1

DODATEK I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

2

1. IME ZDRAVILA

FOSAVANCE tablete 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsaka tableta vsebuje 70 mg alendronske kisline v obliki natrijevega alendronata trihidrata in 70 mikrogramov (2.800 i.e.) holekalciferola (vitamina D3) Za pomožne snovi glejte poglavje 6.1. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Tableta.

Tablete v obliki kapsule, bele do skoraj bele barve, ki imajo na eni strani vtisnjen obris kosti, na drugi pa oznako '710'. 4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje postmenopavzalne osteoporoze pri bolnikih s tveganjem pomanjkanja vitamina D. FOSAVANCE zmanjša tveganje za vertebralne zlome in za zlome kolka. 4.2 Odmerjanje in način uporabe

Priporočeni odmerek je ena (70 mg/70 mikrogramov) tableta enkrat tedensko. Zaradi narave bolezenskega procesa osteoporoze, je FOSAVANCE namenjen za dolgotrajno uporabo.

Da bi omogočili zadostno absorpcijo alendronata: Moramo FOSAVANCE vzeti izključno z navadno vodo (ne z mineralno vodo) najmanj pol ure pred prvim dnevnim obrokom hrane in pijače ali zaužitjem drugih zdravil (vključno z antacidi, kalcijem in vitamini). Druge pijače (vključno z mineralno vodo), hrana in nekatera zdravila lahko zmanjšajo absorpcijo alendronata (glejte poglavje 4.5). Naslednjim navodilom je potrebno dosledno slediti, da se zmanjša tveganje draženja požiralnika in s tem povezani neželeni učinki (glejte poglavje 4.4): • bolnik mora FOSAVANCE pogoltniti zjutraj, ko vstane, s polnim kozarcem vode (ne manj kot

200 ml), • bolnik tablete ne sme žvečiti ali je raztopiti v ustih, ker obstaja nevarnost razjede v ustih in žrelu, • bolnik se ne sme uleči, dokler ne zaužije prvega dnevnega obroka hrane, kar pa ne sme biti prej kot

30 minut po zaužitju tablete, • bolnik se še vsaj 30 minut po zaužitju tablete FOSAVANCE ne sme uleči, • bolnik zdravila FOSAVANCE ne sme vzeti pred spanjem ali preden zjutraj vstane.

3

V kolikor je vnos s hrano nezadosten, morajo bolniki prejemati nadomestni kalcij (glejte poglavje 4.4). O še dodatnem jemanu vitamina D je treba presoditi pri vsakem bolniku posebej, pri tem pa upoštevati vnos vitamina D z vitamini in dodatki v prehrani. Ekvivalent 2.800 i.e. vitamina D3 tedensko v zdravilu FOSAVANCE dnevnemu odmerjanju vitamina D 400 i.e. ni bil preučevan. Uporaba pri starejših: V klini čnih raziskavah ni bilo nobenih od starosti odvisnih razlik v učinkovitosti in varnosti alendronata. Zato pri starejših prilagajanje odmerkov ni potrebno. Uporaba pri bolnikih z ledvično okvaro: Pri bolnikih, pri katerih je hitrost glomerulne filtracije večja od 35 ml/min, prilagajanje odmerkov ni potrebno. Bolnikom, pri katerih je hitrost glomerulne filtracije pod 35 ml/min, pa se zdravilo FOSAVANCE zaradi pomanjkanja izkušenj ne priporoča. Uporaba pri otrocih in mladostnikih: Zdravila FOSAVANCE pri otrocih in mladostnikih niso preučevali, zato ga ne smejo jemati. 4.3 Kontraindikacije

• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. • Nenormalnosti požiralnika in drugi dejavniki, ki upočasnjujejo praznjenje požiralnika, kot sta

zožitev ali ahalazija. • Nesposobnost stati ali sedeti vzravnano vsaj 30 minut. • Hipokalcemija. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Alendronat Alendronat lahko povzroči lokalno draženje sluznice zgornjega dela prebavil. Zaradi možnega poslabšanja osnovne bolezni, je potrebna previdnost pri dajanju alendronata bolnikom z aktivnimi težavami zgornjega dela prebavil, kot so disfagija, bolezen požiralnika, gastritis, duodenitis, razjede. Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki so imeli v zadnjem obdobju (v preteklem letu) hujše bolezni prebavil, kot na primer peptično razjedo, aktivno krvavitev iz prebavil ali kirurški poseg (razen piloroplastike) v zgornjem delu prebavil (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih, ki so jemali alendronat, so poročali o neželenih pojavih v požiralniku, kot so ezofagitis, razjede in erozije požiralnika, ki jim je redko sledila striktura požiralnika. V nekaterih primerih so bili ti neželeni pojavi hujši in so zahtevali zdravljenje v bolnišnici. Zdravnik mora biti zato pozoren na kakršnekoli znake ali simptome, ki opozarjajo na možno reakcijo v požiralniku. Bolniku mora naročiti, naj v primeru simptomov draženja požiralnika, kot so disfagija, bolečine pri požiranju ali retrosternalna bolečina, pojav zgage ali poslabšanje le-te, prekine zdravljenje z alendronatom in poišče zdravniško pomoč (glejte poglavje 4.8).

Kaže, da je tveganje za resne neželene učinke v požiralniku večje pri bolnikih, ki alendronata ne jemljejo pravilno in/ali nadaljujejo z jemanjem tudi po pojavu simptomov, ki kažejo na razdraženost požiralnika. Zelo pomembno je, da se bolnika natančno pouči, kako naj jemlje alendronat, in da bolnik navodila tudi razume (glejte poglavje 4.2). Bolnikom je treba povedati, da neupoštevanje teh navodil lahko poveča tveganje za težave s požiralnikom.

V velikih klini čnih preskušanjih niso opazili povečanega tveganja za razjede v želodcu in dvanajstniku. V obdobju trženja zdravila so redko poročali o razjedah v želodcu in dvanajstniku (nekatere so bile resne in s komplikacijami). Vzročne povezave se ne more izključiti (glejte poglavje 4.8).

4

Pri bolnikih, ki so jemali bisfosfonate, so poročali o bolečinah v kosteh, sklepih in/ali mišicah. Po izkušnjah s tržišča so bili ti simptomi le redko hudi in/ali onesposabljajoči (glejte poglavje 4.8). Čas do začetka simptomov je bil od enega dneva do več mesecev po začetku zdravljenja. Pri večini bolnikov so se težave zmanjšale po prenehanju zdravljenja. Pri delu bolnikov so se simptomi ponovili ob ponovni uvedbi istega zdravila ali drugega bisfosfonata. Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru, da pozabijo vzeti odmerek zdravila FOSAVANCE, vzamejo eno tableto zjutraj potem, ko se spomnijo. Ne smejo vzeti dveh tablet na isti dan. Nadaljevati morajo z jemanjem ene tablete enkrat na teden na izbrani dan, tako kot so prvotno načrtovali.

Bolnikom, pri katerih je hitrost glomerulne filtracije manjša od 35 ml/min, se zdravila FOSAVANCE ne priporoča (glejte poglavje 4.2).

Poleg pomanjkanja estrogena in staranja je treba upoštevati tudi druge vzroke za osteoporozo.

