1

DODATEK I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

2

1. IME ZDRAVILA Aldurazyme, 100 E/ml koncentrat za pripravo raztopine za infundiranje. 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA 1 ml vsebuje 100 E (približno 0,58 mg) laronidaze. Vsaka 5 ml viala vsebuje 500 E laronidaze. Enota aktivnosti (E) je opredeljena kot hidroliza enega mikromola substrata (4-MUI) na minuto. Laronidaza je rekombinantna oblika človeške α-L-iduronidaze in se proizvaja s tehnologijo rekombinacije DNA z uporabo ovarijske celične kulture kitajskih hrčkov. Za pomožne snovi glejte 6.1. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA Koncentrat za pripravo raztopine za infundiranje. Raztopina je bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do bledo rumene barve. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Aldurazyme je namenjen dolgoročni terapiji z nadomestnimi encimi pri bolnikih s potrjeno diagnozo mukopolisaharidoze tipa I (MPS I; pomanjkanje α-L-iduronidaze), in sicer za zdravljenje nenevroloških znakov bolezni (gl. poglavje 5.1). 4.2 Odmerjanje in način uporabe Terapijo z Aldurazymom mora nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov z mukopolisaharidozo tipa I ali drugimi dednimi boleznimi presnove. Aldurazyme morate uporabljati v ustreznem kliničnem okolju, kjer imate na razpolago opremo za oživljanje v primerih, ko je potrebna nujna zdravstvena oskrba. Priporočeni režim odmerjanja je pri Aldurazymu enkrat tedensko z odmerkom 100 E/kg telesne mase v obliki intravenske infuzije. Začetno hitrost infuzije 2 E/kg/h lahko postopoma povečujete vsakih petnajst minut, če bolnik to dobro prenaša, do največje hitrosti 43 E/kg/h. Bolnik mora prejeti celoten odmerek zdravila v približno 3 do 4 urah. Informacije glede predhodnega zdravljenja so v poglavju 4.4; za nadaljnja navodila glejte poglavje 6.6. Varnost in učinkovitost Aldurazyma pri otrocih, mlajših od 5 let, in bolnikih, starejših od 65 let, ni ugotovljena, zato pri teh bolnikih ne moremo priporočati režima odmerjanja. Varnost in učinkovitost Aldurazyma pri bolnikih z jetrno ali ledvično okvaro ni ocenjena, zato pri teh bolnikih ne moremo priporočati režima odmerjanja 4.3 Kontraindikacije Huda preobčutljivost (npr. anafilaktična reakcija) za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

3

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Pri bolnikih, ki se zdravijo z Aldurazymom, se lahko razvijejo reakcije ob infuziji. To so kakršnikoli z infuzijo povezani neželeni dogodki, ki se pojavijo med infundiranjem ali do konca dneva, ko je bolnik prejel infuzijo (glejte poglavje 4.8). Nekatere od teh reakcij se lahko pojavijo v težjih oblikah (glejte spodaj). Bolnike, ki se zdravijo z Aldurazymom, morate skrbno nadzorovati in poročati o vseh reakcijah ob infuziji, zapoznelih reakcijah ali morebitnih imunoloških reakcijah. Redno preverjajte stanje protiteles in o tem poročajte. Hude reakcije so se ob infuziji pojavile pri bolnikih, ki so imeli že prej močno prizadeta zgornja dihala, zato je treba te bolnike nenehno skrbno opazovati, Aldurazyme pa se jim lahko infundira le v ustrezni klinični ustanovi, kjer imajo pri roki opremo za oživljanje za reševanje nujnih zdravstvenih primerov. Po izsledkih tretje faze klinične raziskave lahko pričakujemo, da se bodo pri skoraj vseh bolnikih razvila protitelesa IgG za laronidazo, večinoma v prvih treh mesecih zdravljenja. Laronidazo uporabljajte previdno pri bolnikih, ki imajo protitelesa ali znake reakcij ob infuziji (glejte poglavje 4.3 in 4.8). V tretji fazi klinične raziskave so reakcije ob infuziji navadno uspeli ublažiti s počasnejšim infundiranjem in (predhodnim) zdravljenjem z antihistaminiki in/ali antipiretiki (paracetamolom ali ibuprofenom), tako da je bolnik lahko nadaljeval zdravljenje. Izkušenj z nadaljevanjem zdravljenja po daljši prekinitvi je malo, zato bodite previdni, saj obstaja teoretična nevarnost pojava preobčutljivostnih reakcij. Ob začetku uporabe Aldurazyma ali ob ponovni uporabi po prekinitvi zdravljenja priporočamo predhodno zdravljenje bolnika z antihistaminiki in/ali antipiretiki (približno 60 minut pred infuzijo), kar bo zmanjšalo možnosti pojava reakcij ob infuziji. Če je to klinično indicirano, premislite o predhodni terapiji z zdravili in poznejšimi infuzijami Aldurazyma. Ob pojavu blage ali zmerne reakcije ob infuziji poskusite zdraviti bolnika z antihistamini in paracetamolom ali ibuprofenom in/ali za polovico zmanjšati hitrost infundiranja, ob kateri je prišlo do reakcije. Če se pojavi enkratna težka reakcija ob infuziji, morate zdravljenje z infuzijo prekiniti, dokler so simptomi prisotni, in razmisliti o zdravljenju z antihistamini ter s paracetamolom ali ibuprofenom. V nadaljevanju lahko dajete bolniku infuzijo s hitrostjo, ki je za četrtino do polovico manjša od hitrosti, ob kateri je prišlo do reakcije. V primeru ponavljajočih zmernih reakcij ali ponovni nevarnosti po enkratni težki reakciji ob infuziji, bo morda potrebno predhodno zdravljenje (z antihistamini, paracetamolom ali ibuprofenom in/ali kortikosteroidi) in zmanjšanje hitrosti infundiranja na četrtino do polovico hitrosti, pri kateri se je pojavila prejšnja reakcija. Kot pri vseh pripravkih s proteini za intravensko uporabo obstaja možnost pojava težkih alergičnih reakcij. Če pride do teh reakcij, priporočamo takojšnjo prekinitev zdravljenja z Aldurazymom in ustrezne zdravstvene ukrepe. Pri tem se zgledujte po trenutnih zdravstvenih standardih za oskrbo nujnih primerov. Raziskave na bolnikih z zmanjšanim delovanjem jeter ali ledvic niso bile opravljene. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Raziskave interakcij tega zdravila z drugimi snovmi niso bile opravljene. Glede na metabolizem laronidaze ni verjetno, da bi pri uporabi te učinkovine prišlo do interakcij, povezanih s citokromom P450.

