan forveksles i den
daglige kliniske praksis. Forekomsten af restless leggs er ikke helt så hyppig som natlige lægkramper, idet
restless legs ses med en prævalens omkring 15 % i Europa, hvoraf 2 % ses hos børn, 3 % hos 30-årige og 20
% af 80-årige. Hos den del af befolkningen, der oplever natlige lægkramper ses ca. ¼ af disse samtidigt at
have restless leggs. Begge lidelser er hyppigst forekommende hos kvinder. (Lægehåndbogen.dk).
Restless leggs syndrome er defineret som værende ubehagelige følelse, oftest i benene, men kan også
forekomme i armene. Sensationerne opstår især under hvile og beskrives som værende krybende,
kradsende eller smertende fornemmelser dybt i benene. Denne rastløshed og dette ubehag giver trang til
at bevæge ekstremiteterne. Symptomerne forværres i hvile og der ses en fast dag-nat-rytme, idet
symptomerne er værst om aftenen og om natten. (Jennum 2005).
Ætiologi
Ætiologien til natlige lægkramper er ukendt. Når differentialdiagnoserne er udelukket, betegnes de som
idiopatiske kramper, hvilket udgør hovedparten af tilfældene.
Disponerende faktorer / differentialdiagnoser
Der er dog beskrevet en del disponerende/udløsende faktorer til lægkramper, såsom perifer neuropati,
radikulopati, elektrolytforstyrrelser i form af hypomagnesiæmi, hypocalcæmi og hypokaliæmi, jernmangel,
diabetes, uræmi/hæmodialyse, arthritis urica, venøs insufficiens, åreknuder, arteriosklerose, hypothyreose,
parkinsonisme, graviditet, ihærdig fysisk anstrengelse og dehydrering. Flere forskellige medikamenter er
kendt med muskelkramper som bivirkning: diuretika, nifedipin, beta-2-agonister, steroider, morfin,
cimetidin, penicillinamin, statiner og lithium (El-Tawil 2010; Butler 2002).
Patofysiologi
Muskelkrampers patofysiologi diskuteres til stadighed. Der er 2 hovedteorier (Jansen 1990):
1) Abnormt excitable motoriske endeplader.
2) Ustabile grupper af forhornsceller pga. mangelfuld spinal hæmning, bevirkende hyperaktivitet af de
motoriske endeplader og konsekvent for hurtig kontraktion af flere motor units.
Side 5 af 25
Smerterne i forbindelse med muskelkramperne formodes at opstå som følge af akkumulation af
metabolitter eller pga. fokal iskæmi. (Butler 2002).
Diagnose
Diagnosen stilles på baggrund af den typiske sygehistorie med: pludseligt indsættende, ofte stærkt
smertefulde sammentrækninger i lægmuskulaturen, mest udtalt om natten. Kramperne kan udløses af
involuntær plantarfleksion om natten fra f.eks. en tung dyne og uvant belastning af underekstremiteterne.
Der findes ikke eksakte diagnostiske kriterier for natlige lægkramper. Mange klinikere anser det for at være
en triviel tilstand. Ikke desto mindre er en stor del af befolkningen generet af det. Dette taget i betragtning,
har der været relativt lidt research på området vedrørende årsager, behandling og forebyggelse.
(Lægehåndbogen.dk)
Udredning
Ved natlige lægkramper bør man have alle differentialdiagnoserne og de disponerende faktorer in mente i
forbindelse med udredning. Man bør foretage blodprøvescreening med Hgb, SR, ferritin, creatinin og GFR,
elektrolytter samt evt. urat, TSH og blodsukker. Muskelkramper kan være et symptom på mange myogene
og neurogene sygdomme. Ved disse er muskelkramperne dog ofte ikke kun til stede om natten og ikke kun
lokaliseret til lægmuskulaturen. Fås mistanke om en af disse tilstande, kan udredningen også omfatte EMG
og neurografi. (Lægehåndbogen.dk)
Behandling
Behandling af lægkramper har langt hen ad vejen været empirisk pga. den manglende viden om
patofysiologien.
Behandling af muskelkramper generelt har været både fysiologisk og farmakologisk:
1) Man har forsøgt sig med udstrækning og massage af den afficerede muskel (Daniell 1979) samt
forsøg på at sove med foden eleveret og dorsiflekteret. (Warburton 1987)
2) Farmakologisk har flere lægemidler været forsøgt anvendt som fx Vitamin E, Vitamin B, Calcium-
antagonister, magnesium salte, quinin m.fl.
Dokumentationen for behandlingsformerne vil blive omtalt senere.
Quinin
Quinin og dets derivater quinin-sulfat, hydroquinin og quinidin har været anvendt til behandling af
muskelkramper siden en serie af studier i 1940 ´erne rapporterede dets effekt. (Moss 1940; Gootnick 1943;
Nicholson 1945). Disse studier var dog prospektive og hverken kontrollerede eller randomiserede.
(El-Tawil 2010).
Quinin er krystallisk pulver, som er dannet i barken af cinchona-træet i Sydamerika. Quinin reducerer
excitabiliteten i den motoriske endeplade og nedsætter dermed responset på nervestimulation og
acethylcholin. Quinin øger skeletmuskulaturens refraktærperiode med deraf følgende reduceret respons
på repetitiv stimulation. Således minder quinin om curares effekt på den motoriske endeplade (Mandal
1995).
Side 6 af 25
Bivirkninger
Quinin har en del kendte, alvorlige bivirkninger såsom fatale hypersensitivitetsreaktioner, særligt quinin-
induceret thrombocytopeni associeret med purpura (Barr 1990). Dette kan induceres af en lille mængde
quinin som f.eks. af mængden af quinin i tonic vand. Af andre hypersensitivitetsreaktioner kan nævnes
angioødem, DIC, pancytopeni og hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS) (Maguire 1993).
Der findes også flere dosis-afhængige bivirkninger i form af synkebesvær, kvalme, opkastninger,
abdominalsmerter, hepatit, hovedpine, tinnitus, svimmelhed, synsforstyrrelser, hypoglykæmi og
nyreinsuffciens.
Quinin kan også interferere med nerveoverledningen i hjertemuskulaturen, ledende til arrytmier i form af
Torsades de pointes-takykardi, der dog hyppigst ses i forbindelse med forgiftning. Akut intoxikation kan
lede til kramper og koma og død pga. respirationsstop.
Af langtidsbivirkninger ses chinchonisme, der er et symptomkompleks, bestående af kvalme, opkastninger,
svimmelhed, synsforstyrrelser, tinnitus og hørenedsættelse (Medicin.dk). Hyppigheden og sværhedsgraden
af bivirkninger er sandsynligvis større hos ældre pga. den ændrede farmakokinetik med forlænget
halveringstid for quinin.
Indikationer
Quinin har i mange år været anvendt i behandlingen chloroquinresistent, ukompliceret falciparum-malaria.
Med hensyn til dokumentationen for quinins effekt på natlige lægkramper har der været divergerende
meninger op igennem tiden. Tres år efter, at man har taget quinin i anvendelse i behandlingen af
muskelkramper, er der opstået tvivl om effekten på baggrund af flere publicerede studier uden signifikant
effekt samt mistanke om betydende bivirkninger i terapeutiske doser for muskelkramper.
I USA valgte man på den baggrund i 1995 at gøre quinin receptpligtigt. Den dokumenterede effekt på
behandling af natlige lægkramper var tvivlsom, og i betragtning af at lægkramper er et benignt problem,
har man vurderet, at den tvivlsomme behandlingseffekt ikke kan opveje risikoen for alvorlige bivirkninger.