Hipokalcemijo je treba korigirati pred začetkom zdravljenja z zdravilom FOSAVANCE (glejte poglavje 4.3). Pred začetkom jemanja zdravila FOSAVANCE je treba učinkovito zdraviti tudi ostale bolezni, ki vplivajo na presnovo mineralov (kot npr. pomanjkanje vitamina D in hipoparatiroidizem). Koli čina vitamina D v zdravilu FOSAVANCE ne zadošča za odpravo pomanjkanja vitamina D. Pri bolnikih s temi boleznimi je treba med zdravljenjem z zdravilom FOSAVANCE spremljati serumski kalcij in simptome hipokalcemije. Ker ima alendronat pozitiven vpliv na povečanje mineralov v kosteh, se lahko pojavijo znižanja serumskega kalcija in fosfata. Običajno so majhna in asimptomatska. Obstajajo pa redka poročila o simptomatski hipokalcemiji, ki je bila občasno huda in do katere je pogosto prišlo pri bolnikih s predisponirajočimi motnjami (npr. hipoparatiroidizem, pomanjkanje vitamina D in malabsorbcija kalcija) (glejte poglavje 4.8). Holekalciferol Vitamin D3 lahko poveča hiperkalcemijo in/ali hiperkalciurijo, če ga jemljejo bolniki z boleznimi, povezanimi z neuravnovešenim prekomernim izločanjem kalcitriola (npr. levkemija, limfom, sarkoidoza). Pri teh bolnikih je treba nadzorovati kalcij v urinu in serumu. Absorpcija vitamina D3 je pri bolnikih z malabsorpcijo lahko premajhna. Pomožne snovi To zdravilo vsebuje laktozo in saharozo. Zdravila ne smejo jemati bolniki z naslednjimi redkimi dednimi boleznimi: intoleranca za fruktozo, intoleranca za galaktozo, laponska oblika zmanjšane aktivnosti laktaze, malabsorpcija glukoze/galaktoze, nezadostno delovanje saharaze-izomaltaze. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Alendronat Če jih bolnik vzame sočasno z alendronatom, lahko hrana in pijače (vključno z mineralno vodo), dodatki kalcija, antacidi in nekatera peroralna zdravila vplivajo na njegovo absorpcijo. Zato morajo bolniki po zaužitju alendronata vsaj 30 minut počakati, preden peroralno vzamejo katerokoli drugo zdravilo (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Drugih klinično pomembnih interakcij ni pričakovati. Številni bolniki so v kliničnih preskušanjih med jemanjem alendronata dobivali tudi estrogen (intravaginalno, transdermalno ali peroralno). Ugotovili niso nobenih neželenih učinkov, ki bi bili posledica njune sočasne uporabe.

Čeprav specifičnih raziskav medsebojnega delovanja z drugimi zdravili niso izvedli, so v kliničnih raziskavah alendronat uporabljali sočasno z velikim številom pogosto predpisovanih zdravil, pri tem pa niso ugotovili nobenih klinično relevantnih interakcij.

5

Holekalciferol Olestra, mineralna olja, orlistat in adsorbenti žolčnih kislin (npr. holestiramin, holestipol) lahko motijo absorpcijo vitamina D. Antikonvulzivi, cimetidin in tiazidi lahko povečajo razgradnjo vitamina D. O dodatnem jemanju vitamina D lahko razmislite pri vsakem posameznem bolniku. 4.6 Nosečnost in dojenje

FOSAVANCE je namenjen le ženskam v postmenopavi, zato se ga ne sme uporabljati v času nosečnosti ali dojenja. Ni zadostnih podatkov o uporabi zdravila FOSAVANCE pri nosečnicah. Raziskave alendronata na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive vplive na nosečnost, razvoj zarodka/plodu ali postnatalni razvoj. Pri brejih podganah, ki so prejemale alendronat, je le-ta povzročil distocijo, povezano s hipokalcemijo (glejte poglavje 5.3). Raziskave pri živalih so pri visokih odmerkih vitamina D pokazale hiperkalcemijo in reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Ni znano, če se pri ljudeh alendronat izloča v materino mleko. Holekalciferol in nekateri njegovi aktivni presnovki se izločajo v materino mleko. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Raziskave o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Vendar pa ni podatkov, ki bi kazali, da FOSAVANCE vpliva na sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji. 4.8 Neželeni učinki Iz kliničnih raziskav in/ali s tržišča so poročali o naslednjih neželenih učinkih alendronata. Pri zdravilu FOSAVANCE niso ugotovili novih neželenih učinkov. [Pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000, vključno s posameznimi primeri)] Bolezni imunskega sistema: Redke: preobčutljivostne reakcije, vključno s koprivnico in angioedemom Presnovne in prehranske motnje: Redke: simptomatska hipokalcemija, pogosto v povezavi s

predisponirajočimi stanji (glejte poglavje 4.4) Bolezni živčevja: Pogoste: glavobol Očesne bolezni: Redke: uveitis, skleritis, episkleritis Bolezni prebavil: Pogoste: bolečine v trebuhu, dispepsija, zaprtje, driska, vetrovi, razjeda

požiralnika*, disfagija*, napet trebuh, gastroezofagalni refluks

Občasne: navzeja, bruhanje, gastritis, ezofagitis*, erozije požiralnika*, melena Redke: striktura požiralnika*, razjede ust in žrela*; PUK (perforacije, ulkusi

ali krvavitve) v zgornjem delu prebavil (glejte poglavje 4.4); lokalizirana osteonekroza čeljusti, običajno povezana z izdrtjem zoba in/ali lokalno okužbo, pogosto z odloženim zdravljenjem

6

*Glejte poglavji 4.4 in 4.2 Bolezni kože in podkožja: Občasne: izpuščaj, srbenje, eritem Redke: izpuščaj z občutljivostjo na svetlobo Zelo redke in posamezni primeri:

posamezni primeri hudih kožnih reakcij, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo

Bolezni mišično-skeletnega sistema, vezivnega tkiva in kosti: Pogoste: mišično-skeletne bolečine (v kosteh, mišicah ali sklepih) Redke: hude mišično-skeletne bolečine (v kosteh, mišicah ali sklepih) (glejte

poglavje 4.4) Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: Redke: prehodni simptomi, podobni akutnemu odzivu (bolečine v mišicah,

oslabelost in redko zvišana telesna temperatura), navadno v povezavi z začetkom zdravljenja

Izvidi laboratorijskih preiskav: V klini čnih raziskavah so opazili asimptomatska, blaga in prehodna zmanjšanja serumskega kalcija in fosfata: pri bolnikih, ki so jemali alendronat 10 mg na dan, za približno 18 % oz. 10 %, pri bolnikih, ki so jemali placebo, pa za približno 12 % oz. 3 %. Pojavnost zmanjšanja serumskega kalcija na < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) in serumskega fosfata na ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) pa je bila v obeh skupinah podobna.

4.9 Preveliko odmerjanje

Alendronat Zaradi prekomernih peroralnih odmerkov lahko pride do hipokalcemije, hipofosfatemije in neželenih učinkov v zgornjem delu prebavil, kot so razdraženost želodca, zgaga, ezofagitis, gastritis ali razjeda. Posebnih napotkov o ukrepih pri prekomernem odmerjanju alendronata ni na voljo. Če bolnik vzame prekomeren odmerek zdravila FOSAVANCE, naj pije mleko ali vzame antacid, ki vežeta alendronat. Zaradi nevarnosti draženja požiralnika se bruhanja ne sme izzvati. Bolnik mora ostati v popolnoma vzravnanem položaju. Holekalciferol Toksičnega učinka vitamina D pri sicer na splošno zdravih odraslih, ki so dlje časa dobivali odmerke manj kot 10.000 i.e. dnevno, niso ugotovili. V klinični raziskavi pri zdravih odraslih, ki so do 5 mesecev jemali 4.000 i.e. vitamina D3 dnevno, niso ugotovili povezave s hiperkalciurijo ali hiperkalcemijo.

7

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje bolezni kosti [v postopku] Oznaka ATC: M05XX [v postopku] FOSAVANCE je kombinirana tableta, ki vsebuje dve zdravilni učinkovini natrijev alendronat trihidrat in holekalciferol (vitamin D3). Alendronat Natrijev alendronat je bisfosfonat, ki zavira osteoklastno kostno resorpcijo brez neposrednega učinka na tvorbo kosti. Predklinične raziskave so pokazale, da se alendronat lokalizira predvsem v predelih, kjer poteka aktivna resorpcija. Zavrto je delovanje osteoklastov, ne pa tudi njihovo pridobivanje oziroma privabljanje. Kost, ki se tvori med zdravljenjem z alendronatom, je normalne kakovosti.