4

Aldurazyma ne smete dajati sočasno s klorokinom ali prokainom, ker obstaja nevarnost pojava motenj v znotrajceličnem privzemu laronidaze. 4.6 Nosečnost in dojenje Ni podatkov o uporabi laronidaze pri nosečnicah. Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive učinke na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3.) Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila Aldurazyme ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Obstaja verjetnost, da se laronidaza izloča v materino mleko. Ker ni podatkov o novorojenčkih, ki so z materinim mlekom prejemali laronidazo, materam priporočamo, da med zdravljenjem z Aldurazymom prekinejo dojenje. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. 4.8 Neželeni učinki Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali v tretji fazi raziskave na 45 bolnikih, zdravljenih z Aldurazymom do 12 mesecev, so razporejeni po organskih sistemih v spodnji preglednici. Navedeni so v odstotkih bolnikov, ki so izkusili neželene učinke, z absolutnim številom bolnikov v oklepaju. Skoraj vsi neželeni učinki so bili blagi ali zmerni. motnje skeletno-mišičnega sistema artropatija 11% (5 bolnikov)

artralgija 9 % (4 bolniki) motnje prebavil bolečine v trebuhu 7 % (3 bolniki) celotno telo – splošne motnje bolečine v hrbtu 7 % (3 bolniki) motnje centralnega in perifernega živčnega sistema

glavobol 7 % (3 bolniki)

motnje kože in kožnih tkiv izpuščaj 9 % (4 bolniki) motnje žilnega sistema (zunaj srca) rdečica 13%(6 bolnikov)

Pri približno 32 odstotkih teh bolnikov so se pojavile reakcije ob infuziji. Sčasoma je število tovrstnih reakcij upadlo. Z infuzijo povezane reakcije so bile večinoma blage, najpogostejši sta bili rdečica in glavobol. Pri bolniku z že obstoječo boleznijo dihal je tri ure po začetku infuzije (v 62. tednu zdravljenja) prišlo do hude reakcije v obliki koprivnice in oviranega pretoka zraka, zaradi katere je bila potrebna traheostomija. Pri treh bolnikih se je v prvi ali drugi fazi raziskave pojavil angioedem. V obdobju po začetku prodaje zdravila so pri infundiranju zaznali redne pojave zvišane telesne temperature, mrzlice in bruhanja, povečini v blagi do zmerni obliki. Poleg tega so se pri nekaj bolnikih, ki so imeli zaradi MPS I hudo prizadeta zgornja dihala in pljuča, pojavile hude reakcije, vključno z bronhospazmom, zastankom dihanja in obraznim edemom (oglejte si odstavek 4.4). V tretji fazi klinične raziskave so skoraj vsi bolniki razvili protitelesa IgG za laronidazo, torej lahko pri zdravljenju z Aldurazymom pri večini bolnikov pričakujemo serokonverzijo. Pri vseh seropozitivnih bolnikih so bili opravljeni testi za in vitro nevtralizacijske učinke. Pri treh bolnikih je bila in vitro opažena mejna nevtralizirajoča inhibitorna aktivnost, ki pa ni imela očitnega vpliva na klinično učinkovitost. Pri dveh izmed bolnikov, ki so prej razvili protitelesa IgG za laronidazo, po skupno 12 mesecih zdravljenja z Aldurazymom ni bilo več mogoče odkriti protiteles IgG. Ni dokazov, da bi bila prisotnost protiteles povezana z incidenco reakcij ob infuziji. Vendar zaradi redkosti tega pojava in dosedanjih omejenih izkušenj učinek tvorbe protiteles na varnost in učinkovitost zdravila še ni ugotovljen. Pojavnost protiteles IgE ni popolnoma raziskana.