Vi vil derfor i det følgende gennemgå den tilgængelige dokumentation for quinins effekt på kramper i
benene.
FORMÅL
At undersøge om der er evidens for, at quinin er effektiv i behandlingen af idiopatiske lægkramper samt at
undersøge, om der er alternative behandlingsmuligheder, der er bedre.
Side 7 af 25
METODE
For at finde relevant litteratur mhp. at dokumentere quinins mulige effekt på natlige lægkramper søgte vi
primært litteratur på PUBMED. Vi søgte med MESH-ordene ”cramps” og ”leg” og ”quinine” og søgte efter
randomiserede, kontrollerede studier. Herved fandt vi en stor del af vores litteratur. Under ”Related
citations” fandt vi en del baggrundslitteratur. Vi søgte ligeledes på EMBASE dog uden at finde nye studier.
En del litteratur er også fundet ud fra referencelisterne i de fundne artikler.
Vi ekskluderede studier, hvor quinin blev undersøgt på patienter med en primærsygdom, da hovedformålet
var at undersøge effekten på idiopatiske muskelkramper. Vi inkluderede kun randomiserede, kontrollerede
studier. Vi har desuden gennemlæst relevante reviews og metaanalyser.
Baggrundslitteratur om quinin og effekten på lægkramper samt baggrundslitteratur om restless legs
syndrom, er fundet ved at søge i Medibox, på www.irf.dk, www.uptodate.com, www.laaegehaandbogen.dk
samt i Månedsblad for praktiserende lægegerning. Der er desuden fundet information via www.medicin.dk
vedrørende quinins bivirkninger.
Side 8 af 25
ARTIKELGENNEMGANG
Vi vil i det følgende gennemgå de RCT’er, som vi ved vores søgning fandt relevant til nærmere analyse.
Artiklerne gennemgås i kronologisk rækkefølge og efter hver gennemgang nævnes eventuelle svagheder
ved studiet. Et oversigtsskema over studierne er vedlagt som bilag 2.
Jones 1983
Formålet med studiet var at undersøge, om quinin var bedre end placebo i forebyggelsen af natlige
kramper. Studiepopulationen var ældre (alder ikke opgivet) fra almen praksis, som havde natlige kramper
mindst 2 gange om ugen, og som havde været hos deres praktiserende læge mhp. behandling. Studiet var
et dobbeltblindet cross-over studie. Der var 4 blokke af to uger. Initialt to ugers behandling med placebo,
efterfølgende to ugers behandling med 300 mg quininsulfat til natten eller placebo, herefter 2 ugers wash-
out med placebo og slutteligt 2 uger med cross-over behandling. Der deltog 9 patienter i studiet.
Patienterne registrerede efter hver nat, hvor nemt de kunne falde i søvn, kvaliteten af søvnen, samt
sværhedsgrad, varighed og tidspunkt for kramperne.
Der findes ikke nogen signifikans, når behandlingsperioderne med quinin sammenlignes med placebo,
hverken mht. indsovning, søvnkvalitet, antal kramper om natten eller varigheden af kramperne. Der findes
dog signifikant effekt på sværhedsgraden af kramperne (p<0,025).
Der findes også signifikant effekt på antal kramper ved quinin ift. placebo, men her er det antal kramper ift.
placebo i run-in perioden. Desuden oplyses signifikant reduktion af antal kramper efter kl. 02 om natten på
quininbehandling ift. placebo.
Der blev ikke registreret bivirkninger.
At der findes signifikans mellem behandligsperiode og run-in samt effekt efter kl. 02 om natten tyder på at
forfatterne har ledt i data fra studiet for at fremskaffe signifikante resultater, og validiteten skal derfor
tages med dette forbehold. Som en yderligere kommentar til studiet kan nævnes, at det oplyses at
patienterne tidligere havde været hos praktiserende læge mhp. behandling, så en del kunne have fået
quinin tidligere, uden at det dog er oplyst.
Lim 1986
Formålet var at undersøge effekten af quinin i forhold til placebo på natlige kramper i benene.
Studiet er et randomiseret, kontrolleret og dobbeltblindet studie, der sammenligner 300 mg quininsulfat
med placebo.
Studiepersonerne var 25 indlagte patienter, der klagede over natlige kramper i benene mindst 2 gange om
ugen. Hver aften før sengetid blev de randomiseret til quinin eller placebo, og dagen efter blev patienten
udspurgt angående kramper/ikke kramper foregående nat samt sværhedsgraden af disse (på VAS).
Behandlingsvarigheden var op til 2 uger afhængig af indlæggelsesvarighed.
Studiet viste ikke nogen signifikant forskel mellem placebo og quinin, både i forhold til antal nætter med
kramper og i forhold til sværhedsgrad. Der blev ikke rapporteret nogen bivirkninger for hverken placebo
eller quinin.
Side 9 af 25
Det oplyses ikke i artiklen, om nogle af forsøgspersonerne tog quinin i forvejen og om der i givet fald var en
forudgående medicinfri periode. Det problematiske i den daglige randomisering vil blive behandlet i
diskussionsdelen af denne opgave.
Warburton 1987
Formået med studiet var at undersøge quinins effekt i forhold til placebo på kramper i hvile. Studiet var et
dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret, cross-over studie med en dosering på 300 mg quininbisulfat til
natten. Studiepopulationen var 22 patienter med lægkramper i hvile med mindst 2 kramper om ugen.
Studiet bestod af 2 ugers run-in uden behandling. Herefter 3 uger med randomisering til quinin eller
placebo og lige herefter 3 uger med cross-over. Patienterne registrerede antal, varighed og sværhedsgrad
af kramperne. Desuden fik deltagerne taget blodprøver mhp. serumniveau af quinin. Disse blev taget den
første og anden dag i hver behandlingsperiode og dagen efter sidste dag i den sidste behandlingsperiode.
Der blev ikke fundet nogen signifikant reduktion i antal kramper på quininbehandling ift. placebo, og heller
ikke nogen signifikans på krampeindeks (produktet af krampevarighed gange intensiteten). Når antal
kramper blev observeret på individniveau, så man, at de patienter, der havde flest kramper, havde den
største effekt af quinin-behandlingen. Der blev fundet en signifikant sammenhæng mellem serumniveau af
quinin og dæmpning af kramper. Forekomsten af bivirkninger er ikke beskrevet i studiet.
Det skal understreges, at der ikke blev ikke blev anvendt wash-out mellem de to behandlingsperioder.
Fung 1989
Formålet med studiet var at undersøge quinin i forhold til placebo til behandling af natlige benkramper.
Studiet var et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret cross-over studie. Studiepopulationen var 8 patienter,
der led af natlige kramper i benene mindst 2 gange om ugen.
Studiet bestod af 3 blokke. Først randomisering til 200 mg quininsulfat eller placebo i 4 uger. Herefter 1
uges wash-out og efterfølgende 4 ugers cross-over. Symptomerne antal kramper, varighed af kramperne og
sværhedsgraden blev registreret dagligt i dagbog.
Der blev fundet signifikant effekt på alle tre registrerede parametre af quininbehandling i forhold til
placebo. Angående bivirkninger rapporterede en patient tinnitus i 2 dage i 2. behandlingsperiode på
quininbehandling. En patient angav sløret syn i 3. uge på quininbehandling. Desuden var der 1 patient der
trak sig efter 2 dages quininbehandling pga. kvalme, og denne patient blev ikke medtaget i dataanalysen.