Holekalciferol (vitamin D3) Vitamin D3 se tvori v koži s pretvorbo 7-dehidroholesterola v vitamin D3 z ultravijolično svetlobo. Če oseba ni dovolj izpostavljena soncu, je vitamin D3 treba vnesti s hrano. Vitamin D3 se v jetrih presnovi v 25-hidroksivitamin D3, nato pa se uskladišči, dokler ni potreben. Presnova v aktivni 1,25-dihidroksivitamin D3 (kalcitriol), ki mobilizira kalcij, poteka v ledvicah in je strogo nadzorovana. Glavni učinek 1,25-dihidroksivitamina D3 je povečanje absorpcije kalcija in fosfata v črevesu, uravnava pa tudi serumski kalcij, izločanje kalcija in fosfata z ledvicami ter tvorbo in resorpcijo kosti. Vitamin D3 je potreben za tvorbo normalne kosti. Pomanjkanje vitamina D se pojavi, kadar sta premajhna tako izpostavljenost soncu, kot tudi vnos s hrano. Pri pomanjkanju pride do negativne bilance kalcija, izgube kostnine in povečanja tveganja zlomov kosti. Pri hudem pomanjkanju se pojavi sekundarni hiperparatiroidizem, hipofosfatemija, oslabelost proksimalnih mišic in osteomalacija, kar še bolj poveča tveganje padcev in zlomov pri bolnikih z osteoporozo. Osteoporoza je opredeljena z zmanjšanjem mineralne kostne gostote (MKG) hrbtenice ali kolka za 2,5 standardni deviaciji (SD) pod povprečje za normalno mlado populacijo ali populacijo s predhodnimi zlomi krhkih kosti ne glede na MKG. Raziskava zdravila FOSAVANCE Vpliv zdravila FOSAVANCE na status vitamina D so ugotavljali v 15-tedenski, mednarodni raziskavi, v katero je bilo vključenih 682 žensk s postmenopavzalno osteoporozo (serumski 25-hidroksivitamin D ob začetku raziskave: povprečna vrednost 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; obseg vrednosti 22,5–225 nmol/l [9–90 ng/ml]. Bolnice so enkrat tedensko dobivale FOSAVANCE (alendronate 70 mg/vitamin D3 2.800 i.e.) (n = 350) ali FOSAMAX (alendronat) 70 mg (n = 332) enkrat tedensko; dodatno jemanje vitamina D je bilo prepovedano. Po 15 tednih zdravljenja so bile srednje serumske vrednosti 25-hidroksivitamina D v skupini, ki je dobivala FOSAVANCE, pomembno večje (26 %) (56 nmol/l [23 ng/ml]) kot v skupini, ki je jemala samo alendronat (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Delež bolnic s pomanjkanjem vitamina D (serumski 25-hidroksivitamin D < 37,5 nmol/l [< 15 ng/mol]) je bil v skupini, ki je prejemala FOSAVANCE pomembno nižji (za 62,5 %) kot v skupini, ki je prejemala le alendronat (12 % oz. 32 %) vse do 15. tedna. Delež bolnic s pomanjkanjem vitamina D (serumski 25-hidroksivitamin D < 22,5 nmol/l [< 9 ng/mol]) je bil v skupini, ki je prejemala FOSAVANCE pomembno nižji (za 92 %) kot v skupini, ki je prejemala le alendronat (1 % oz. 13 %). V tej raziskavi so se srednje vrednosti 25-hidroksivitamina D pri bolnicah s pomanjkanjem vitamina D (25-hidroksivitamin D, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do <15 ng/ml]) dvignili z začetnih 30 nmol/l (12,1 ng/ml) na 40 nmol/l (15,9 ng/ml) v 15. tednu v skupini, ki je prejemala FOSAVANCE (n=75) in znižali z začetnih 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na 26 nmol/l (10,4 ng/ml) v 15. tednu v skupini, ki je prejemala le alendronat (n=70). Med skupinama ni bilo razlik v povprečni vrednosti serumskega kalcija, serumskega fosfata ali kalcija v 24-urnem urinu.

8

Raziskave alendronata Terapevtsko ekvivalenco alendronata 70 mg enkrat tedensko (n = 519) in alendronata 10 mg enkrat dnevno (n = 370) so dokazali v enoletni multicentrični raziskavi pri ženskah s postmenopavzalno osteoporozo. Po enem letu se je pri skupini, ki je jemala 70 mg odmerek enkrat tedensko, MKG ledvene hrbtenice glede na izhodiščno vrednost povišala povprečno za 5,1 % (95 % interval zaupanja: 4,8 %, 5,4 %), pri skupini, ki je jemala 10 mg odmerek enkrat dnevno pa povprečno za 5,4 % (95 % interval zaupanja: 5,0 %, 5,8 %). Povprečno zvečanje MKG na vratu stegnenice je bilo pri skupini, ki je jemala 70 mg odmerek enkrat tedensko 2,3 %, pri skupini, ki je jemala 10 mg odmerek enkrat dnevno pa 2,9 %. MKG celotnega kolka se je v prvi skupini povprečno zvišala za 2,9 %, v drugi skupini pa za 3,1 %. Obe skupini sta si bili podobni tudi glede povišanja MKG na drugih mestih skeleta. Učinek alendronata na kostno maso in pojavnost zlomov pri ženskah po menopavzi so raziskovali v dveh začetnih enako zasnovanih raziskavah učinkovitosti (n = 994), kot tudi v raziskavi FIT (Fracture Intervention Trial, n = 6.459).

V začetnih raziskavah učinkovitosti se je povprečna MKG hrbtenice, vratu stegnenice oz. trohantra pri zdravljenju z alendronatom 10 mg/dan v primerjavi s placebom po treh letih zvišala za 8,8 %, 5,9 % oz. 7,8 %. Pomembno se je zvišala tudi MKG celotnega telesa. Delež bolnic, ki so se zdravile z alendronatom in so doživele enega ali več zlomov vretenc, se je v primerjavi s tistimi, ki so dobivale placebo, znižal za 48 % (alendronat 3,2 % v primerjavi s placebom 6,2 %). V dvoletnem podaljšku teh raziskav se je MKG hrbtenice in trohantra še naprej zviševala, MKG vratu stegnenice in celotnega telesa pa sta se vzdrževali. Raziskava FIT sestoji iz dveh s placebom primerjanih raziskav, v katerih so bolnice jemale alendronat vsak dan (2 leti po 5 mg dnevno in 10 mg dnevno nadaljnje leto ali dve leti): • FIT 1: Triletna raziskava pri 2.027 bolnicah, ki so imele ob začetku raziskave vsaj en

(kompresijski) zlom vretenca. V tej raziskavi je dnevno zdravljenje z alendronatom zmanjšalo pojavnost enega ali več novih zlomov vretenc za 47 % (alendronat 7,9 % v primerjavi s placebom 15,0 %). Statistično značilno zmanjšanje je bilo ugotovljeno tudi pri pojavnosti zlomov kolka (1,1 % v primerjavi z 2,2 %, 51 % zmanjšanje).

• FIT 2: Štiriletna raziskava pri 4.432 bolnicah z nizko kostno maso, vendar na začetku brez zloma

vretenca. V tej raziskavi so pri analizi podskupine žensk z osteoporozo (37 % svetovne populacije, ki ustreza že omenjeni definiciji osteoporoze) opazili pomembno razliko v pojavnosti zlomov kolka (alendronat 1,0 % v primerjavi s placebom 2,2 %, 56 % zmanjšanje) in v pojavnosti ≥ 1 zlomov vretenc (2,9 % v primerjavi s 5,8 %, 50 % zmanjšanje).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Alendronat Absorpcija Po peroralni uporabi (zjutraj na tešče in dve uri pred standardiziranim zajtrkom) je bila pri ženskah povprečna biološka uporabnost alendronata za odmerke od 5 do 70 mg v primerjavi z intravenskim referenčnim odmerkom 0,64 %. Biološka uporabnost se je pri zaužitju alendronata eno uro ali pol ure pred standardiziranim zajtrkom podobno zmanjšala na ocenjenih 0,46 % in 0,39 %. V raziskavah osteoporoze je bil alendronat učinkovit pri jemanju vsaj 30 minut pred prvim dnevnim obrokom hrane ali pijače.

