DODATAK I - ec.europa.euec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/20131120127032/... · količinu masti. Primjeri obroka koji sadrže masti jesu oni pripremljeni s maslacem

1

DODATAK I

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

2

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Kalydeco 150 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg ivakaftora.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna filmom obložena tableta sadrži 167,2 mg laktoze (u obliku

hidrata)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Svijetloplave tablete u obliku kapsula, s oznakom “V150” otisnutom crnom tintom na jednoj strani i

bez oznaka na drugoj (16,5 mm x 8,4 mm u obliku kapsule).

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Kalydeco je indiciran za liječenje bolesnika s cističnom fibrozom (CF) u dobi od 6 ili više godina koji

imaju mutaciju G551D gena CFTR (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Kalydeco smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u liječenju cistične fibroze. Ako genotip

bolesnika nije poznat, potrebno je napraviti genotipizaciju pomoću točne i provjerene metode kako bi

se potvrdila prisutnost mutacije G551D najmanje jednog alela gena CFTR prije početka liječenja.

Doziranje

Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od 6 godina i starija

Preporučena doza je 150 mg i uzima se peroralno svakih 12 sati (ukupna dnevna doza je 300 mg).

Kalydeco treba uzimati s hranom bogatom mastima. Obroci i međuobroci, koje preporučuju smjernice

za bolesnike s CF ili obroci koje preporučuju standardne prehrambene smjernice, sadrže odgovarajuću

količinu masti. Primjeri obroka koji sadrže masti jesu oni pripremljeni s maslacem ili uljem ili obroci

koji sadrže jaja, sir, orahe, punomasno mlijeko ili meso. Za vrijeme liječenja lijekom Kalydeco treba

izbjegavati hranu koja sadrži grejp ili naranče sorte Seville (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Djelotvornost i sigurnost lijeka Kalydeco u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih nije ispitana.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Preporučuje se oprez kod primjene ivakaftora u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega

(klirens kreatinina manji ili jednak 30 ml/min) ili u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (vidjeti

dio 4.4 i 5.2).

3

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A). U

bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) preporučuje se snižena doza od

150 mg jedanput na dan. Nema iskustva s primjenom lijeka Kalydeco u bolesnika s teškim oštećenjem

funkcije jetre. Primjena lijeka Kalydeco u tih bolesnika stoga se ne preporučuje osim ako je korist

veća od rizika. U takvom slučaju treba primijeniti početnu dozu od 150 mg svaki drugi dan. Interval

doziranja treba prilagoditi prema kliničkom odgovoru i podnošljivosti (vidjeti također dio 4.4 i 5.2).

Istovremena primjena s inhibitorima enzima CYP3A

Kad se primjenjuje s jakim inhibitorima enzima CYP3A (npr. ketokonazolom, itrakonazolom,

posakonazolom, vorikonazolom, telitromicinom i klaritromicinom), Kalydeco treba primijeniti u dozi

od 150 mg dvaput na tjedan (vidjeti dio 4.4 i 4.5).

Kad se primjenjuje istovremeno s umjereno jakim inhibitorima enzima CYP3A (npr. flukonazolom,

eritromicinom), Kalydeco treba primijeniti u jednokratnoj dnevnoj dozi od 150 mg (vidjeti dio 4.4

i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kalydeco u djece mlađe od 6 godina nisu ustanovljene. Nema

dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu. Bolesnicima treba dati uputu da tablete progutaju cijele (npr. bolesnici ne

smiju žvakati, lomiti ili otapati tablete).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

U ispitivanja 1 i 2 bili su uključeni samo bolesnici s cističnom fibrozom koji su imali mutaciju G551D

na najmanje jednom alelu gena CFTR (vidjeti dio 5.1). Dostupni su ograničeni podaci za bolesnike s

postotkom predviđenog FEV1 (forsirani ekspiratorni volumen izdahnut u prvoj sekundi) manjim od

40% (4 bolesnika liječena 96 tjedana i 8 bolesnika liječenih 48 tjedana). Najdulje liječenje bolesnika

liječenih ivakaftorom trajalo je 96 tjedana; podaci o sigurnosti dulje primjene trenutno nisu dostupni.