Som svaghed i dette studie skal anføres, at det i artiklen ikke er nævnt om patienterne tidligere har anvendt
quinin, men kun at de ikke har oplevet lindring ved ”traditionelle tiltag”. Der blev desuden kun anvendt 1
uges wash-out mellem behandlingsperioderne, og kønsfordelingen i studiet var skæv med 7 kvinder og 1
mand.
Connolly 1992
Formålet med studiet var at sammenligne effektiviteten og sikkerheden af quinin, E vitamin og placebo i
behandlingen af natlige benkramper. Studiet er et dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret studie med
crossover i tilfældig rækkefølge. Præperaterne var vitamin E (placebo ved aftensmad, 800 U til natten),
quininsulfat (200 mg til aftensmad, 300 mg til natten) eller placebo (til aftensmad og til natten).
Side 10 af 25
Før, efter og mellem de 3 interventionsperioder på 4 uger var der 4 ugers wash-out. Grunden til, at der blev
anvendt 500 mg quinin dagligt, var, at Warburton ’87 fandt en sammenhæng mellem serumværdien af
quinin og effekten på natlige benkramper. Studiegruppen var 27 mandlige krigsveteraner mellem 38 og 73
år, der oplevede minimum 6 natlige benkramper om måneden.
Studiet registrerede primært antal kramper, antal nætter med kramper, sværhedgraden af kramperne samt
en kumuleret søvnforstyrrelses score. Antal kramper i en 4 ugers periode med placebo var 36,6 (+/- 6,6 SD)
mod 19,2 (+/-5,3) kramper med quinin-behandling (p-værdi 0,0046). Antal nætter med kramper,
sværhedsgraden af kramperne og søvnforstyrrelsesscoren blev alle ligeledes signifikant reduceret på
quininbehandling versus placebo (p-værdi hhv. 0,0007, 0,008 og 0,0011). Ved behandling med vitamin E var
der ikke signifikant reduktion på nogen af parametrene.
Tretten af de 27 studiedeltagere oplevede en reduktion af antal kramper på 50 % eller mere, og af disse
oplevede de som regel effekt indenfor 3 dage. Forfatterne konkluderer derfor, at behandlingseffekten kan
deles i to grupper: enten har man beskeden effekt af quinin eller oplever ligefrem forværring (som 6
patienter gjorde), eller også har man hurtig og god respons på behandlingen.
Hvad angår bivirkninger blev patienterne udspurgt af en blindet interviewer vedrørende følgende
bivirkninger: tinitus, svimmelhed, kvalme/opkastninger, hovedpine, diaré, gastrointestinalt ubehag,
synsforstyrrelser, kløe, hududslæt, nemt til blå mærker, træthed eller svaghedfølelse. Her blev der
rapporteret et øget antal bivirkninger på quininbehandling i forhold til placebo (p-værdi 0,047). Det skal
hertil tilføjes, at en studieperson trak sig under studiet pga. bivirkninger på quininbehandling (hovedpine,
svimmelhed, kløe, hududslæt, blå mærker, træthed og abdominalt ubehag), og at denne person ikke er
inkluderet i de 27 forsøgspersoner.
Det skal understreges at studepopulationen kun er mænd.
Siderov 1993
Formålet med studiet var at undersøge effektiviteten af quinin til brug mod natlige kramper i benene.
Studiepopulationen var patienter med typiske kramper i benene om natten mindst 2 gange om ugen.
Studiet var et dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret cross-over studie, hvor deltagerne blev randomiseret til
et af to forløb. Studiet havde 4 faser af to uger. Fase 1 og 3 var wash-out perioder, hvor deltagerne fik
placebo. I fase 2 fik de hhv. 200 mg quininsulfat eller placebo og cross-over behandling i fase 4. Antal
kramper, varighed og sværhedsgrad blev noteret.
I alt blev 33 inviteret til at deltage i studiet, hvoraf 23 startede og 16 gennemførte studiet. Tre stoppede
pga. bivirkninger; 2 rapporterede svimmelhed hhv. på placebo og quinin, mens en fik kvalme, myalgier,
leukopeni og trombocytopeni, mens vedkommende fik quinin; en tilstand der rettede sig spontant 3 dage
efter seponering.
Studiet viste ikke nogen signifikant reduktion af hverken antal kramper, varighed eller sværhedsgrad på
quininbehandling frem for placebo.
Som svaghed i studiet skal nævnes, at der er 23 personer som starter studiet, 6 der falder ud og 16 der
gennemfører. Der er således en studieperson, der ikke redegøres for.
Side 11 af 25
Dunn 1993
Studiet er et randomiseret, dobbeltblindet, crossover studie. Formålet er at belyse effekten af 300 mg
quininsulfat versus placebo til behandling af natlige kramper. Studiepersonerne var 28 patienter fra almen
praksis, der i forvejen blev behandlet med quinin. Behandlingen var 3 dage uden medicin, herefter 30 dage
med placebo eller quinin, herefter 3 dage uden medicin og til sidst 30 dage med cross-over.
I første interventionsperiode havde de quinin-behandlede kramper i 27 % af nætterne, mens de placebo-
behandlede havde i 37 % af nætterne. I anden periode havde de quinin-behandlede kramper i 14 % af
nætterne, mens de placebo-behandlede havde i 65 % af nætterne. Der er derfor umiddelbart en signifikant
effekt på reduktionen af antal nætter med kramper på quinin-behandling.
Resultat giver dog mistanke om en carry-over effekt, og ved test for denne effekt, findes der signifikans
(p<0,05). Forfatterne mistænker således, at seponering af quinin kan inducere kramper. De konkluderer
herefter, at resultaterne fra studiet ikke kan anvendes pga. studiets design. Det skal bemærkes at to
personer måtte trække sig pga. forværring af kramperne i placebo-behandlingsperioden. Der blev ikke
rapporteret nogen bivirkninger.
Jansen 1994
Formålet med studiet var at undersøge effekten af quinin på muskelkramper ift. placebo. De 20
forsøgspersonerne oplevede minimum 3 kramper om ugen enten ved aktivitet eller i hvile; personerne blev
fundet via annoncering i avis. Forsøget bestod af 3 blokke af 2 ugers varighed. Første blok med 2 ugers
baseline. Herefter 2 uger med randomisering til 300 mg hydroquinin hydrobromid eller placebo. Til slut 2
uger med wash-out.
Forsøgspersonerne registrerede dagligt frekvens, varighed, sværhedsgrad og lokalitet af kramperne samt
bivirkninger.
Der blev fundet signifikant effekt på quinin i forhold til placebo på antallet af kramper (p=0,004), mens der
ikke blev fundet signifikant forskel på sværhedsgraden, varigheden og lokaliteten af kramperne. For
quininbehandlingsgruppen er der fortsat en signifikant reduktion i antallet af kramper i wash-out perioden.
Sammenligningsperioden ifølge artiklen er dog baseline perioden og ikke placebogruppen i washout
perioden.
Angående bivirkninger registrerede tre personer i quinin-guppen bitter smag og en person klagede over
mild obstipation. I placebogruppen klagede tre personer over mild diaré, en underlig muskelfølelse og
paræstesier i fingrene. En kvinde trak sig fra placebo-gruppen pga. snurren i nakken og hovedet. Dette
forsøg var pilotstudie forud for nedenstående forsøg fra Jansen 1997.
I dette studie skal det bemærkes, at der inkluderes kramper under aktivitet. Desuden ses en stor forskel i
antallet af kramper i kvalifikationsperioden, hvor quinin-gruppen har 26,8 og placebo-gruppen har 18,4.