Alendronat v kombinirani tableti FOSAVANCE je bioekvivalenten alendronatu v 70 mg tableti.

Pri jemanju alendronata skupaj s standardiziranim zajtrkom ali do dve uri po njem je bila biološka uporabnost zanemarljiva. Zaradi sočasnega zaužitja alendronata in kave ali pomarančnega soka se je biološka uporabnost zmanjšala za približno 60 %.

9

Pri zdravih preiskovancih peroralni prednizon (20 mg trikrat dnevno, pet dni) ni povzročil klini čno pomembne spremembe v peroralni biološki uporabnosti alendronata (povprečni porast od 20 % do 44 %).

Porazdelitev Raziskave pri podganah kažejo, da se alendronat po intravenski aplikaciji 1 mg/kg prehodno porazdeljuje v mehka tkiva, nato pa se hitro prerazporedi v kosti ali se izloči z urinom. Povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (brez kosti), je pri ljudeh vsaj 28 litrov. Plazemske koncentracije alendronata po peroralnih terapevtskih odmerkih so za analitsko določitev prenizke (< 5 ng/ml). Vezava na plazemske proteine je pri ljudeh približno 78 %.

Presnova Ni dokazov, da se alendronat presnavlja v človeškem ali živalskem organizmu.

Izločanje Po enkratnem intravenskem odmerku [14C]alendronata se je približno 50 % radioaktivnosti izločilo z urinom v 72 urah; v blatu so našli le malo ali nič radioaktivnosti. Po enkratnem 10 mg intravenskem odmerku je bil renalni očistek alendronata 71 ml/min, sistemski očistek pa ni presegel 200 ml/min. Za več kot 95 % so plazemske koncentracije padle v 6 urah po intravenski aplikaciji. Terminalni razpolovni čas pri ljudeh po oceni presega 10 let, kar odraža sproščanje alendronata iz okostja. Alendronat se ne izloča preko kislinskih ali bazičnih transportnih sistemov v ledvicah podgan in zato ni pričakovati, da bi pri ljudeh vplival na izločanje drugih zdravil po tej poti. Holekalciferol Absorpcija Pri zdravih odraslih preiskovancih (moški in ženske) je po zaužitju zdravila FOSAVANCE na tešče (po postu celo noč) in dve uri pred obrokom povprečna površina pod krivuljo serumska koncentracija-čas (AUC0-120 ur) za vitamin D3 (neprilagojen endogenim vrednostim vitamina D3) znašala 296,4 ng�h/ml. Povprečna maksimalna serumska koncentracija (Cmax) vitamina D3 je znašala 5,9 ng/ml, mediana časa do maksimalne serumske koncentracije (Tmax) pa je bila 12 ur. Biološka uporabnost 2.800 i.e. vitamina D3 v zdravilu FOSAVANCE je podobna kot pri zaužitju samo 2.800 i.e. vitamina D3. Porazdelitev Po absorpciji vitamin D3 vstopi v kri kot del hilomikronov. Vitamin D3 se hitro porazdeli večinoma v jetra, kjer se presnovi v 25-hidroksivitamin D3, glavno skladiščno obliko. Manjše količine se porazdelijo v maščevje in mišičje, kjer se kot vitamin D3 uskladiščijo za poznejše sproščanje v obtok. Vitamin D3 v obtoku je vezan na D-vezavno beljakovino. Presnova Vitamin D3 se v jetrih s hidroksilacijo hitro presnovi v 25-hidroksivitamin D3, nato pa se v ledvicah presnovi v 1,25-dihidroksivitamin D3, ki je biološko aktivna oblika. Pred izločanjem pride še do nadaljnje hidroksilacije. Pri majhnem deležu vitamina D3 pred izločanjem pride do glukuronidacije. Izločanje Pri zdravih preiskovancih, ki so dobili radioaktivni vitamin D3, se je z urinom po 48 urah izločilo povprečno 2,4 % radioaktivnosti, povprečno izločanje radioaktivnosti z blatom po 4 dneh pa je bilo 4,9 %. V obeh primerih je bila izločena radioaktivnost skoraj v celoti v obliki bolnikovih presnovkov. Povprečni razpolovni čas vitamina D3 v serumu po peroralnem odmerku zdravila FOSAVANCE je približno 24 ur. Značilnosti pri bolnikih Predklinične raziskave kažejo, da se alendronat, ki se ne odlaga v kosti, hitro izloči z urinom. Po kroničnem odmerjanju kumulativnih intravenskih odmerkov do 35 mg/kg pri živalih niso našli nobenih dokazov o nasičenju privzema v kosti. Čeprav kliničnih informacij ni na voljo, je možno, da se, kot pri živalih, izločanje alendronata preko ledvic pri bolnikih z okvaro ledvične funkcije zmanjša.

10

Zato se pri bolnikih z okvaro ledvične funkcije pričakuje nekoliko večje kopičenje alendronata v kosteh (glejte poglavje 4.2). 5.3 Predklinični podatki o varnosti Predkliničnih raziskav kombinacije alendronata in holekalciferola ni bilo. Alendronat Predklinični podatki, dobljeni s konvencionalnimi raziskavami farmakološke varnosti, toksičnosti pri večkratnih odmerkih, genotoksičnosti in potencialne kancerogenosti niso pokazali posebne nevarnosti za ljudi. Raziskave pri podganah so pokazale, da je bila distocija med porodom zaradi hipokalcemije, povezana z zdravljenjem z alendronatom. V raziskavah se je pri podganah, ki so prejemale visoke odmerke, pokazala povišana pojavnost nepopolne fetalne osifikacije. Pomen le-tega za ljudi ni poznan. Holekalciferol Pri odmerkih, ki daleč presegajo terapevtsko območje pri ljudeh, so v raziskavah na živalih ugotovili toksični učinek na reprodukcijo. 6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

mikrokristalna celuloza (E460) brezvodna laktoza srednjeverižni trigliceridi želatina premrežen natrijev karmelozat saharoza koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat (E572) butiliran hidroksitoluen (E321) modificiran škrob (koruzni) natrijev aluminijev silikat (E554) 6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna. 6.3 Rok uporabnosti

18 mesecev. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalnem pretisnem omotu za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Zgibanka s pretisnimi omoti (aluminij/aluminij) v škatlah, ki vsebujejo 2, 4, 6 (3 zgibanke x 2 tableti), 12 (3 zgibanke x 4 tablete) ali 40 (10 zgibank x 4 tablete) tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

11

6.6 Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velika Britanija 8. ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

12

DODATEK II A. IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA,

ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

13

A IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE

Ime in naslov izdelovalca, odgovornega za sproščanje serije FROSST IBERICA, S.A. via Complutense, 140 - 28805 Alcalá de Henares – Madrid, Španija B POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM • POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE, PREDPISANI IMETNIKU

DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Izdaja zdravila je le na recept. • DRUGI POGOJI Imetnik tega dovoljenja za promet z zdravilom mora obvestiti Evropsko Komisijo o načrtu trženja za zdravilo, odobreno s to odločbo.