Bolesnici s cističnom fibrozom koji nemaju mutaciju G551D gena CFTR

Rezultati ispitivanja faze II o djelotvornosti u bolesnika s CF koji su homozigoti za F508del mutaciju

gena CFTR pokazali su da nije bilo statistički značajne razlike u FEV1 tijekom 16 tjedana liječenja

ivakaftorom u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1). Ivakaftor nije ispitan u drugih populacija

bolesnika s CF. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Kalydeco u tih bolesnika.

Učinak na testove jetrene funkcije

Bolesnici s cističnom fibrozom često imaju umjereno povišene transaminaze [alanin transaminazu

(ALT) ili aspartat transaminazu (AST)]. Općenito su incidencija i kliničke značajke povišenih

transaminaza u kliničkim ispitivanjima bili slični u ispitanika liječenih ivakaftorom i onih koji su

primali placebo (vidjeti dio 4.8). U podskupini bolesnika s povišenim transaminazama u povijesti

bolesti, povišene vrijednosti ALT ili AST bile su zabilježene češće u onih koji su primali ivakaftor

nego u onih koji su primali placebo. Stoga se preporučuju pretrage funkcije jetre prije početka

liječenja lijekom Kalydeco, svaka 3 mjeseca u prvoj godini liječenja i jedanput godišnje nakon toga.

Bolesnike u kojih se tijekom liječenja pojave povišene razine transaminaza bez objašnjivog razloga,

treba pažljivo nadzirati dok se poremećaj ne ukloni, a nastavak liječenja treba razmotriti nakon

procjene koristi i rizika u pojedinog bolesnika.

4

Oštećenje funkcije bubrega

Preporučuje se oprez za vrijeme primjene lijeka Kalydeco u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije

bubrega ili terminalnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se primjena lijeka Kalydeco u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre osim ako

se očekuje da će korist od liječenja biti veća od rizika zbog prekomjerne izloženosti. U takvom

slučaju, početni interval doziranja treba biti 150 mg lijeka Kalydeco svaki drugi dan (vidjeti dio 4.2

i 5.2).

Bolesnici nakon presađivanja organa

Kalydeco nije ispitan u bolesnika s cističnom fibrozom kojima je presađen organ. Stoga se ne

preporučuje primjena u bolesnika s presađenim organom. Vidjeti dio 4.5 za interakcije s

ciklosporinom ili takrolimusom.

Interakcije lijekova

Ivakaftor je supstrat izoenzima CYP3A4 i CYP3A5. Svaki lijek koji inhibira ili inducira aktivnost

enzima CYP3A može utjecati na farmakokinetiku ivakaftora (vidjeti dio 4.5). Ivakaftor je slabi

inhibitor enzima CYP3A i može mijenjati farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem

sustava CYP3A. In vitro ispitivanja pokazala su da ivakaftor može inhibirati P-glikoprotein (P-gp) i

CYP2C9. Doza lijeka Kalydeco mora se prilagoditi kad se primjenjuje istovremeno s jakim i umjereno

jakim inhibitorima enzima CYP3A. Izloženost ivakaftoru smanjena je kod istovremene primjene

induktora enzima CYP3A, što može rezultirati gubitkom djelotvornosti lijeka Kalydeco (vidjeti dio 4.2

i 4.5).

Laktoza

Kalydeco sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,

nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ivakaftor je supstrat enzima CYP3A4 i CYP3A5. On je slabi inhibitor CYP3A i mogući inhibitor P-gp

i CYP2C9.