Den signifikans, der findes ved quinin-behandlingen, findes som en signifikant procentvis reduktion i antal
kramper fra kvalifikationsperioden til behandlingsperioden i forhold samme reduktion i placebogruppen.
Side 12 af 25
Signifikansen i wash-out perioden findes også ved at sammenligne hhv. quinin-gruppen og placebo-gruppen
med kvalifikationsperioden. Desuden blev randomiseringen skæv med alle mændene i samme gruppe.
Jansen 1997
Formålet med studiet var at undersøge effekten af quinin på muskelkramper ift. placebo. De 102
forsøgspersoner oplevede minimum 3 kramper om ugen enten ved aktivitet eller i hvile. Personerne blev
fundet via annoncering i avis. Forsøget bestod af 3 blokke af 2 ugers varighed. Første blok med 2 ugers
baseline. Herefter 2 uger med randomisering til 300 mg hydroquinin hydrobromid eller placebo. Der blev
anvendt blokrandomisering hvor hhv. mænd og kvinder blev randomiseret i blokke af 4. Dette pga. den
skæve kønsfordeling der skete i pilotstudiet fra Jahnsen 1994. Til slut var der 2 uger med wash-out.
Forsøgspersonerne registrerede dagligt frekvens, varighed, sværhedsgrad og lokalitet af kramperne samt
bivirkninger.
Der blev fundet signifikant effekt af quinin mht. reducering i antal kramper i forhold til placebo. Der blev
ikke fundet signifikant effekt på varighed eller sværhedsgrad af kramperne. Antallet af kramper forblev lavt
i quiningruppen selv i washout perioden (se skema 1). Det skal dog bemærkes, at også frekvensen i
placebogruppen var lav i washout perioden. Andelen af bivirkninger i hhv. placebo- og quiningruppen er
anført i skema 2.
Skema 1. Resultater Jansen 1997.
Side 13 af 25
Skema 2. Bivirkninger Jansen 1997.
Dette studie er veludført uden mange svagheder. Det skal dog nævnes at 20 % oplevede bitter smag i
quiningruppen, hvilket svækker det blindede i undersøgelsen. Der var desuden lidt flere rygere og lidt
større indtag af alkohol i placebogruppen ift. quinin-gruppen. Jansen har også i dette studie medtaget
kramper under aktivitet.
Diener 2002
Studiets formål var at undersøge effektiviteten og sikkerheden af behandling med quinin for tilstanden
natlige muskelkramper. Studiet var dobbeltblindet, hvor blokke af 4 personer blev randomiseret til enten
2*200 mg quininsulfat dagligt eller placebo gennem 2 uger. Dette var forudgået af 2 ugers run-in og
efterfulgt af 2 ugers wash-out. De 92 patienter, der gennemførte studiet, oplevede minimum 6 kramper på
14 dage. Det primære endepunkt var antal kramper.
Ved baseline var der 12 kramper på 2 uger i begge grupper. Dette antal blev reduceret i
behandlingsperioden med 8 (95% CI 7-10) i quinin gruppen og med 6 (95% CI 3-7) i placebo gruppen.
Effekten fortsatte i wash-out perioden, hvor quiningruppen havde 5 (95% CI 4-7) kramper og
placebogruppen havde 7 (95% CI 6-10). I såvel behandlingsperioden som i wash-out var der signifikant
forskel mellem quinin- og placebogruppen mht. antal kramper. 80 % i quiningruppen oplevede en reduktion
på 50 % eller mere i antallet af kramper, hvorimod kun 53% af placebogruppen oplevede dette.
Angående bivirkninger oplevede 9 personer dette, hvor fordelingen var 6 i quiningruppen og 3 i
placebogruppen. Bivirkningerne blev vurderet før randomiserings-koden blev brudt, og kun tinnitus blev
regnet for sandsynlig relateret til behandlingen, og denne bivirkning forekom i quininbehandlingen.
Som svaghed i dette studie skal nævnes, at der ikke redegøres for dropouts efter studiestart (98 i run-in
bliver til 92 i wash-out). Desuden ekskluderes personer over 70 år, hvilket er problematisk, da det typisk er
de ældre, der lider af natlige lægkramper.
Side 14 af 25
Woodfield 2005
Formålet med studiet var at belyse effektiviteten og sikkerheden af quinin til behandling af ben kramper.
Studiet var et dobbeltblindet studie, hvor enkeltpersoner (n-of-1) blev randomiseret til serier med placebo
eller quinin. Studiepopulationen blev fundet blandt patienter i almen praksis, der fik udskrevet quinin og
havde muskelkramper. De skulle have minimum 4 kramper på 14 dage.
Tretten personer startede med en 2 ugers periode uden quinin. Herefter fulgte 3 blokke af 4 ugers
varighed. De 4 uger bestod af to uger med quininbehandling og to ugers placebo. Patienterne blev
randomiseret til et af otte interventionsforløb i forhold til rækkefølgen af quinin og placebo. Dosis af quinin
var patienternes vanlige behandlingsdosis, som var enten 200 eller 300 mg quininsulfat. 10 personer
gennemførte studiet (1 udgik pga. uacceptabelt antal kramper under run-in).
Af de 10 personer der gennemførte studiet oplevede de 3 en signifikant reduktion af krampeantallet, mens
de fik quinin i forhold til placebo. 6 oplevede en ikke-signifikant reduktion, hvoraf 2 var tæt på en signifikant
reduktion. 1 person oplevede ingen ændring.
Bemærkelsesværdigt nok ønskede ingen af studiepersonerne at seponere deres quinin behandling. Selv
den person, der ikke oplevede nogen reduktion overhovedet, ønskede ikke at seponere sin behandling.
I dette studie blev der målt serum niveauer, men der blev ikke fundet nogen sammenhæng til antal
kramper. Der blev ikke fundet signifikant forskel i antal bivirkninger mellem quinin og placebo.
Det er en svaghed ved dette studie at patienterne fik quinin i forvejen, og det derfor er en selekteret
gruppe, der må formodes at have oplevet effekt af quinin tidligere. Dog har studiet kun lidt statistisk styrke,
hvilket ses ved at kun 3 personer oplevede signifikant effekt; flere ville nok have oplevet signifikans ved
længere behandlingsvarighed. På grund af den sparsomme statistiske styrke i studiet, vil vi ikke forvente en
signifikant forskel i bivirkningerne, og det ville være mere hensigtsmæssigt at have oplyst i artiklen, hvilke
der blev oplevet og i hvilket omfang.
Side 15 af 25
RESULTATER
Samlet baseres vores opgørelse på 11 RCT-studier af varierende kvalitet. Ser man på effektmålet reduktion i
antal kramper, der var det primære effektmål i 9 af studierne, fandt 4 af studierne (Jones 1983; Lim 1986;
Warburton 1987; Sidorov 1993) ingen signifikant forskel mellem placebo- og quininbehandling, mens 5 af
studierne (Fung 1989; Connolly 1992; Jansen 1994; Jansen 1997; Diener 2002) fandt signifikant forskel.
I Dunns studie fra 1993 var det primære effektmål antal nætter med kramper og ikke antallet af kramper i
en 2 ugers periode. Her fandtes også alt i alt en samlet signifikant effekt af quinin, mens man i første
behandlingsperiode ikke kunne vise signifikant effekt af quinin i den valgte dosering i forhold til placebo.