5

4.9 Preveliko odmerjanje Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: Pripravki za zdravljenje bolezni prebavil in presnove – encimi. Oznaka ATC: A16AB05. Motnje v shranjevanju mukopolisaharidov povzroča pomanjkanje specifičnih lizosomskih encimov, potrebnih za katabolni metabolizem glikozaminoglikanov. Mukopolisaharidoza tipa I je heterogena in multisistemska motnja, za katero je značilno pomanjkanje α-L-iduronidaze, lizosomske hidrolaze, ki katalizira hidrolizo α-L-iduronskih ostankov dermatan sulfata in heparan sulfata. Zmanjšano delovanje ali odsotnost α-L-iduronidaze povzroča kopičenje glikozaminoglikanov, dermatan sulfata in heparan sulfata v mnogih vrstah celic in tkiv. Osnovni cilj terapije z nadomestnimi encimi je obnovitev encimske aktivnosti na raven, ki zadošča za hidrolizo nakopičenih substratov in preprečevanje njihovega nadaljnjega kopičenja. Po intravenski infuziji laronidaza hitro zapusti krvni obtok in celice jo zajamejo v lizosome, najverjetneje z receptorji za manozo-6-fosfat. Očiščena laronidaza je glikoprotein z molekularno maso približno 83 kD. Laronidaza je po odcepitvi N-terminala sestavljena iz 628 aminokislin. Molekula vsebuje 6 mest za reakcije z oligosaharidi, vezanih z dušikom. Obe klinični študiji Aldurazyma sta bili osredotočeni predvsem na opredelitev sistemskih znakov mukopolisaharidoze I, kot so povečanje jeter, togost sklepov, restriktivna pljučna bolezen, obstrukcija zgornjih dihalnih poti in očesna obolenja. Ni kliničnih podatkov, ki bi prikazali obstoj nevroloških manifestacij te motnje. Varnost in učinkovitost Aldurazyma je bila ocenjena v randomizirani dvojno slepi in s placebom nadzorovani tretji fazi študije na 45 bolnikih, starih od 6 do 43 let. Bolniki, ki so sodelovali v raziskavi, so sicer predstavljali celoten spekter bolezni, vendar jih je večina imela srednji fenotip bolezni, samo en bolnik pa težjo obliko. Sodelovali so bolniki s forsirano vitalno kapaciteto (FVC – Forced Vital Capacity), predvideno za višino, manj kot 80 % od predvidene ter so bili zmožni stati 6 minut in prehoditi 5 metrov. Študija je trajala 26 tednov in bolniki so vsak teden prejeli 100 E/kg Aldurazyma ali placeba. Osnovna merila učinkovitosti so bile spremembe v odstotku predvidene normalne forsirane vitalne kapacitete (FVC) in absolutne razdalje, ki so jo bili zmožni prehoditi v 6-minutnem preizkusu. Pozneje so vsi bolniki sodelovali v razširjeni odprti raziskavi, kjer so vsi vsak teden dobivali 100 E/kg Aldurazyma. Po 26 tednih zdravljenja so pri bolnikih, ki so prejemali Aldurazyme, odkrili povprečno 5,6-odstotno izboljšanje v zmogljivosti pljuč, kar so izmerili s spremembo odstotka predvidene forsirane vitalne kapacitete v primerjavi s placebom. Zmožnost hoje, merjena s 6-minutnim preizkusom, se je v primerjavi s skupino, ki je dobivala placebo, izboljšala v povprečju za 38,1 m. Izboljšanje forsirane vitalne kapacitete se je obdržalo tudi po 50 tednih zdravljenja v razširjeni odprti raziskavi. Zmožnost hoje se je še nadalje izboljševala, in sicer v povprečju za 42,9 m v primerjavi z osnovno vrednostjo v 6-minutnem preizkusu.