14

DODATEK III

OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

15

A. OZNAČEVANJE

16

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ALI STIČNI OZ. PRIMARNI OVOJNINI, KADAR ZUNANJE NI ZUNANJA OVOJNINA – ŠKATLA ZA 1 ZGIBANKO Z 2 TABLETAMA 1. IME ZDRAVILA FOSAVANCE tablete Alendronska kislina v obliki natrijevega alendronata trihidrata in holekalciferol 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Vsaka tableta vsebuje: 70 mg alendronske kisline v obliki natrijevega alendronata trihidrata in 70 mikrogramov (2.800 i.e.) holekalciferola (vitamin D3). 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Vsebuje tudi: brezvodno laktozo in saharozo. Za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo. 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA 2 tableti 5. POSTOPEK IN POT UPORABE ZDRAVILA Za peroralno uporabo. Vzemite enkrat tedensko, na isti dan v tednu. Pred uporabo preberite navodilo za uporabo. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA Enkrat tedensko 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA Uporabno do: 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v originalnem pretisnem omotu za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo.

17

10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI -- 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velika Britanija 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA(DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/0/00/000/000 13. IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Serija 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO

18

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ALI STIČNI OZ. PRIMARNI OVOJNINI, KADAR ZUNANJE NI STIČNA OVOJNINA – ZGIBANKA Z 2 TABLETAMA 1. IME ZDRAVILA FOSAVANCE tablete Alendronska kislina v obliki natrijevega alendronata trihidrata in holekalciferol 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Vsaka tableta vsebuje: 70 mg alendronske kisline v obliki natrijevega alendronata trihidrata in 70 mikrogramov (2.800 i.e.) holekalciferola (vitamin D3). 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Vsebuje tudi: brezvodno laktozo in saharozo. Za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo. 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA 2 tableti 5. POSTOPEK IN POT UPORABE ZDRAVILA Za peroralno uporabo. Pomembne informacije Kako jemati tablete FOSAVANCE

1. Vzemite eno tableto enkrat na teden. 2. Izberite dan v tednu, ki vam najbolj ustreza. Ko na izbrani dan zjutraj vstanete in še

preden pojeste prvo hrano ali popijete prvo pijačo ali vzamete katero koli drugo zdravilo, pogoltnite (ne žvečite in ne raztapljajte v ustih) eno tableto FOSAVANCE s polnim kozarcem vode (ne z mineralno vodo).

3. Nadaljujte z običajnimi jutranjimi opravili. Lahko sedite, stojite ali hodite – pomembno je le, da ostanete pokonci. Ne uležite se, ne jejte, ne pijte in ne jemljite drugih zdravil vsaj še 30 minut. Ne uležite se, dokler ne pojeste prvega dnevnega obroka hrane.

4. Zapomnite si - FOSAVANCE je treba vzeti le enkrat na teden, vedno na ta isti dan v tednu, tako dolgo, dokler vam ga je predpisal zdravnik.

Če pozabite vzeti odmerek, vzemite le eno tableto FOSAVANCE naslednje jutro, potem ko se spomnite. Ne vzemite dveh tablet na isti dan. Nadaljujte z jemanjem ene tablete enkrat na teden, kot ste prvotno načrtovali, na izbrani dan. V priloženem navodilu za uporabo so pomembne dodatne informacije o jemanju zdravila FOSAVANCE. Prosimo, da jih natančno preberete. Vzemite eno tableto enkrat na teden

19

Označite dan v tednu, ki vam najbolj ustreza: PON PET TOR SOB SRE NED ČET TEDEN 1. Datum:_____ TEDEN 2. Datum:_____ TREBA JE PO NOV RECEPT: Da se boste lažje spomnili, kdaj je treba vzeti FOSAVANCE, na koledar nalepite nalepko za vsak teden. FOSAVANCE TEDEN 1 FOSAVANCE TEDEN 2 TREBA JE PO NOV RECEPT Tableto vzemite iz ovojnine tako, da jo potisnete s te strani. Tableto vzemite iz ovojnine tako, da jo potisnete z druge strani. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA Enkrat tedensko 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA Uporabno do: 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v originalnem pretisnem omotu za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo. 10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velika Britanija

20

12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA(DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/0/00/000/000 13. IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Serija 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO

21

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ALI STIČNI OZ. PRIMARNI OVOJNINI, KADAR ZUNANJE NI ZUNANJA OVOJNINA – ŠKATLA ZA 1 ZGIBANKO S 4 TABLETAMI 1. IME ZDRAVILA FOSAVANCE tablete Alendronska kislina v obliki natrijevega alendronata trihidrata in holekalciferol 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Vsaka tableta vsebuje: 70 mg alendronske kisline v obliki natrijevega alendronata trihidrata in 70 mikrogramov (2.800 i.e.) holekalciferola (vitamin D3). 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Vsebuje tudi: brezvodno laktozo in saharozo. Za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo. 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA 4 tablete 5. POSTOPEK IN POT UPORABE ZDRAVILA Za peroralno uporabo. Vzemite enkrat tedensko, na isti dan v tednu. Pred uporabo preberite navodilo za uporabo. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA Enkrat tedensko 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA Uporabno do: 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v originalnem pretisnem omotu za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo.

22

10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI -- 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velika Britanija 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA(DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/0/00/000/000 13. IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Serija 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO

23

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ALI STIČNI OZ. PRIMARNI OVOJNINI, KADAR ZUNANJE NI STIČNA OVOJNINA – ZGIBANKA S 4 TABLETAMI 1. IME ZDRAVILA FOSAVANCE tablete Alendronska kislina v obliki natrijevega alendronata trihidrata in holekalciferol 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Vsaka tableta vsebuje: 70 mg alendronske kisline v obliki natrijevega alendronata trihidrata in 70 mikrogramov (2.800 i.e.) holekalciferola (vitamin D3). 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Vsebuje tudi: brezvodno laktozo in saharozo. Za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo. 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA 4 tablete 5. POSTOPEK IN POT UPORABE ZDRAVILA Za peroralno uporabo. Pomembne informacije Kako jemati tablete FOSAVANCE

1 Vzemite eno tableto enkrat na teden. 2 Izberite dan v tednu, ki vam najbolj ustreza. Ko na izbrani dan zjutraj vstanete in še

preden pojeste prvo hrano ali popijete prvo pijačo ali vzamete katero koli drugo zdravilo, pogoltnite (ne žvečite in ne raztapljajte v ustih) eno tableto FOSAVANCE s polnim kozarcem vode (ne z mineralno vodo).

3 Nadaljujte z običajnimi jutranjimi opravili. Lahko sedite, stojite ali hodite – pomembno je le, da ostanete pokonci. Ne uležite se, ne jejte, ne pijte in ne jemljite drugih zdravil vsaj še 30 minut. Ne uležite se, dokler ne pojeste prvega dnevnega obroka hrane.

4 Zapomnite si - FOSAVANCE je treba vzeti le enkrat na teden, vedno na ta isti dan v tednu, tako dolgo, dokler vam ga je predpisal zdravnik.

Če pozabite vzeti odmerek, vzemite le eno tableto FOSAVANCE naslednje jutro, potem ko se spomnite. Ne vzemite dveh tablet na isti dan. Nadaljujte z jemanjem ene tablete enkrat na teden, kot ste prvotno načrtovali, na izbrani dan. V priloženem navodilu za uporabo so pomembne dodatne informacije o jemanju zdravila FOSAVANCE. Prosimo, da jih natančno preberete. Vzemite eno tableto enkrat na teden

24

Označite dan v tednu, ki vam najbolj ustreza: PON PET TOR SOB SRE NED ČET TEDEN 1. Datum: ____ TEDEN 2. Datum: ____ TEDEN 3. Datum: ____ TEDEN 4. Datum: ____ TREBA JE PO NOV RECEPT Da se boste lažje spomnili, kdaj je treba vzeti FOSAVANCE, na koledar nalepite nalepko za vsak teden. FOSAVANCE TEDEN 1 FOSAVANCE TEDEN 2 FOSAVANCE TEDEN 3 FOSAVANCE TREBA JE PO NOV RECEPT TEDEN 4 Tableto vzemite iz ovojnine tako, da jo potisnete s te strani. Tableto vzemite iz ovojnine tako, da jo potisnete z druge strani. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA Enkrat tedensko 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA Uporabno do: 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v originalnem pretisnem omotu za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo. 10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI

25

11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velika Britanija 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA(DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/0/00/000/000 13. IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Serija 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO --

26

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ALI STIČNI OZ. PRIMARNI OVOJNINI, KADAR ZUNANJE NI ZUNANJA OVOJNINA – ŠKATLA ZA 3 ZGIBANKE Z 2 TABLETAMA (3 X 2 tableti) 1. IME ZDRAVILA FOSAVANCE tablete Alendronska kislina v obliki natrijevega alendronata trihidrata in holekalciferol 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Vsaka tableta vsebuje: 70 mg alendronske kisline v obliki natrijevega alendronata trihidrata in 70 mikrogramov (2.800 i.e.) holekalciferola (vitamin D3). 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Vsebuje tudi: brezvodno laktozo in saharozo. Za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo. 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA 6 tablet 5. POSTOPEK IN POT UPORABE ZDRAVILA Za peroralno uporabo. Vzemite enkrat tedensko, na isti dan v tednu. Pred uporabo preberite navodilo za uporabo. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA Enkrat tedensko 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA Uporabno do: 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v originalnem pretisnem omotu za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo.