Studiet og studiedesignet er ikke validt pga. en formodet carry-over effekt af quinin, idet man på
resultaterne kan få mistanke om at seponering af quinin kan inducere kramper, der registreres i
placeboperioden. Fænomenet carry-over effekt kan også forklare resultaterne i et andet studie (Jansen
1997). Her er der derimod mistanke om at quinin har vedvarende reducerende effekt på antallet af
kramper ind i wash-out-perioden. Dette vil blive omtalt nærmere i diskussionsafsnittet.
Et enkelt af studierne (Woodfield 2005) var designet som N-of-1 studie, hvor der fandtes signifikant forskel
mellem placebo- og quininbehandling hos 3 ud af 10 inkluderede patienter.
I studierne er der flere forskellige sekundære effektmål, der undersøges. Ni ud af 11 studier undersøger
sværhedsgraden/intensiteten af kramper, dog målt på forskellig vis. De 2 studier, der ikke undersøger
sværhedsgraden af kramper er henholdsvis Dunn 1993 og Woodfield 2005.
Et enkelt studie anvender en VAS-skala til registrering af krampernes sværhedsgrad (Lim 1986), mens der i
et andet studie eksempelvis defineres et krampeindeks som udtryk for krampernes sværhedsgrad
(Warburton 1987). De andre studier anvendte 3-point-skalaer (1-mild, 2-moderat, 3-svær).
4 studier kan påvise en signifikant effekt af quinin mht. reduktion i krampernes sværhedsgrad (Jones 1983;
Fung 1989; Jansen 1994; Diener 2002), men i alle studierne er den påviste effekt meget lille.
Fem af studierne undersøger quinins effekt på varigheden af kramperne i forhold til placebo. (Jones 1983;
Fung 1989; Sidorov 1993; Jansen 1994; Jansen 1997). I studierne Fung 1989 og Jansen 1994 findes en
signifikant effekt af quinin på varigheden af kramperne i forhold til placebo, men også her er forskellen
diskret. I de 3 resterende studier findes ingen signifikant effekt af quinin i forhold til placebo.
Desuden undersøger Connolly i sit studie fra 1992 quinins effekt på søvnforstyrrelsen ved at udregne en
kumuleret søvnforstyrrelses-score, hvor der ses signifikant effekt af quinin i forhold til placebo.
To studier ser på sammenhængen mellem quinins effekt på reduktionen i antal kramper i forhold til serum-
niveau´et af quinin. Warburton finder i sit studie fra 1987 signifikans i forholdet mellem serum-quinin-
niveau og reduktion i krampeantal. Problemet er dog, at risikoen for alvorlige bivirkninger af quinin
formodentlig øges i takt med øgning i serum-quinin-niveau. Warburton kommer ikke frem til definition af
en optimal serum-quinin-koncentration. Dette bør undersøges nærmere, konkluderer han.
Woodfield måler også serum-quinin-niveau på patienterne i sit studie fra 2002. Der måles serum-quinin 2
gange i løbet af den sidste behandlingsperiode. Formålet er ikke at fastlægge et terapeutisk niveau, men
derimod blot for at konfirmere patient-compliance med hensyn til tablet-indtagelse. I de statistiske
Side 16 af 25
beregninger findes dog heller ikke korrelation mellem steady state plasma-quinin-niveau og antallet af
rapporterede kramper.
I alle studierne er eventuelle bivirkninger hos patienterne registreret og beskrevet. Generelt ses øget
forekomst af bivirkninger under quinin-behandlingen i forhold til placebo. Der er hovedsageligt tale om
milde bivirkninger i form af gastrointestinale bivirkninger samt tinnitus.
I Jansens studie fra 1997 er bivirkningerne registreret mest udførligt. I dette studie opdeles de registrerede
bivirkninger i ”sikkert hydroquinin-relaterede”, ”muligt hyddroquinin-relaterede” og ”ikke-hydroquinin-
relaterede” bivirkninger. Hos 20 % registreres bitter smag (i alt hos 10 patienter). Hos 2 % registreres
tinnitus (i alt hos 1 patient). Hos de 10 patienter, der oplevede bitter smag, kan man betvivle, hvorvidt
blindingen var optimal. Det var ikke muligt at producere placebo-tabletter med samme bitre smag som
quinin-tabletterne. Forfatterne konkluderer dog, at dette ikke har betydning for resultaterne, idet de
behandlede ikke har været opmærksomme på denne smagsforskel. Samtidigt var quinin-tabletterne coatet
med sukker og patienterne blev bedt om at sluge dem hele, hvorfor den bitre smag først registreres efter
absorption. På den baggrund konkluderer forfatterne at dette ikke kan være en betydelig bias i forhold til
rapportering af quinins behandlingseffekt (skema 2).
Der blev ikke registreret nogen signifikant forskel i alder, køn, compliance eller procents reduktion i det
mediane antal muskelkramper mellem deltagere, der rapporterede bivirkninger i forhold til dem, der ikke
rapporterede bivirkninger. Der blev dog fundet den sammenhæng at de quinin-behandlede, der
rapporterede bivirkninger, havde et højere BMI end dem, der ikke oplevede bivirkninger (Jansen 1997).
Disse personer havde imidlertid også et bedre behandlingsrespons.
I Dieners sudie fra 2002 blev der registreret bivirkninger hos 6 patienter under quinin-behandling og hos 3
under placebo-behandling. I alt var 98 patienter inkluderet. Kun tinnitus blev tolket som værende relateret
til quinin-behandlingen. Man fandt generelt en mild stigning i antal bivirkninger hos de quininbehandlede i
forhold til placebo-gruppen (Skema 3).
Skema 3. Bivirkninger Diener 2002.
Sidorov 1993 registrerer bivirkninger hos en enkelt patient ud af 16. Denne patient udgår fra studiet pga.
svært udslæt, kvalme, myalgier og abnormaliteter i blodtællingen. Fra andre studier, der ikke er medtaget i
denne opgave, kender man til de mulige alvorlige bivirkninger til quinin-behandling i form af
thrombocytopeni, hæmolyse, hypothrombinæmi, agranulocytose og astma. Sidorov finder en sparsom
klinisk effekt af quinin i forhold til behandling af natlige lægkramper, hvorfor han indskærper vigtigheden af
klinikerens omhu og overvejelser i forbindelse med valg af behandling i forhold til risikoen for alvorlige
bivirkninger.
Side 17 af 25
I Fungs studie fra 1989 blev der registreret bivirkninger hos 25 % af deltagerne, således hos 2 ud af 8
patienter. Der var tale om milde bivirkninger i form af tinnitus og slørret syn, bivirkninger, der ophørte
spontant uden yderligere behandling. 1 patient droppede ud af forsøget pga. kvalme, han var dog i forvejen
kendt med oesophagit. Fung konkluderer derfor at quinin generelt er veltolereret.
Warburton observerer i hans studie fra 1987 ikke bivirkninger hos de 22 inkluderede patienter og finder
ingen tegn på quinin-toxicitet. Han omtaler dog, at flere ældre, der lider af natlige lægkramper, er i
behandling med flere medikamenter, hvorfor der er en øget risiko for interaktioner. Derfor må man nøje
overveje ikke-farmakologisk behandling mod natlige lægkramper, før man vælger medikamentel
behandling med quinin eller mulige alternativer.
Side 18 af 25
ALTERNATIVE BEHANDLINGSMETODER TIL QUININ
Quinin er det bedst undersøgte middel til behandling af muskelkramper. Andre metoder og midler har også
været undersøgt, og dokumentationen for effekten af disse vil blive gennemgået i det følgende.