6

3. faza, 26 tednov zdravljenja

V primerjavi s placebom

Razširjena 3. faza, skupno 50 tednov zdravljenja V primerjavi z osnovno vrednostjo

vrednost p

Interval zaupanja (95 %)

vrednost p

Interval zaupanja (95 %)

povprečno 5,6 - povprečno 5,9 0,003 2,52–9,28 FVC (odstotki) mediana 3,0 0,009 0,9–8,6 mediana 3,4

povprečno 38,1 - povprečno 42,9 0,005 16,27–69,53 6 min preizkus (metri)

mediana 38,5 0,066 - 2,0–79,0 mediana 48,0

Pri 80 % bolnikov, ki so pri osnovni vrednosti imeli nenormalno velikost jeter, so se jetra povrnila v normalno stanje. Izločanje glikozaminoglikanov (GAG) v urinu se je hitro (v prvih 4 tednih) zmanjšalo; raven izločanja se je obdržala tudi v nadaljevanju raziskave. V 50. tednu so izmerili povprečno 64,8 % odstotno zmanjšanje količine glikozaminoglikanov v urinu. Med potekom raziskave izboljšanje ni bilo povezano s kakovostjo uporabljenih aparatur. Aparature niso bile posebej prilagojene bolnikom z mukopolisaharidozo tipa I. Indeks apneja–hipopneja in gibljivost sklepov se pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo, ni bistveno izboljšala. Raziskava ni bila oblikovana tako, da bi lahko ovrednotili sekundarne spremenljivke, in veliko bolnikov je imelo normalne osnovne vrednosti. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Po intravenski uporabi laronidaze s časom infundiranja 240 minut in z odmerkom 100 E/kg telesne mase so merili farmakokinetične lastnosti v 1., 12. in 26. tednu zdravljenja. Parameter

Infuzija 1 Srednja vrednost ± SD

Infuzija 12 Srednja vrednost ± SD

Infuzija 26 Srednja vrednost ± SD

Cmax (E/ml) 0,197 ± 0,052 0,210 ± 0,079 0,302 ± 0,089 AUC∞ (h•E/ml) 0,930 ± 0,214 0,913 ± 0,445 1,191 ± 0,451 CL (ml/min/kg) 1,96 ± 0,495 2,31 ± 1,13 1,68 ± 0,763 Vz (l/kg) 0,604 ± 0,172 0,307 ± 0,143 0,239 ± 0,128 Vss (l/kg) 0,440 ± 0,125 0,252 ± 0,079 0,217 ± 0,081 t1/2 (h) 3,61 ± 0,894 2,02 ± 1,26 1,94 ± 1,09

Vrednost Cmax je sčasoma naraščala. Volumen porazdelitve se je z nadaljevanjem zdravljenja zmanjšal, kar je verjetno povezano s tvorbo protiteles in/ali pomanjšanjem jeter. Laronidaza je beljakovina in naj bi se presnavljala s hidrolizo peptidov. Zato ni verjetno, da bi poslabšano delovanje jeter v klinično pomembni meri vplivalo na farmakokinetiko laronidaze. Za laronidazo velja, da se skozi ledvice izloča le v manjši meri (glejte poglavje 4.2). 5.3 Predklinični podatki o varnosti Predklinični podatki, na osnovi raziskav o varnosti zdravil, toksičnosti enojnega odmerka, toksičnosti večkratnih odmerkov in reproduktivne toksičnosti, ne odkrivajo posebnih nevarnosti za človeka. Ne pričakujemo, da bi zdravilo lahko imelo genotoksičen ali karcinogen potencial.

7

6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi natrijev klorid monohidrat natrijevega dihidrogenfosfata heptahidrat natrijevega hidrogenfosfata polisorbat 80 voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6. 6.3 Rok uporabnosti Neodprte viale: 3 leta. Pripravljene raztopine: Zaradi mikrobiološke varnostni je treba proizvod porabiti takoj, sicer pa lahko raztopino hranite največ 24 ur pri temperaturi med 2 °C in 8 °C, če ste jo pripravili v nadzorovanih in potrjeno aseptičnih pogojih. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C (v hladilniku). 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina 5 ml koncentrata za pripravo raztopine v viali (steklo vrste I) z zamaškom iz silikonizirane klorobutilne gume, aluminijastim tesnilom in polipropilensko zaporko Flip-Off. Škatlica vsebuje 1, 10 ali 25 vial. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. 6.6 Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom Vsaka viala z Aldurazymom je namenjena le enkratni uporabi. Raztopino za infundiranje pripravite tako, da koncentrat razredčite s fiziološko raztopino (0,9 % natrijev klorid) z uporabo aseptične tehnike. Priporočamo, da pripravljeno raztopino Aldurazyma infundirate z uporabo kompleta za infuzijo, opremljenega z 0,2 µm vmesnim filtrom. Priprava infuzije Aldurazyma (z uporabo aseptične tehnike) Število vial, ki jih boste uporabili, določite glede na bolnikovo maso. Potrebne viale vzemite iz

hladilnika približno 20 minut pred uporabo, da dosežejo sobno temperaturo. Pred pripravo raztopine si pozorno oglejte vsako vialo, ali vsebuje drobne delce in ali je vsebina

razbarvana. Bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do bledo rumena raztopina ne sme vsebovati vidnih delcev. Ne uporabljajte vial, če je njihova vsebina razbarvana ali če v njej opazite majhne delce.

Celotno količino infuzije določite glede na telesno maso posameznega bolnika. Če bolnik tehta 20 kg ali manj, za infundiranje uporabite 100 ml, in če tehta nad 20 kg, 250 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %).