27

10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI -- 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velika Britanija 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA(DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/0/00/000/000 13. IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Serija 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO

28

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ALI STIČNI OZ. PRIMARNI OVOJNINI, KADAR ZUNANJE NI ZUNANJA OVOJNINA – ŠKATLA ZA 3 ZGIBANKE S 4 TABLETAMI (3 X 4 tablete) 1. IME ZDRAVILA FOSAVANCE tablete Alendronska kislina v obliki natrijevega alendronata trihidrata in holekalciferol 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Vsaka tableta vsebuje: 70 mg alendronske kisline v obliki natrijevega alendronata trihidrata in 70 mikrogramov (2.800 i.e.) holekalciferola (vitamin D3). 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Vsebuje tudi: brezvodno laktozo in saharozo. Za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo. 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA 12 tablet 5. POSTOPEK IN POT UPORABE ZDRAVILA Za peroralno uporabo. Vzemite enkrat tedensko, na isti dan v tednu. Pred uporabo preberite navodilo za uporabo. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA Enkrat tedensko 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA Uporabno do: 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v originalnem pretisnem omotu za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo.

29

10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI -- 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velika Britanija 13. IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Serija 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO

30

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ALI STIČNI OZ. PRIMARNI OVOJNINI, KADAR ZUNANJE NI ZUNANJA OVOJNINA – ŠKATLA ZA 10 ZGIBANK S 4 TABLETAMI (10 X 4 tablete) 1. IME ZDRAVILA FOSAVANCE tablete Alendronska kislina v obliki natrijevega alendronata trihidrata in holekalciferol 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Vsaka tableta vsebuje: 70 mg alendronske kisline v obliki natrijevega alendronata trihidrata in 70 mikrogramov (2.800 i.e.) holekalciferola (vitamin D3). 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Vsebuje tudi: brezvodno laktozo in saharozo. Za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo. 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA 40 tablet 5. POSTOPEK IN POT UPORABE ZDRAVILA Za peroralno uporabo. Vzemite enkrat tedensko, na isti dan v tednu. Pred uporabo preberite navodilo za uporabo. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA Enkrat tedensko 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA Uporabno do: 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v originalnem pretisnem omotu za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo.

31

10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI -- 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velika Britanija 13. IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Serija 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO

32

B. NAVODILO ZA UPORABO

33

NAVODILO ZA UPORABO

Pred začetkom jemanja natančno preberite navodilo! - Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati. - Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. - Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo

škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim. - Zelo pomembno je, da pred začetkom jemanja razumete navodilo v poglavju 3. KAKO JEMATI

zdravilo FOSAVANCE. Navodilo vsebuje: 1. Kaj je zdravilo FOSAVANCE in za kaj ga uporabljamo 2. Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo FOSAVANCE 3. Kako jemati zdravilo FOSAVANCE 4. Možni neželeni učinki 5. Shranjevanje zdravila FOSAVANCE 6. Dodatne informacije

FOSAVANCE tablete

alendronska kislina v obliki natrijevega alendronata trihidrata in holekalciferol

Zdravilni učinkovini Zdravilni učinkovini sta natrijev alendronat trihidrat in holekalciferol (vitamin D3). Vsaka tableta vsebuje 70 mg alendronske kisline v obliki natrijevega alendronat trihidrata in 70 mikrogramov (2.800 i.e.) holekalciferola (vitamina D3).

Pomožne snovi Pomožne snovi so mikrokristalna celuloza (E460), brezvodna laktoza, srednjeverižni trigliceridi, želatina, premrežen natrijev karmelozat, saharoza, koloidni silicijev dioksid, magnezijev stearat (E572), butilirani hidroksitoluen (E321), modificirani škrob (koruzni) in natrijev aluminijev silikat (E554).

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom

Izdelovalec

Merck Sharp & Dohme Limited FROSST IBERICA, S.A. Hertford Road, Hoddesdon Via Complutense, 140 Hertfordshire EN11 9BU E-28805 Alcalá de Henares Velika Britanija Madrid Španija 1. KAJ JE ZDRAVILO FOSAVANCE IN ZA KAJ GA UPORABLJAMO?

Kaj je FOSAVANCE? FOSAVANCE je tableta, ki vsebuje dve zdravilni učinkovini, natrijev alendronat trihidrat in vitamin D3. Kaj je alendronat? Alendronat spada v razred nehormonskih zdravil, ki jih imenujemo bisfosfonati. Alendronat preprečuje izgubo kostne mase, do katere pride pri ženskah po menopavzi, in pomaga pri ponovni gradnji kosti. Zmanjša tveganje za zlome hrbtenice in kolka.

34

Kaj je vitamin D? Vitamin D je življenjsko pomembna snov, ki je potrebna za absorpcijo kalcija in za zdrave kosti. Telo lahko pravilno absorbira kalcij iz hrane le, če je na voljo dovolj vitamina D. Vitamin D se nahaja le v redkih živilih. Največ vitamina D dobite z izpostavljanjem poletnemu soncu, pri čemer se vitamin D tvori v koži. S staranjem tvori naša koža manj vitamina D. Pomanjkanje vitamina D lahko vodi v izgubo kostnine in osteoporozo. Hudo pomanjkanje vitamina D lahko povzroči mišično oslabelost, zaradi česar se poveča verjetnost padcev in tveganje zlomov. Kako je videti FOSAVANCE in kako je pakiran FOSAVANCE tablete so kapsuli podobne oblike, bele do skoraj bele barve, na eni strani imajo vtisnjen obris kosti, na drugi pa oznako ‘710’. Tablete so na voljo v zgibankah v aluminijastem pretisnem omotu v škatlah v naslednjih pakiranjih:

• 2 tableti (1 zgibanka z 2 tabletama v aluminijastem pretisnem omotu) • 4 tablete (1 zgibanka s 4 tabletami v aluminijastem pretisnem omotu) • 6 tablet (3 zgibanke s po 2 tabletama v aluminijastem pretisnem omotu) • 12 tablet (3 zgibanke s po 4 tabletami v aluminijastem pretisnem omotu) • 40 tablet (10 zgibank s po 4 tabletami v aluminijastem pretisnem omotu)