Lijekovi koji utječu na farmakokinetiku ivakaftora:

Inhibitori CYP3A

Ivakaftor je osjetljiv supstrat CYP3A. Istovremena primjena s ketokonazolom, jakim inhibitorom

CYP3A, povećala je izloženost ivakaftoru [mjerenu kao površina ispod krivulje (AUC)] 8,5 puta, a

izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) 1,7 puta. Preporučuje se smanjiti dozu lijeka Kalydeco na

150 mg dvaput tjedno kad se primjenjuje istovremeno s jakim inhibitorima CYP3A, kao što su

ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin i klaritromicin.

Istovremena primjena s flukonazolom, umjereno jakim inhibitorom CYP3A, povećala je izloženost

ivakaftoru 3 puta i izloženost M1 1,9 puta. Preporučuje se smanjiti dozu lijeka Kalydeco na 150 mg

jedanput na dan kod bolesnika koji istovremeno uzimaju umjereno jake inhibitore CYP3A, kao što su

flukonazol i eritromicin.

Istovremena primjena lijeka Kalydeco sa sokom od grejpa, koji sadrži jednu ili više komponenti koje

umjereno inhibiraju CYP3A, može povećati izloženost ivakaftoru. Tijekom liječenja lijekom Kalydeco

potrebno je izbjegavati hranu koja sadrži grejp ili naranče sorte Seville.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena ivakaftora s rifampicinom, jakim induktorom CYP3A, smanjila je izloženost

ivakaftoru (AUC) za 89%, a izloženost M1 za 75%. Ne preporučuje se njegova istovremena primjena

s jakim induktorima CYP3A, kao što su rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin i

gospina trava (Hypericum perforatum).

5

Istovremena primjena slabih do umjereno jakih induktora CYP3A (npr. deksametazona, visokih doza

prednizona) može smanjiti izloženost ivakaftoru i tako oslabiti djelotvornost lijeka Kalydeco.

Lijekovi na koje utječe ivakaftor:

Supstrati CYP3A, P-gp ili CYP2C9

Ivakaftor i njegov metabolit M1 mogu inhibirati CYP3A i P-gp. Istovremena primjena s (oralnim)

midazolamom, osjetljivim supstratom CYP3A, povećala je izloženost midazolamu 1,5 puta, sukladno

slaboj inhibiciji CYP3A ivakaftorom. Primjena lijeka Kalydeco može povećati sustavnu izloženost

lijekovima koji su supstrati CYP3A i/ili P-gp, a to može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak

i nuspojave. Kad se istovremeno primjenjuju midazolam, alprazolam, diazepam ili triazolam, potrebno

je postupati oprezno a bolesnike pratiti zbog mogućih nuspojava tih benzodiazepina. Oprez i

odgovarajući nadzor bolesnika potrebni su i kad se istovremeno primjenjuju digoksin, ciklosporin ili

takrolimus. Ivakaftor može inhibirati CYP2C9. Stoga se preporučuje praćenje INR-a tijekom

istovremene primjene s varfarinom.

Druge preporuke

Ispitana je primjena ivakaftora s estrogensko-progesteronskim oralnim kontraceptivom i ustanovljeno

je da ivakaftor nema značajan učinak na izloženost oralnom kontraceptivu. Budući da se ne očekuje da

će ivakaftor promijeniti djelotvornost oralnih kontraceptiva, nije potrebna prilagodba doze oralnih

kontraceptiva.

Ivakaftor je ispitan s rosiglitazonom, supstratom CYP2C8. Nije pronađen značajan učinak na

izloženost rosiglitazonu pa stoga nije potrebna prilagodba doze supstrata CYP2C8 kao što je

rosiglitazon.

Ivakaftor je ispitan s dezipraminom, supstratom CYP2D6. Nije pronađen značajan učinak na

izloženost dezipraminu pa stoga nije potrebna prilagodba doze supstrata CYP2D6 kao što je

dezipramin.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja primjene lijeka Kalydeco u trudnica.