Iz vrečke za infuzijo odstranite in zavrzite količino 0,9 % raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml), ki je enaka količini Aldurazyma, ki ga boste dodali.

Iz vial z Aldurazymom odmerite potrebne količine zdravila in jih zmešajte.

8

To količino Aldurazyma nato dodajte raztopini 0,9 % natrijevega klorida za infundiranje. Raztopino previdno premešajte. Pred uporabo si pozorno oglejte, ali raztopina vsebuje drobne delce. Uporabite lahko le bistro in

brezbarvno raztopino brez vidnih delcev.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nizozemska. 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/1/03/253/001-003 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET 10. junij 2003. 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

9

DODATEK II A. IZDELOVALEC BIOLOŠKE ZDRAVILNE UČINKOVINE IN

IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE

B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

C. POSEBNE ZAHTEVE, KI JIH MORA IZPOLNITI IMETNIK

DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

10

A. IZDELOVALEC BIOLOŠKE ZDRAVILNE UČINKOVINE IN IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE

Ime in naslov izdelovalca biološke zdravilne učinkovine BioMarin Pharmaceutical Inc, Galli Drive Facility, 46 Galli Drive, Novato, CA 94949, ZDA Ime in naslov izdelovalca, odgovornega za sproščanje serije Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Velika Britanija B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM • POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE, PREDPISANI IMETNIKU

DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Izdaja zdravila je le pod omejenimi pogoji in na recept (Glej Dodatek I: Povzetek glavnih značilnosti zdravila, 4.2) • DRUGI POGOJI Imetnik tega dovoljenja za promet z zdravilom mora obvestiti Evropsko Komisijo o načrtu trženja za zdravilo, odobreno s to odločbo. C. POSEBNE ZAHTEVE, KI JIH MORA IZPOLNITI IMETNIK DOVOLJENJA ZA

PROMET Z ZDRAVILOM Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom mora v določenem časovnem okviru izvesti naslednji program študij, katerih rezultati služijo kot osnova za vsakoletno ponovno oceno razmerja koristi/tveganj. Klinični vidiki:

1. Podatki s tekoče študije ALID-014-02 (odprta raziskava pri pacientih z MPS I, mlajših od 5

let) bodo posredovani. Poročilo o napredku bomo posredovali kot del naslednje letne ocenitve stanja. Končno poročilo bomo poslali ob zaključku študije. Končnemu poročilu mora biti priložena strokovna klinična ocena nevrološkega stanja zadevnih otrok, ki bo med drugim vsebovala kakršnekoli korelacije z imunogenostjo.

2. Poročilo o napredku pri študiji ALID-017-03 (alternativni dozirni režimi) bo posredovano do

konca decembra 2004 kot del periodičnega dopolnitvenega varnostnega poročila 3 (PSUR 3). Naknadna poročila morajo biti posredovana v času letne ocenitve stanja. MAH se obvezuje, da v 2. četrtletju 2006 poišče podporo pri zasnovi in izvedbi (protocol assistance) načrta vzdrževalne raziskave.

3. Kar se tiče že izpolnjenega registra MPS I, se MAH obvezuje, da bo popravil protokol tako,

da bo vključitveni kriterij spremenjen v skladu s trenutno potrjenim povzetkom karakteristik izdelka (SPC). V registru MPS I bodo zbrani dolgoročni podatki o varnosti in učinkovitosti pri pacientih, zdravljenih z zdravilom Aldurazyme, kot tudi o naravnem napredovanju bolezni pri bolnikih, ki se ne zdravijo. Letno poročilo bo posredovano v času letne ocenitve stanja. Razdelek 4.8 SPC-ja bo posodobljen v skladu s temi dolgoročnimi varnostnimi podatki.Pacienti, zdravljeni z Aldurazyme-om, bodo pod nadzorom; kakršnekoli infuzijske reakcije in vse vrste možnih imunoloških reakcij, kot tudi podatki o formaciji protiteles, ki so

11

bili posebej izpostavljeni, bodo vključeni v periodična dopolnitvena varnostna poročila (PSUR-e). Kar se tiče podaljšanja raziskave ALID-006-01 za štiri leta, morajo biti dopolnitve podatkov o dolgoročni varnosti in učinkovitosti in o stanju protiteles posredovane kot del letne ocenitve stanja. MAH se obvezuje, da bo pozorno spremljal paciente, pri katerih zdravljenje izgublja korist, vključno s preverjanjem stanja protiteles/imunogenosti.