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. Za kaj uporabljamo zdravilo FOSAVANCE? Zdravnik vam je predpisal FOSAVANCE za zdravljenje osteoporoze in zato, ker pri vas obstaja tveganje pomanjkanja vitamina D. FOSAVANCE zmanjša tveganje za zlome hrbtenice in za zlome kolka. FOSAVANCE se uporablja za enkrat tedensko zdravljenje. Kaj je osteoporoza? Osteoporoza je bolezen, zaradi katere postanejo kosti tanjše in šibkejše. Najpogosteje se pojavlja pri ženskah po menopavzi. V menopavzi jajčniki prenehajo proizvajati ženski hormon estrogen, ki ženskam pomaga ohranjati zdravo okostje. Kot rezultat se pojavi izguba kostnine in kosti postanejo šibkejše. Prej ko nastopi menopavza, večje je tveganje za razvoj osteoporoze. Osteoporoza je v začetni fazi običajno brez simptomov. Če se je ne zdravi, lahko povzroči zlome kosti. Kljub temu, da so zlomi običajno boleči, pa se zgodi, da se zlomov hrbtenice ne opazi, vse dokler ne povzročijo zmanjšanja telesne višine. Do zlomov lahko pride že med običajnimi vsakodnevnimi aktivnostmi, kot je dvigovanje, ali zaradi manjših poškodb, pri katerih se normalna kost še ne bi zlomila. Največkrat se zlomijo kosti kolka, hrbtenice ali zapestja. Poleg bolečin lahko ti zlomi povzročijo tudi znatne deformacije (kot so sključena drža ali grba in zmanjšana gibljivost) in nezmožnost gibanja. Kako lahko osteoporozo zdravimo? Osteoporozo se lahko zdravi in za začetek zdravljenja ni nikoli prepozno. FOSAVANCE ne le preprečuje izgubo kostnine, ampak tudi pomaga pri ponovni gradnji kosti, ki ste jo že izgubili, ter zmanjša tveganje za zlome hrbtenice in kolka.

35

Poleg zdravljenja z zdravilom FOSAVANCE, vam zdravnik lahko svetuje nekaj sprememb v načinu življenja, ki pomagajo pri vaši bolezni. Te spremembe so: Prenehanje kajenja Kaže, da kajenje poveča hitrost, s katero izgubljate kostno maso in zato

povečuje tveganje za zlome.

Telesna aktivnost Tako kot za mišice je tudi za kosti potrebna telesna aktivnost, da ostanejo močne in zdrave. Preden začnete s programom telesne vadbe, se posvetujte s svojim zdravnikom.

Uravnotežena prehrana Zdravnik vam lahko svetuje o prehrani ali morebitne prehrambene dodatke. 2. KAJ MORATE VEDETI, PREDEN BOSTE VZELI ZDRAVILO FOSAVANCE?

Ne jemljite zdravila FOSAVANCE: (1) če ste preobčutljivi za natrijev alendronat trihidrat, holekalciferol ali katerokoli drugo sestavino, (2) če imate težave s požiralnikom (cevjo, ki povezuje usta in želodec) kot je zoženo ali oteženo

požiranje (3) če ne morete stati ali pokončno sedeti vsaj 30 minut (4) če vam je zdravnik povedal, da imate nizko vrednost kalcija v krvi Če mislite, da karkoli od naštetega velja za vas, tablet ne jemljite. Prej se pogovorite z zdravnikom in upoštevajte njegov nasvet. Bodite posebno pozorni pri jemanju zdravila FOSAVANCE: Pomembno je, da pred začetkom jemanja zdravila FOSAVANCE poveste svojemu zdravniku, • če imate težave z ledvicami, • če imate kakšne alergije, • če imate kakšne težave pri požiranju ali s prebavo, • če imate nizke vrednosti kalcija v krvi Po zaužitju lahko pride do draženja, vnetja ali razjede požiralnika (cevi, ki povezuje usta z želodcem), navadno z znaki bolečine v prsnem košu, zgage ali težkega/bolečega požiranja; še posebej če bolnik 30 minut po zaužitju zdravila FOSAVANCE ne spije polnega kozarca vode in/ali če se po zaužitju zdravila uleže. Neželeni učinki se lahko stopnjujejo, če bolnik nadaljuje z jemanjem zdravila FOSAVANCE potem, ko so se že pojavili neželeni učinki. Jemanje zdravila FOSAVANCE skupaj s hrano in pijačo: Verjetno je, da bi lahko hrana in pijače (vključno z mineralno vodo) zmanjšale učinek zdravila FOSAVANCE ob sočasnem zaužitju. Zato je pomembno, da upoštevate navodila opisana v poglavju 3. KAKO JEMATI ZDRAVILO FOSAVANCE. Otroci in mladostniki: FOSAVANCE se ne sme dajati otrokom ali mladostnikom. Nosečnost Ne jemljite zdravila FOSAVANCE, če ste ali če mislite, da bi lahko bili noseči. FOSAVANCE je namenjen le postmenopavzalnim ženskam. Dojenje Ne jemljite zdravila FOSAVANCE, če dojite. FOSAVANCE je namenjen le postmenopavzalnim ženskam.

36

Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev FOSAVANCE ne bi smel vplivati na vašo sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila FOSAVANCE: FOSAVANCE vsebuje laktozo in saharozo. Če vam je zdravnik povedal, da ne prenašate nekaterih sladkorjev, se pred jemanjem tega zdravila pogovorite s svojim zdravnikom. Jemanje drugih zdravil: Verjetno je, da bi lahko pripravki kalcija, antacidi in nekatera peroralna zdravila motila absorpcijo zdravila FOSAVANCE, če bi jih vzeli istočasno. Zato je pomembno, da upoštevate navodila v poglavju 3. KAKO JEMATI ZDRAVILO FOSAVANCE. Verjetno je, da bi lahko določena zdravila ali dodatki hrani vključno z umetnimi nadomestki maščob, mineralnimi olji, orlistatom in zdravili za zniževanje holesterola, holestiraminom in holestipolom, preprečevala vnos vitamina D in zdravila FOSAVANCE v telo. Zdravila proti krčem (napadom) lahko zmanjšajo učinek vitamina D. O dodatnem jemanju vitamina D se lahko razmisli pri vsakem posameznem bolniku. Obvestite svojega zdravnika ali farmacevta, če jemljete ali nameravate jemati katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta.

3. KAKO JEMATI ZDRAVILO FOSAVANCE

Vzemite eno tableto FOSAVANCE enkrat na teden. Da vam bo zdravilo FOSAVANCE pomagalo, morate upoštevati spodnja navodila. 1. Izberite dan v tednu, ki vam najbolje ustreza, nato pa vsak teden na izbrani dan vzemite eno

tableto FOSAVANCE. Zelo pomembno je, da upoštevate navodila pod točkami 2, 3, 4 in 5. Tako bo tableta FOSAVANCE lažje hitro prišla v želodec in možnost draženja požiralnika(cevi, ki povezuje usta z želodcem) bo manjša. 2. Potem ko zjutraj vstanete in še preden zaužijete prvo hrano, pijačo ali katerokoli drugo zdravilo,

pogoltnite tableto FOSAVANCE samo s polnim kozarcem vode (ne mineralne vode) (in ne manj kot 200 ml). - Ne vzemite z mineralno vodo (z mehurčki ali brez). - Ne vzemite s kavo ali čajem. - Ne vzemite s sokom ali mlekom.

Tablete ne žvečite in ne raztapljajte v ustih.

3. Potem ko ste pogoltnili tableto, se ne ulezite, ampak še vsaj 30 minut ostanite v pokončnem položaju (sede, stoje ali hodeč). Ne ulezite se, dokler ne pojeste prvega dnevnega obroka hrane.

4. Zdravila FOSAVANCE ne jemljite zvečer ali preden zjutraj vstanete. 5. Če se pojavijo težave ali bolečine pri požiranju, bolečine v prsih, zgaga ali če se težave z zgago

stopnjujejo, prenehajte jemati FOSAVANCE in se posvetujte z zdravnikom. 6. Ko pogoltnete tableto FOSAVANCE, vsaj še 30 minut počakajte, preden zaužijete prvo hrano,

pijačo ali katerokoli drugo zdravilo, vključno z antacidi, dodatki kalcija in vitamini. FOSAVANCE je učinkovit samo, če ga vzamete na tešče.

37

7. Pomembno je, da FOSAVANCE jemljete tako dolgo, kot vam je predpisal zdravnik. FOSAVANCE lahko zdravi osteoporozo le, če ga jemljete redno.