Ikke-farmakologisk
Tidligere har forslagene til lindring været af blandet karakter. Det har været foreslået behandling med
korkpropper eller kartofler i sengen eller alternativt en magnet under sengen. Det har også været forslået
at hæve fodenden af sengen eller sove med fødderne dorsal-flekteret i stedet for plantar-flekteret. Ingen af
disse forslag er dog blevet vel undersøgt (Warburton 1987; Katzberg 2010).
I et ukontrolleret studie fra 1979 blev der fundet god effekt af udstrækningsøvelser af lægmuskulaturen.
44 patienter lavede 3 gange dagligt øvelser, hvor hver udstræknings-session bestod af 10 sekunders
udstræk af 2 omgange med 5 sekunders hvile imellem. De 21 af patienterne oplevede at kramperne var
væk allerede efter 24 til 72 timer, men alle 44 patienter rapporterede at kramperne var forsvundet
indenfor 1 uge (Daniell 1979).
I 2005 blev der publiceret et studie med 181 deltagere, der ifølge forfatterne konkluderede, at udstrækning
af lægmusklerne ikke havde nogen effekt. Studiedesignet gør dog, at denne konklusion ikke kan drages.
Efter 6 uger i randomiserede grupper var det valgfrit, hvorvidt man ville lave udstrækninger eller ej, og om
man ville tage quinin eller ej. Effekten blev evalueret over 12 uger. Behandlingen stod således frit for
deltagerne i de sidste 6 uger. Samlet blev udstrækningsøvelserne også kun udført 3-4 gange ugentligt, og
studiet kan derfor ikke bruges til at afkræfte effekten af udstrækningsøvelser (Coppin 2005).
Det er derfor muligt, at udtrækningsøvelser kan reducere kramper i benene, men resultatet skal bekræftes i
andre studier.
Farmakologisk
I 2010 blev der publiceret en gennemgang af de forskellige behandlinger af muskel kramper (Katzberg
2010). Forfatternes konklusioner vil her blive gennemgået.
Et studie har vist effekt af vitamin B på personer, der ikke havde kendt mangel på vitamin B. Dog var det et
mangelfuldt studie, der anvendte sværhedsgraden af kramperne som effektmål og ikke antal kramper som
de fleste andre studier.
Der blev ikke fundet nogen effekt af E vitamin (Connolly 1992). Der blev ikke fundet nogen signifikant effekt
af hverken magnesium citrat eller magnesium sulfat på muskelkramper i forhold til placebo.
Der blev fundet nogen effekt af naftidrofuryl, men dette stof forhandles ikke i Danmark.
Der blev fundet signifikant (p=0,04) reduktion af antal kramper i en 2 ugers periode med 30 mg diltiazem
hydrochlorid ift. placebo.
I et ublindet studie med 30 ældre patienter blev 100 % symptomfri efter 3 måneders behandling på
gabapentin med dosis mellem 600 og 1200. Effekten vedblev i op til 6 måneder.
Et andet ublindet studie på 24 personer viste, at lidocain injektioner i læg-musklen var ligeværdigt til quinin,
men de praktiske ulemper ved denne behandling er åbenlyse.
Side 19 af 25
Det anføres også i reviewet (Katzberg 2010), at der i daglig klinisk praksis ofte behandles med baclofen,
carbamazepin og oxcarbamazepin for muskel kramper, men at der ikke foreligger nogen dokumentation for
denne behandling.
Et andet review (Young 2008) gennemgår også dokumentationen for behandlingen af benkramper, men af
referencelisten fremgår det, at ikke alle RCT’er angående quinins behandling er inddraget, og grundigheden
af forfatternes artikelsøgning kan derfor betvivles. Her nævnes et enkelt-blindet RCT, hvor der gives
theophyllin og quinin i den ene gruppe og kun quinin i den anden. Her var der signifikant reduktion af antal
kramper på theophyllin og quinin i forhold til quinin alene, og der var også signifikant effekt på subjektiv
vurdering af patienterne.
I et andet review (Butler 2002) nævnes et cross-over studie, hvor der er effekt hos 7 ud af 8 patienter, der
får 120 mg verapamil til natten gennem 8 uger.
Samlet vurderes det, at der er en mulig effekt af vitamin B og gabapentin og en sandsynlig effekt af
calciumantagonister, men begge dele skal undersøges yderligere. Det tyder desuden på, at theofyllin kan
potensere effekten af quinin, men også dette kræver bekræftelse i andre studier.
Side 20 af 25
DISKUSSION
Som angivet under resultater, er der divergerende konklusioner i de forskellige studier ift. endemålet antal
kramper, idet 4 studier (Jones 1983; Lim 1986; Warburton 1987; Sidorov 1993) ikke finder signifikant
forskel på placebo og kininbehandling, mens 5 studier (Fung 1989; Connolly 1992; Jansen 1994; Jansen
1997; Diener 2002) finder signifikant effekt.
Fælles for studierne, hvor der ikke findes signifikant forskel er imidlertid, at der er relativt få inkluderede
patienter; hhv. 9, 25, 22 og 16. Herunder er der hos Lim og Jones ikke beskrevet kønsfordeling. Hos Lim er
desuden foretaget daglig randomisering til placebo/aktiv behandling, der således kan variere fra dag til dag,
i modsætning til de øvrige studier, der anvender behandlingsperioder mellem 2 uger og 30 dage. Samtidig
er data og beskrivelse af studiet sparsomt. Dette betyder at Lim 1986 må anses for at have begrænset
værdi i denne undersøgelse, og nok også ift. vurdering af brugen af quinin som behandling for natlige
lægkramper, idet flere andre studier (Connolly 1992; El-Tawil 2010) peger på effekt efter 3-7 dage.
Warburton 1987 anvender ikke wash-out periode mellem cross-over perioderne med hhv. placebo og
quinin, hvilket rejser umiddelbare problemer ift. tolkning, da data formodentlig vil være påvirkede af en
carry-over-effekt hos patienterne, der modtog quinin i første behandlingsperiode. Dette betyder, at
resultaterne hos de personer, der fik quinin i første periode kan være påvirkede ind i anden periode med
placebo, hvilket vil tendere mod at udvaske forskellene mellem grupperne. Herved vil quinins effekt blive
undervurderet.
Blandt studierne, der finder signifikant forskel på behandling med quinin og placebo findes tre af disse
ligeledes med relativt få inkluderede patienter hhv. 8 (Fung 1989), 27 (Connolly 1992) og 20 (Jansen 1994).