12

DODATEK III

OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

13

A. OZNAČEVANJE

14

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ALI STIČNI OZ. PRIMARNI OVOJNINI, KADAR ZUNANJE NI ZUNANJA KARTONSKA ŠKATLICA / 1 VIALA 1. IME ZDRAVILA Aldurazyme, 100 E/ml koncentrat za pripravo raztopine za infundiranje. laronidaza 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN 1 ml vsebuje 100 E laronidaze Vsaka 5 ml viala vsebuje 500 E laronidaze. 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Pomožne snovi: natrijev klorid monohidrat natrijevega dihidrogenfosfata heptahidrat natrijevega hidrogenfosfata polisorbat 80 voda za injekcije 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA 1 viala s koncentratom za pripravo raztopine za infundiranje. 5. POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA Intravenska uporaba. Pred uporabo natančno preberite priloženo navodilo. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL}

15

9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C (v hladilniku). 10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI Samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno raztopino zavrzite. 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Genzyme Europe B.V. Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Nizozemska 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/1/03/253/001 13. IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Serija: 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO

16

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ALI STIČNI OZ. PRIMARNI OVOJNINI, KADAR ZUNANJE NI ZUNANJA KARTONSKA ŠKATLICA / 10 VIAL 1. IME ZDRAVILA Aldurazyme, 100 E/ml koncentrat za pripravo raztopine za infundiranje. laronidaza 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN 1 ml vsebuje 100 E laronidaze Vsaka 5 ml viala vsebuje 500 E laronidaze. 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Pomožne snovi: natrijev klorid monohidrat natrijevega dihidrogenfosfata heptahidrat natrijevega hidrogenfosfata polisorbat 80 voda za injekcije 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA 10 vial s koncentratom za pripravo raztopine za infundiranje. 5. POSTOPEK IN POT (-I) UPORABE ZDRAVILA Intravenska uporaba. Pred uporabo natančno preberite priloženo navodilo. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL}

17

9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C (v hladilniku). 10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, ČE SO POTREBNI Samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno raztopino zavrzite. 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Genzyme Europe B.V. Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Nizozemska 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/1/03/253/002 13. IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Serija: 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO

18

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ALI STIČNI OZ. PRIMARNI OVOJNINI, KADAR ZUNANJE NI ZUNANJA KARTONSKA ŠKATLICA / 25 VIAL 1. IME ZDRAVILA Aldurazyme, 100 E/ml koncentrat za pripravo raztopine za infundiranje. laronidaza 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN 1 ml vsebuje 100 E laronidaze Vsaka 5 ml viala vsebuje 500 E laronidaze. 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Pomožne snovi: natrijev klorid monohidrat natrijevega dihidrogenfosfata heptahidrat natrijevega hidrogenfosfata polisorbat 80 oda za injekcije 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA 25 vial s koncentratom za pripravo raztopine za infundiranje. 5. POSTOPEK IN POT (-I) UPORABE ZDRAVILA Intravenska uporaba. Pred uporabo natančno preberite priloženo navodilo. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL}

19

9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C (v hladilniku). 10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, ČE SO POTREBNI Samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno raztopino zavrzite. 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Genzyme Europe B.V. Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Nizozemska 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ ZA PROMET EU/1/03/253/003 13. IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Serija: 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO

20

PODATKI, KI MORAJO BITI NAVEDENI VSAJ NA MANJŠIH STIČNIH OVOJNINAH VIALA 1. IME ZDRAVILA IN POT (-I) UPORABE Aldurazyme, 100 E/ml koncentrat za pripravo raztopine za infundiranje. laronidaza Intravenska uporaba 2. POSTOPEK UPORABE Pred uporabo natančno preberite priloženo navodilo. 3. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL} 4. ŠTEVILKA SERIJE Serija: 5. VSEBINA, IZRAŽENA Z MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT 5 ml 6. DRUGO Shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C. Genzyme Europe B.V. - NL

21

B. NAVODILO ZA UPORABO

22

NAVODILO ZA UPORABO Pred uporabo natančno preberite navodilo! - Navodilo shranite. Morda ga boste želeli znova prebrati. - Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. - Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim. Navodilo vsebuje: 1. Kaj je zdravilo Aldurazyme in za kaj ga uporabljamo 2. Kaj morate vedeti, preden boste uporabili zdravilo Aldurazyme 3. Kako uporabljati zdravilo Aldurazyme 4. Možni neželeni učinki 5 Shranjevanje zdravila Aldurazyme 6. Dodatne informacije Aldurazyme, 100 E/ml koncentrat za pripravo raztopine za infundiranje. laronidaza – Zdravilna učinkovina je laronidaza. – 1 ml raztopine v viali vsebuje 100 E laronidaze. – Vsaka 5 ml viala vsebuje 500 E laronidaze. – Pomožne snovi so:

– natrijev klorid – monohidrat natrijevega dihidrogenfosfata – heptahidrat natrijevega hidrogenfosfata – polisorbat 80 – voda za injekcije

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD, Naarden, Nizozemska. Izdelovalec Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Velika Britanija. 1. KAJ JE ZDRAVILO ALDURAZYME IN ZA KAJ GA UPORABLJAMO Zdravilo Aldurazyme je v obliki koncentrata za pripravo raztopine za infundiranje. Raztopina je bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do bledo rumene barve. Pakiranje: Škatlica vsebuje 1, 10 ali 25 vial. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. Laronidaza je oblika človeške α-L-iduronidaze in se proizvaja s tehnologijo rekombinacije DNA. Mukopolisaharidoza I (MPS I) je motnja v presnovi, kjer je stopnja aktivnosti encima α-L-iduronidase zmanjšana ali je sploh ni. Substrati (glikozaminoglikani) se zato ne razgradijo in se kopičijo v tkivu. Aldurazyme je namenjen dolgoročni nadomestni encimski terapiji pri bolnikih s potrjeno diagnozo mukopolisaharidoze I (MPS I; pomanjkanje α-L-iduronidaze) za zdravljenje nenevroloških znakov bolezni.