Če ste vzeli večji odmerek zdravila FOSAVANCE, kot bi smeli: Če po pomoti vzamete preveč tablet, popijte poln kozarec mleka in nemudoma pokličite svojega zdravnika. Ne smete izzivati bruhanja in ne smete se uleči. Če ste pozabili vzeti zdravilo FOSAVANCE: Če pozabite vzeti odmerek, vzemite tableto FOSAVANCE naslednje jutro, potem ko se spomnite. Ne vzemite dveh tablet na isti dan. Nadaljujte z jemanjem ene tablete enkrat na teden, kot ste prvotno načrtovali, na izbrani dan. 4. MOŽNI NEŽELENI UČINKI Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo FOSAVANCE neželene učinke. Kako pogosto se nek neželeni učinek pojavi, je opisano z naslednjimi izrazi: Pogosto (neželeni učinek se je pojavil pri vsaj 1 od 100 in manj kot 1 od 10 zdravljenih bolnikov) Občasno (neželeni učinek se je pojavil pri vsaj 1 od 1.000 in manj kot 1 od 100 zdravljenih bolnikov) Redko (neželeni učinek se je pojavil pri vsaj 1 od 10.000 in manj kot 1 od 1.000 zdravljenih bolnikov) Zelo redko (neželeni učinek se je pojavil pri manj kot 1 od 10.000 zdravljenih bolnikov) Bolezni imunskega sistema:

Redke: alergijske reakcije, kot npr. koprivnica, oteklina obraza, ustnic, jezika in/ali žrela, ki lahko otežuje dihanje ali požiranje

Presnovne in prehranske motnje: Redke: simptomi nizke ravni kalcija v krvi, vključno z mišičnimi krči ali spazmom

in/ali mravljinčenjem v prstih ali okrog ust Bolezni živčevja:

Pogosto: glavobol Očesne bolezni:

Redke: zamegljen vid, bolečina v očesu, rdeče oko Bolezni prebavil:

Pogoste: bolečine v trebuhu, neprijeten občutek v želodcu ali napet trebuh po jedi, zaprtje, občutek polnega ali napihnjenega želodca, driska, vetrovi, zgaga, težave pri požiranju, bolečine pri požiranju, razjede požiralnika, ki lahko povzročijo bolečine v prsnem košu, zgago ali težko/boleče požiranje

Občasne: slabost, bruhanje, draženje ali vnetje požiralnika ali želodca, črno ali katranu podobno blato

Redke: zožitev požiralnika, razjede v ustih pri sesanju ali žvečenju tablete, razjede v ustih ali peptične razjede (včasih hude ali s krvavitvijo), za katere pa ni bilo ugotovljeno, ali jih je povzročilo zdravljenje z zdravilom FOSAVANCE,

težave s čeljustmi, povezane z odloženim zdravljenjem in okužbo, pogosto po izdrtju zoba.

Bolezni kože in podkožja: Občasne: izpuščaj, srbenje, rdečina kože Redke: izpuščaj, ki se poslabša na soncu Zelo redke: hude kožne reakcije

Bolezni mišično-skeletnega sistema: Pogoste: bolečine v kosteh, mišicah in/ali sklepih Redke: hude bolečine v kosteh, mišicah in/ali sklepih

Splošne težave: Redke: prehodni gripi podobni simptomi, kot npr. bolečine v mišicah, splošno slabo

počutje in včasih z zvišano telesno temperaturo, običajno ob začetku zdravljenja

38

Če opazite katerega od teh neželenih učinkov ali kakršen koli drug nenavaden simptom, čim prej obvestite svojega zdravnika ali farmacevta. Dobro je, če si zabeležite, kaj se vam je zgodilo, kdaj se je učinek pojavil in kako dolgo je trajal. Če opazite katerikoli neželeni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika ali farmacevta. 5. SHRANJEVANJE ZDRAVILA FOSAVANCE Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! Shranjujte v originalnem pretisnem omotu za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo. Tablet ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na pretisnem omotu in na škatli. 6. DODATNE INFORMACIJE Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika dovoljenja za promet z zdravilom. Belgique/ België/Belgien: Merck Sharp & Dohme B.V., Succursale belge/Belgisch bijhuis, Chaussée de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135, B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel, Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 Česká republika: Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc., Křenova 5, PSČ-162 00 Praha 6, Tel.: +420 233 010 111 Danmark: Merck Sharp & Dohme, Smedeland 8, DK-2600 Glostrup, Tlf: +45 43 28 77 66 Deutschland: MSD SHARP & DOHME GmbH, Lindenplatz 1, D-85540 Haar, Tel: +49 (0) 89 4561 2612 Eesti: Merck Sharp & Dohme OÜ, Peterburi tee 46, EE-11415 Tallinn, Tel.: +372 6 139 750 Ελλάδα: BIANEΞ Α.Ε, Οδός Τατοΐου, Ταχ.Θυρ. 52894, GR-146 10 Νέα Ερυθραία, Τηλ: +30 210 80091 11 España: Merck Sharp & Dohme de España, S.A., C/Josefa Valcárcel, 38, E-28027 Madrid, Tel: +34 91 321 06 00 France: Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret, 3, Avenue Hoche, F-75114 Paris Cedex 08, Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00 Ireland: Merck Sharp and Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, UK, Tel: +44 (0) 1992 467272 Ísland: Merck Sharp & Dohme Ísland ehf., Skógarhlíð 12, IS-105 Reykjavík, Tel: +354 520 8600 Italia: Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A., via G. Fabbroni, 6, I-00191 Roma, Tel: +39 06 361911 Κύπρος: Μ. Σ. Ιακωβίδης & Σια Λτδ., Οδός Αγίου Νικολάου Αρ. 8, CY-1055 Λευκωσία, Τηλ: +357 22757188 Latvija: SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”, Skanstes iela 13, LV-Rīga 1013, Tel: +371 7364 224 Lietuva: UAB “Merck Sharp & Dohme”, Geležinio Vilko 18A, LT-01112 Vilnius, Tel.: +370 5 278 02 47 Luxembourg/Luxemburg: Merck Sharp & Dohme B.V., Succursale belge/Belgisch bijhuis, Chaussée de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135, B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel, Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11 Magyarország: MSD Magyarország Kft., Alkotás u. 50, H-1123 Budapest, Tel.: +361 888 53 00 Malta: A.M.Mangion Ltd, New Street off Valletta Road, MT-Luqa LQA 06, Tel: +356 21 442010 Nederland: Merck Sharp & Dohme B.V., Postbus 581, NL-2003 PC Haarlem, Tel: +31 (0) 23 5153153 Norge: MSD (Norge) AS, Solbakken 1, P.O. Box 458 Brakerøya, N-3002 Drammen, Tlf: +47 32 20 73 00

39

Österreich: Merck Sharp & Dohme GmbH, Donau-City Strasse 6, A-1220 Wien, Tel: +43 (0) 1 26 044 Polska: MSD Polska Sp. z o.o., ul.Puławska 303, PL-02-785 Warszawa, Tel.: +48 22 549 51 00 Portugal: Merck Sharp & Dohme, Lda, Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama (19), P.O. Box 214, Porto Salvo, P-2770-192 Paço de Arcos, Tel: +351 21 4465700 Slovenija: Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d.o.o., Šmartinska cesta 140, SI-1000 Ljubljana, Tel: + 386 1 5204201 Slovenská republika: Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., mgynské nivy 43, SK-821 09 Bratislava 2, Tel.: +421 2 58282010 Suomi/Finland: Suomen MSD Oy, Keilaranta 3/Kägelstranden 3, FIN-02150 Espoo/Esbo, Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 Sverige: Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB, Box 7125, S-192 07 Sollentuna, Tel: +46 (0) 8 626 1400 United Kingdom: Merck Sharp and Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, UK, Tel: +44 (0) 1992 467272 Navodilo je bilo odobreno