Ispitivanja razvojne toksičnosti provedena u štakora i kunića s dnevnim dozama do 5 puta većima od

dnevne doze u ljudi nisu pružila dokaze da ivakaftor izaziva oštećenja fetusa (vidjeti dio 5.3). Budući

da se na temelju ispitivanja utjecaja na reprodukciju u životinja ne može uvijek predvidjeti odgovor u

ljudi, Kalydeco se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako je to nedvojbeno potrebno.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se ivakaftor i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Pokazalo se da

se ivakaftor izlučuje u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije. Sigurna primjena lijeka Kalydeco

tijekom dojenja nije ustanovljena. Kalydeco se smije primjenjivati tijekom dojenja samo ako je

moguća korist veća od mogućeg rizika.

Plodnost

Ivakaftor je smanjio indekse plodnosti i reprodukcijske sposobnosti u mužjaka i ženki štakora u dozi

od 200 mg/kg na dan (koja je približno 5 odnosno 6 puta veća od najveće preporučene doze u ljudi na

temelju zbroja AUC-ova ivakaftora i njegovih metabolita) kad su ženke primale tu dozu prije i tijekom

rane faze skotnosti (vidjeti dio 5.3). Nisu opaženi učinci na indekse plodnosti i reprodukcijske

sposobnosti u mužjaka i ženki pri dozi ≤100 mg/kg na dan (koja je približno 3 puta veća od najveće

preporučene doze u ljudi na temelju ukupnog AUC-a ivakaftora i njegovih metabolita).

6

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

U bolesnika koji su primali Kalydeco zabilježena je omaglica, koja može utjecati na sposobnost

upravljanja vozilima i rada na strojevima (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima koji osjete omaglicu treba

savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade na strojevima sve dok se simptomi ne povuku.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil lijeka Kalydeco temelji se na objedinjenim podacima iz placebom kontroliranih

ispitivanja faze III provedenih u 109 bolesnika koji su primali ivakaftor i 104 bolesnika koji su primali

placebo najviše 48 tjedana.

Najčešće nuspojave u bolesnika koji su primali ivakaftor u svim placebom kontroliranim ispitivanjima

faze III bile su bol u abdomenu (15,6% nasuprot 12,5% za placebo), proljev (12,8% nasuprot 9,6% za

placebo), omaglica (9,2% nasuprot 1,0% za placebo), osip (12,8% nasuprot 6,7% za placebo), reakcije

gornjih dišnih puteva (uključujući infekciju gornjih dišnih puteva, kongestiju nosa, crvenilo ždrijela,

orofaringealna bol, rinitis, kongestija sinusa i nazofaringitis) (63,3% nasuprot 50,0% za placebo),

glavobolja (23,9% nasuprot 16,3% za placebo) i bakterije u iskašljaju (7,3% nasuprot 3,8% za

placebo). Jedan bolesnik u skupini koja je primala ivakaftor prijavio je ozbiljnu nuspojavu: bol u

abdomenu.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave utvrđene u bolesnika s mutacijom G551D na najmanje jednom alelu, u dobi od 6 ili više

godina (objedinjena ispitivanja faze III), prikazane su u tablici 1 i navedene prema klasifikaciji

organskih sustava, standardnim izrazima i učestalosti. Nuspojave su kategorizirane prema MedDRA

klasifikaciji učestalosti kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i

<1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može

procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1. Nuspojave u bolesnika u dobi od 6 ili više godina s G551D mutacijom gena CFTR

liječenih lijekom Kalydeco

Klasa organskog sustava

Skupina učestalosti

Nuspojave lijeka Kalydeco

(standardni izraz)