23

2. KAJ MORATE VEDETI, PREDEN BOSTE UPORABILI ZDRAVILO ALDURAZYME Ne uporabljajte zdravila Aldurazyme: Če ste preobčutljivi za katerokoli sestavino zdravila Aldurazyme, če ste v preteklosti imeli hude preobčutljivostne ali anafilaktične reakcije na laronidazo. Bodite posebno pozorni pri uporabi zdravila Aldurazyme: Med zdravljenjem z zdravilom Aldurazyme se lahko pojavijo z infuzijo povezane reakcije. To so kakršnikoli neželeni učinki, ki se pojavijo med infundiranjem ali do konca dneva, ko ste prejeli infuzijo (glejte poglavje 4. "Možni neželeni učinki"). Nekatere od teh reakcij se lahko pojavijo v hujših oblikah. Če po infuziji Aldurazyma doživite takšno reakcijo, nemudoma obvestite zdravnika. Morda boste dobili dodatna zdravila, kot so antihistaminiki in paracetamol, ki bodo pomagala preprečiti alergične reakcije. Kot pri vseh pripravkih s proteini za intravensko uporabo obstaja možnost pojava hudih reakcij ob infuziji ter anafilaktičnih reakcij. Te vključujejo srbenje, pojav izpuščajev, otekel obraz in ustnice ali oteženo dihanje (bronhospazem). Če se pojavijo te reakcije, boste verjetno morali takoj prenehati uporabo Aldurazyma, vaš zdravnik pa vam bo predpisal ustrezno terapijo. Nosečnost Z uporabo Aldurazyma pri nosečnicah ni izkušenj. Nosečnice zato ne smejo jemati Aldurazyma, razen če je to nujno potrebno. Posvetujte se z zdravnikom ali farmacevtom, preden vzamete katerokoli zdravilo. Dojenje Ni znano, ali se Aldurazyme izloča v materino mleko. Med zdravljenjem z Aldurazymom priporočamo, da dojenje prekinete. Posvetujte se z zdravnikom ali farmacevtom, preden vzamete katerokoli zdravilo. Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev: Raziskave vpliva na sposobnost upravljanja vozil in strojev niso bile opravljene. Uporaba drugih zdravil: Raziskave interakcij Aldurazyma z drugimi snovmi niso bile opravljene. Obvestite zdravnika, če jemljete zdravila s klorokvinom ali prokainom, ker obstaja nevarnost pojava motenj znotrajceličnega privzema laronidaze. Obvestite svojega zdravnika, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta. 3. KAKO UPORABLJATI ZDRAVILO ALDURAZYME Navodila za uporabo – priprava raztopine in uporaba Koncentrat za pripravo raztopine za infundiranje je pred uporabo treba razredčiti; namenjen je intravenski uporabi (gl. informacije za zdravstveno osebje). Aldurazyme se mora uporabljati v ustreznem kliničnem okolju, kjer je na razpolago oprema za oživljanje za primere, ko je potrebna nujna zdravniška oskrba. • Odmerjanje Pri Aldurazymu priporočamo uporabo enkrat tedensko z odmerki 100 E/kg telesne mase v obliki intravenske infuzije. Začetna hitrost infuzije 2 E/kg/h se lahko postopoma povečuje vsakih petnajst minut, če to dobro prenašate, do največje hitrosti 43 E/kg/h. Celoten odmerek zdravila morate prejeti v približno 3–4 urah. Če ste pozabili vzeti zdravilo Aldurazyme: Če niste dobili infuzije Aldurazyma, se posvetujte s svojim zdravnikom.