Fung 1989 anvender en uges wash-out, og der kan være tvivl om, hvorvidt dette er tilstrækkeligt. Connolly
1992 er godt designet med 4 ugers perioder med behandling (vitamin E, quinin eller placebo) adskilt af 4
ugers wash-out og et samlet studieforløb på 20 uger. De inkluderede personer i studiet udgør en homogen
gruppe, idet der kun er inkluderet mandlige krigsvetaraner, hvor der i de øvrige studier ses en overvægt af
kvinder, hvorfor der vanskeligt kan drage direkte paralleller. Desuden benyttes højere quinindosis (500 mg)
end i de øvrige studier, idet Warburton 1987 pegede på en mulig sammenhæng mellem serumniveau og
effekt. Der er dog ikke målt serum-værdier i studiet. Jansen 1994 er ikke designet som cross-over-studie,
hvilket forfatterne begrunder med risiko for carry-over-effekt, med mindre der anvendes min. 4 ugers
wash-out mellem behandlingsperioderne. I samme studie endte samtlige mænd i samme gruppe ved
randomiseringen, hvilket vanskeliggør sammenligneligheden mellem grupperne. Der er derfor også lavet
statistisk analyse på materialet uden data fra mændene, hvilket ikke ændrer resultatet væsentligt. Studiet
gentages med samme umiddelbare design, nemlig RCT uden cross-over (Jansen 1997). I 1997 optimeres
designet yderligere ved blokrandomisering i forhold til køn. Desuden ses de to grupper at matche hinanden
i forhold til køn, alder, højde, vægt, ryge-status, alkoholindtag, antal muskelkramper forud for studiet,
indtag af tonic-vand, tidligere iskiassmerter,varighed og grad af kramper, hvor der ses relativ ensartet
fordeling i de to grupper (quinin/placebo). Samtidig er der inkluderet væsentlig flere personer (102). Diener
2002 anvender ligeledes blokrandomisering. Her ses grupperne at matche mht. alder, højde, vægt, køn,
antal kramper både før studiet og i run-in perioden. Antal personer inkluderet er 98. Svagheder ved dette
studie er, at der forsvinder 6 personer (98 i run-in mod 92 i wash-perioden), der ikke gøres rede for.
Side 21 af 25
Desuden er personer over 70 år på forhånd ekskluderet fra studiet, og da hovedvægten af patienter med
lægkramper er ældre, kan det påvirke resultaternes direkte anvendelighed i klinisk praksis.
Samlet set må siges, at studierne med størst tyngde og mest gennemført design på trods af metodologiske
problemer i dem alle, findes i gruppen af studier, der finder signifikant effekt af quininbehandling i forhold
til placebo, hvorfor det ud fra det foreliggende må konkluderes, at der findes effekt af quininbehandling
sammenlignet med placebo.
Dette støttes af tilgængelige reviews (Butler 2002; Young 2009; Katzberg 2010; El-Tawil 2010) og
metaanlyser (Man-Son-Hing 1995; Man-Son-Hing 1998) på området. Heraf inkluderer den nyeste
metaanalyse (Man-Son-Hing 1998) og Cochrane-rewiet (El-tawil 2010) også upublicerede data. Formålet
med Man-Son-Hing 1994 var ud fra 6 randomiserede cross-over studier, at vurdere den kvantitative effekt
af quinin-sulfat sammenlignet med placebo i behandlingen af natlige lægkramper. Konklusionen fra
metaanalysen viser en signifikant reduktion i antallet af kramper over en 4 ugers periode (8,83 færre
kramper [95% CI 4,16 – 13,49]). I 1998 udgiver Man-Son-Hing en ny metaanalyse med 4 publicerede og 4
upublicerede artikler. Her findes fortsat signifikant effekt af quinin i forhold til placebo, men dog i mindre
grad (3,60 færre kramper [95% CI 2,15 – 5,05]). Dette er interessant, da det indikerer publikationsbias.
Konklusionen fra El-Tawils studie fra 2010 er, at quinin signifikant reducerer antallet af kramper med 28%
over en 2 ugers periode, nedsætter krampeintensiteten med 10 % og nedsætter antal krampedage med
20%.
Generelle problemer ved undersøgelse af natlige lægkramper
I lidelsens naturhistorie ses betydelige spontane svingninger af symptomer. Typisk vil en eventuel
farmakologisk behandling med quinin initieres, når symptomerne er værst, hvorfor man vil kunne
overvurdere effekten af behandlingen, da der over tid ses en regression af krampehyppigheden mod det
gennemsnitlige. Dette er der i studierne søgt at tage højde for gennem randomisering til aktiv
behandlig/placebobehandling og man må formode, at denne effekt vil være ens begge grupper. I nogle af
studierne (Jansen 1997; Diener 2002) ses da også en udtalt bedring i såvel quinin- som placebogruppen.
Dette rejser spørgsmålet, om man i behandlingsøjemed kan finde anvendelse for placebo-behandling.
Samtidig er der generel enighed blandt de fleste af forfatterne om, at der formodentlig er en
længerevarende effekt på symptomer efter afslutning af behandling. Længden af denne effekt er dog
ukendt. Enkelte forfattere (Jansen 1994; Jansen 1997) mener, at man for sikkert at kunne udelukke dette,
bør indsætte min. 4 ugers wash-out periode mellem behandlingsperioderne ved cross-over studier. Såfremt
dette viser sig at være korrekt, vil denne effekt, med en enkelt undtagelse (Connolly 1992), ikke kunne
udelukkes ved alle de øvrige beskrevne studier, der anvender fra 0 til 3 uger wash-out perioder (se under
artikelgennemgangen for nærmere detaljer). Til gengæld ses udbredt enighed om, at der opnås effekt i
løbet af 3-7 dage (El-Tawil 2010) hos de patienter, hvor behandlingen vil have effekt. Dette åbner op for
perspektiver ift. behandling af lidelsen med en uges prøvebehandling og ved effekt, bør overvejes
pulsbehandling. Et enkelt mindre studie (Dunn 1993) peger omvendt på, at der kan være et
seponeringssyndrom, idet man fandt et muligt rebound-fænomen med forværring af symptomer i perioden
efter seponering af quinin-behandling.
Side 22 af 25
Warburton 1997 peger på, at effekten er afhængig af serumniveau, selv om dette ikke kunne genfindes i et
senere studie (Woodfield 2005). Der er derfor behov for yderligere undersøgelser på området.
Bivirkninger
Der har i USA været rejst tvivl om sikkerheden af behandling med quinin mod natlige lægkramper, da det
drejer sig om en generende, men benign tilstand og der er set alvorlige bivirkninger ved selv lave doser.
Kun en patient i samtlige studier får alvorlige bivirkninger i form af svært udslet, kvalme, myalgier og
abnorm blodtælling (Siderov 1993), og disse svandt spontant 3 dage efter seponering. Øvrige bivirkninger
er relativt beskedne (se resultatdelen for nærmere beskrivelse). Der bør derfor ved behandling vises omhu
med kontrol af patienterne, da alvorlige bivirkninger nok er relativt sjældne i anvendte doser, men kan
være fatale for patienten.
Diskussion af egen metode
Vi har i vores opgave valgt at fokusere på randomiserede, kontrollerede studier. Der kan derfor findes
andre studiedesigns om emnet, som vi ikke har fået med. Da RCT regnes for den mest valide studieform, er
det dog denne vi har valgt at fokusere på. Vi har ikke medinddraget upublicerede studier i vores
gennemgang, da vi vurderede, at dette lå uden for opgavens omfang. Upublicerede data er dog indirekte
medtaget, idet metaanalysen fra Man-Son-Hing 1998 og reviewet fra El-Tawil 2010 inkluderer upublicerede
data, og konklusionerne herfra, er berørt i opgavens dikussionsafsnit.
De inkluderede studier er inhomogene mht. eksempelvis design, dosis, kønsfordeling og alder, men vi har
forsøgt at sammenligne ud fra fælles effektmål, og negliceret studier med studiedesigns, der ikke var
brugbare.
KONKLUSION
Quinin har en signifikant effekt på natlige lægkramper ift. placebo og er det bedst dokumenterede
lægemiddel mod tilstanden. Bedst dokumenteret er quinins reducerende effekt på antallet af kramper. Der
ses dog også signifikant effekt på sværhedsgraden og varigheden af kramperne.
Bivirkningerne er som regel lette (hovedpine, kvalme/opkast, mavesmerter, synsforstyrrelser, svimmelhed
og bitter smag), men mere alvorlige bivirkninger kan forekomme med påvirkning af blodets formede
elementer. Der skal derfor være skærpet opmærksomhed i forhold til dette.