N=109

Infekcije i infestacije vrlo često nazofaringitis

vrlo često infekcija gornjih dišnih puteva

često rinitis

Poremećaji živčanog sustava vrlo često glavobolja

često omaglica

Poremećaji uha i labirinta često nelagoda u uhu

često bol u uhu

često tinitus

često hiperemija ušnog bubnjića

manje često kongestija uha

manje često vestibularni poremećaj

Poremećaji dišnog sustava,

prsišta i sredoprsja

vrlo često kongestija nosa

vrlo često orofaringealni bol

često crvenilo ždrijela

često kongestija sinusa

Poremećaji probavnog sustava vrlo često bolovi u abdomenu

vrlo često proljev

Poremećaji kože i potkožnog

tkiva

vrlo često osip

Poremećaji reproduktivnog manje često upala dojki

7


Skupina učestalosti

Nuspojave lijeka Kalydeco

(standardni izraz)

N=109

sustava i dojki manje često kvržica u dojki

manje često ginekomastija

manje često poremećaj bradavice

manje često bolnost bradavica

Pretrage često bakterije u iskašljaju

Opis odabranih nuspojava

Osip

Tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od 48 tjedana, incidencija osipa

iznosila je 12,8% u bolesnika koji su primali Kalydeco. Uključujući podatke iz svih kliničkih

ispitivanja te podatke nakon stavljanja lijeka u promet, ti događaji većinom nisu bili ozbiljni i većina

tih bolesnika nije prekinula liječenje zbog osipa.

Poremećaji uha i labirinta

Tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od 48 tjedana, incidencija poremećaja

uha i labirinta u bolesnika liječenih lijekom iznosila je 9,2%. Ti su poremećaji većinom bili opisani

kao blage do umjerene težine, 1 slučaj boli u uhu opisan je kao težak; nijedan slučaj nije bio ozbiljan i

nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog poremećaja uha i labirinta.

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od 48 tjedana, incidencija glavobolje u

bolesnika liječenih Kalydecom iznosila je 23,9%. Uključujući podatke iz svih kliničkih ispitivanja te

podatke nakon stavljanja lijeka u promet, ti događaji većinom nisu bili ozbiljni i većina tih bolesnika

nije prekinula liječenje zbog glavobolje.

Omaglica

Tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od 48 tjedana, incidencija omaglice u

bolesnika liječenih lijekom Kalydeco iznosila je 9,2%. Uključujući podatke iz svih kliničkih

ispitivanja te podatke nakon stavljanja lijeka u promet, ti događaji većinom nisu bili ozbiljni i većina

tih bolesnika nije prekinula liječenje zbog omaglice.

Reakcije gornjih dišnih puteva

Tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od 48 tjedana, incidencija reakcija

gornjih dišnih puteva (kongestija nosa, crvenilo ždrijela, orofaringealna bol, rinitis, kongestija sinusa i

nazofaringitis) u bolesnika liječenih lijekom Kalydeco iznosila je 63,3%. Ti su poremećaji većinom

opisani kao blage do umjerene težine, 1 slučaj infekcije gornjih dišnih puteva i 1 slučaj kongestije

nosa smatrali su se teškima, nijedan slučaj nije bio ozbiljan i nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje

zbog reakcija gornjih dišnih puteva.

Poremećaji laboratorijskih nalaza

Povišene vrijednosti transaminaza

Tijekom placebom kontroliranih ispitivanja faze IIb/III u trajanju do 48 tjedana, u bolesnika koji su

primali Kalydeco transaminaze (ALT ili AST) bile su povišene iznad gornje granice normale (GGN) >

8 puta u 1,8%, > 5 puta u 2,7% i > 3 puta u 6,3% bolesnika, dok su u bolesnika koji su primali placebo

bile povišene iznad GGN > 8 puta u 1,5%, > 5 puta u 2,3% i > 3 puta u 8,4% bolesnika. Tri su

bolesnika, dva (1,5%) koja su primala placebo i jedan (0,5%) koji je primao Kalydeco, trajno prekinuli

liječenje zbog povišenih transaminaza koje su u sva tri bolesnika bile povišene > 8x GGN. Niti jedan

bolesnik koji je primao Kalydeco nije imao povišenje transaminaza > 3x GGN povezano s ukupnim

bilirubinom povišenim > 1,5x GGN. U bolesnika koji su primali Kalydeco, transaminaze povišene do