24

Če ste uporabili večji odmerek zdravila Aldurazyme, kot bi smeli: Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja. 4. MOŽNI NEŽELENI UČINKI Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo Aldurazyme neželene učinke. Pri 45 bolnikih, ki so se zdravili z Aldurazymom do 12 mesecev, so poročali o naslednjih z zdravilom povezanih neželenih učinkih: • rdečica se je pojavila pri 11 odstotkih, obolenje sklepov pa pri 13 odstotkih (5 oz. 6 bolnikov) • bolečine v hrbtu, glavobol, bolečine v sklepih, izpuščaji ter bolečine v trebuhu so se pojavili pri

7 do 9 odstotkih bolnikov (3 do 4 bolniki). Pri približno tretjini bolnikov so se pojavile reakcije ob infuziji. Njihovo število je sčasoma upadlo. Reakcije so bile večinoma blage. Najpogosteje sta se pojavila rdečica in glavobol. Pri bolniku z že obstoječo boleznijo dihal je tri ure po začetku infuzije in po več kot enoletnem zdravljenju prišlo do hude reakcije v obliki koprivnice in oviranega pretoka zraka. Morali so mu operativno ustvariti odprtino za dihanje. V prvi klinični študiji je pri treh bolnikih prišlo do zatekanja ust in dihalnih poti. V obdobju po začetku prodaje zdravila so pri infundiranju zaznali redne pojave povišane telesne temperature, mrzlice in bruhanja, povečini v blagi do zmerni obliki. Poleg tega so se pri nekaj bolnikih, ki so imeli zaradi MPS I hudo prizadeta zgornja dihala in pljuča, pojavile hude reakcije, vključno z bronhospazmom, zastankom dihanja in oteklostjo obraza. Če opazite kakršenkoli neželeni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. 5. SHRANJEVANJE ZDRAVILA ALDURAZYME Zravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! Neodprte viale: Shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C (v hladilniku). Zdravila ne smete uporabljajti po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na ovojnini za oznako "EXP".

25

6. DODATNE INFORMACIJE Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika dovoljenja za promet z zdravilom. België/Belgique/Belgien/ Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tél/Tel: + 32 2 714 17 11

Magyarország Genzyme CEE GmbH Képviselet, Tel: +36 1 309 6689

Česká Republika/Slovenská Republika Genzyme CEE GmbH organizační složka (Česká Republika), Tel: +420 2 667 282 08

Nederland Genzyme Europe BV, Tel: +31 35 6991200

Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland/ Ísland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), Tlf/Puh./Sími: + 45 32712600

Österreich Genzyme Austria GmbH, Tel: + 43 1 774 65 38

Deutschland Genzyme GmbH, Tel: +49 610236740

Polska/Eesti/Latvija/Lietuva Genzyme GmbH Sp. z o.o. Przedstawicielstwo w Polsce (Poola/Polija/Lenkija), Tel: +48 22 613 29 05

Ελλάδα/Κύπρος Jasonpharm ΑΕ (Ελλάδα), Τηλ: ++30 210 7522600

Portugal Genzyme Portugal, Tel: +351 21 422 0100

España Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670

Slovenija Genzyme CEE GmbH Predstavništvo za Hrvatsku (Hrvaška), Tel: +385 91 5077 928

France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 1 825 800 211

United Kingdom/Ireland Genzyme Therapeutics (United Kingdom), Tel: +44 1865 405200

Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811

Navodilo je bilo odobreno.

26

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naslednje informacije so namenjene samo zdravstvenemu osebju: Vsaka viala z Aldurazymom je namenjena samo enkratni uporabi. Raztopino za infundiranje pripravite tako, da koncentrat razredčite s fiziološko raztopino (0,9 % natrijev klorid) z uporabo aseptične tehnike. Priporočamo, da pripravljeno raztopino Aldurazyma infundirate z uporabo kompleta za infuzijo, opremljenega z 0,2 µm vmesnim filtrom. Z mikrobiološkega varnostnega stališča je treba proizvod porabiti takoj, sicer pa lahko raztopino hranite največ 24 ur pri temperaturi med 2 °C in 8 °C, če ste jo pripravili v nadzorovanih in potrjeno aseptičnih pogojih. Raztopine za infundiranje z Aldurazymom ne smete mešati z drugimi zdravili. Priprava infuzije Aldurazyma (z uporabo aseptične tehnike) • Število vial, ki jih boste uporabili, določite glede na bolnikovo maso. Potrebne viale vzemite iz

hladilnika približno 20 minut pred uporabo, da dosežejo sobno temperaturo. • Pred pripravo raztopine si pozorno oglejte vsako vialo, ali vsebuje drobne delce in ali je vsebina

razbarvana. Bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do bledo rumena raztopina ne sme vsebovati vidnih delcev. Ne uporabljajte vial, če je koncentrat razbarvan ali če v njem opazite majhne delce.

• Celotno količino infuzije določite glede na telesno maso posameznega bolnika. Če bolnik tehta 20 kg ali manj, za infundiranje uporabite 100 ml, in če tehta nad 20 kg, 250 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %).

• Iz vrečke za infuzijo odstranite in zavrzite količino 0,9 % raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml), ki je enaka količini Aldurazyma, ki ga boste dodali.

• Iz vial z Aldurazymom odmerite potrebne količine zdravila in jih zmešajte. • To količino Aldurazyma nato dodajte raztopini 0,9 % natrijevega klorida za infundiranje. • Raztopino previdno premešajte. • Pred uporabo si pozorno oglejte, ali raztopina vsebuje drobne delce. Uporabite lahko le bistro in

brezbarvno raztopino brez vidnih delcev. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.