Det må i øvrigt konkluderes, at yderligere undersøgelser kræves for at finde den optimale terapeutiske
dosis af quinin, herunder om der findes et optimalt serumniveau. Desuden er den tilrådelige
behandlingsvarighed ikke helt afklaret. Der findes ikke solid dokumentation for ikke-farmakologisk
behandling, men udstrækningsøvelser har muligvis en effekt. De alternative farmakologiske
behandlingsmuligheder til quinin bør undersøges nærmere.
Side 23 af 25
ANBEFALINGER/PERSPEKTIVERING
Quinin kan anbefales som farmakologisk behandling af natlige lægkramper, idet det reducerer
krampeantallet med 28 % over en 2 ugers periode (El-Tawil 2010).
Hos de patienter, der har effekt af behandlingen, ses denne indenfor 3 til 7 dage. Hvis der ikke har været
effekt indenfor denne periode, bør behandlingen seponeres. Behandlingen bør selv ved effekt forsøges
seponeret efter 2 ugers behandling, og kontinuerlig behandling er ikke tilrådelig. Pulsbehandling kan
overvejes.
Den bedst dokumenterede behandlingsdosis er 200-300 mg.
Angående bivirkninger er disse som regel milde og overvejende gastrointestinelle. Der bør dog være
skærpet opmærksomhed på sjældne, men alvorlige, bivirkninger, og bør tilrådes lægekontrol ved
blødningstendens.
Før opstart af farmakologisk behandling, kan der forsøges, om udstrækningsøvelser har effekt.
Side 24 af 25
REFERENCELISTE
Abdulla 1999. Abdulla AJ, Jones PW, Pearce VR. Leg cramps in the elderly: prevalence, drug and disease associations.
International Journal of Clinical Practice 1999;53(7):494–6.
Barr 1990. Barr E, Douglas JF, Hill CM. Recurrent acute hypersensitivity to quinine. British Medical Journal. 1990; 301(6747): 323.
Butler 2002. Butler JV, Mulkerrin EC, O’Keeffe ST. Nocturnal leg crams in older people. Postgrad Med J. 2002; 78: 596-598.
Connolly 1992. Connolly PS, Shirley EA, Wasson JH, Nierenberg DW. Treatment of nocturnal leg cramps: a crossover trial of
quinine vs vitamin E. Arch Intern Med. 1992;152:1877–1880.
Coppin 2005. Coppin RJ, Wicke DM, Little PS. Managing nocturnal leg cramps – calf-streching exercises and cessations of quinine
treatment: a factorial randomized controlled trial. British Journal of General Practice. 2005; 55: 186-191.
Daniell 1979. Daniell HW. Simple cure for nocturnal leg cramps. New England Journal of Medicin. 1979; 301(4): 216.
Diener 2002. Diener HC, Dethlefsen U, Dethlefsen-Gruber S, Verbeek P. Effectiveness of quinine in treating muscle cramps: a
double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre trial. Int J Clin Pract. 2002;56:243–242.
Dunn 1993. Dunn NR. Effectiveness of quinine for night cramps. Br J Gen Pract. 1993;43:127–128.
El-Tawil 2010. El-Tawil S, Al Musa T, Valli H, Lunn MP, El-Tawil T, Weber M. Quinine for muscle cramps. Cochrane Database Sys
Rev. 2010. Dec 8; 12: CD005044
Fung 1989. Fung M-C, Holbrook JH. Placebo-controlled trial of quinine therapy for nocturnal leg cramps. West J Med.
1989;151:42–44.
Gootnick 1943. Gootnick A. Night cramps and quinine. Archives of Internal Medicine 1943;71(4):555–62.
Gulich 1998. Gulich M, Heil P, Zeitler H. Epidemiology and determinants of nocturnal calf cramps. Eur J Gen Pract. 1998;4:109–
113.
Jansen 1990. Jansen PHP, Joosten EMG, Vingerhoets HM. Muscle Cramp: Main Theories as to Aetiology. Eur Arch Psychiatr
Neurol Sci. 1990; 239: 337-342.
Jansen 1994. Jansen PHP, Veenhuizen KCW, Verbeek ALM, Staatman H. Efficacy of hydroquinine in preventing frequent ordinary
muscle cramp outlasts actual administration. J Neurol Sci. 1994;122:157–61.
Jansen 1997. Jansen PH, Veenhuizen KC, Wesseling AI, de Boo T, Verbeek AL. Randomised controlled trial of hydroquinine in
muscle cramps. Lancet. 1997 Feb 22;349(9051):528–532.
Jennum 2005. Jennum P. Restless legs syndom. Rationel Farmakoterapi 2005 (juli) ; 7: 1-4.
Jones 1983. Jones K, Castleden C. A double blind comparison of quinine sulphate and placebo in muscle cramps. Age Ageing.
1983;12:155–158.
Side 25 af 25
Katzberg 2010. Katzberg HD, Kahn AH, So YT. Assessment: symptomatic treatment for muscle cramps (an evidence-based
review): report of the therapeutics and technology assessment subcommittee of the American academy of neurology. Neurology.
2010; 74: 691-696.
Leclerc 1996. Leclerc KM, Landry FJ. Benign nocturnal leg cramps. Current controversies over use of quinine. Postgrad Med
1996;99:177–178, 181–184.
Lim 1986. Lim SH. Randomised double-blind trial of quinine sulphate for nocturnal leg cramp. The British Journal of Clinical
Practice. 1986; 40, no. 11: 462.
Maguire 1993. Maguire RB, Stroncek DF, Campell AC. Recurrent pancytopenia, coagulopathy, and renal failure associated with
multiple quinine-dependent antibodies. Annals of Internal Medicine. 1993; 119(3): 215-217.
Mandal 1995. Mandal AK, Abernathy T, Nelluri SN, Stitzel V. Is quinine effective and safe in leg cramps? J Clin Pharmacol. 1995
35:588.
Man-Son-Hing 1995. Man-Son-Hing M, Wells G. Meta-analysis of efficacy of quinine for treatment of nocturnal leg cramps in
elderly people. BMJ. 1995;310:13–17.
Man-Son-Hing 1998. Man-Son-Hing M, Wells G, Lau A. Quinine for nocturnal leg cramps: a meta-analysis including
unpublished data. J Gen Intern Med. 1998;13:600–606.
Moss 1940. Moss HK, Herrmann LG. The use of quinine for relief of night cramps in the extremities. JAMA 1940;115:1358–9.
Naylor 1994. Naylor JR, Young JB. A general population survey of rest cramps. Age Ageing. 1994;23:418–420.
Sidorov J. Quinine sulfate for leg cramps: does it work? J Am Geriatr Soc. 1993;41:498–500.
Nicholson 1945. Nicholson JH, Falk A. Night cramps in young men. New England Journal of Medicine 1945;233:556–9.
Warburton 1987. Warburton A, Royston JP, O'Neill CJ, Nicholson PW, Jee RD, Denham MJ, Dobbs SM, Dobbs RJ. A quinine a day
keeps the leg cramps away? Br J Clin Pharmacol. 1987 Apr;23(4):459–465.
Woodfield 2005. Woodfield R, Goodyear-Smith F, Arrol B. N-of-1 trials of quinine efficacy in skeletal muscle cramps of the leg.
British Journal of General Practice. 2005; 55: 181-185.
Young 2009. Young G. Leg cramps. Clinical Evidence. 2009 Mar 26;2009. pii: 1113.