5x GGN većinom su se snizile bez prekida liječenja. Primjena doza lijeka Kalydeco bila je prekinuta u

većine bolesnika s transaminazama povišenima > 5x GGN. U svim slučajevima u kojima je doziranje

8

bilo prekinuto zbog povišenih transaminaza, primjena lijeka Kalydeco mogla se ponovno nastaviti

(vidjeti dio 4.4).


Tablica 2 prikazuje nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava, standardnom izrazu i učestalosti

u pedijatrijskih bolesnika s cističnom fibrozom i mutacijom G551D u dobi od 6 do 17 godina,

liječenih lijekom Kalydeco u dva klinička ispitivanja faze III u trajanju od 48 tjedana. Podaci o

sigurnosti primjene ograničeni su na 23 bolesnika u dobi od 6 do 11 godina te na 22 bolesnika u dobi

od 12 do 17 godina. Nuspojave su navedene prema MedDRA-inoj klasifikaciji učestalosti: vrlo često

(≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo

rijetko (<1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2. Nuspojave u bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s G551D mutacijom gena CFTR

liječenih lijekom Kalydeco


Kategorija učestalosti Nuspojave lijeka

Kalydeco

(standardni izraz)

6 do 11

godina

N=23

12 do 17

godina

N=22

Infekcije i infestacije vrlo često vrlo često nazofaringitis

vrlo često vrlo često infekcija gornjih dišnih puteva

često vrlo često rinitis

Poremećaji živčanog sustava vrlo često vrlo često glavobolja

nije opaženo vrlo često omaglica

Poremećaji uha i labirinta često često hiperemija ušnog bubnjića

često nije opaženo bol u uhu

Poremećaji dišnog sustava,

prsišta i sredoprsja

vrlo često vrlo često kongestija nosa

vrlo često vrlo često orofaringealni bol

često nije opaženo crvenilo ždrijela

Poremećaji probavnog sustava vrlo često vrlo često bol u trbuhu

vrlo često nije opaženo proljev

Poremećaji kože i potkožnog

tkiva

često vrlo često osip

Pretrage često vrlo često bakterije u iskašljaju

4.9 Predoziranje

Nije dostupan specifični antidot za predoziranje lijekom Kalydeco. Liječenje predoziranja sastoji se od

općih potpornih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova, testove funkcije jetre i promatranje

kliničkog stanja bolesnika.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za dišni sustav, ATK oznaka: R07AX02

Mehanizam djelovanja

Ivakaftor selektivno pojačava aktivnost proteina CFTR, tj. ivakaftor in vitro povećava otvaranje kanala

CFTR-a kojim se povećava transport klorida. Međutim, točan mehanizam kojim ivakaftor dovodi do

produljenog otvaranja kanala nekih mutiranih oblika CFTR-a nije u potpunosti razjašnjen.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima (ispitivanja 1 i 2) u bolesnika s G551D mutacijom jednog alela gena CFTR,

ivakaftor je doveo do brzog (15 dana), znatnog [prosječna promjena klorida u znoju od početka do 24.

tjedna iznosila je -48 mmol/l (95% CI -51, -45) odnosno -54 mmol/l (95% CI -62, -47)] i održanog (do

48 tjedana) smanjenja koncentracije klorida u znoju.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost lijeka Kalydeco procijenjena je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom

kontrolirana, multicentrična ispitivanja faze III u klinički stabilnih bolesnika s cističnom fibrozom koji

su imali mutaciju G551D gena CFTR na najmanje jednom alelu i FEV1 ≥40% predviđenog.

Bolesnici su u oba ispitivanja bili randomizirani u omjeru 1:1, i tijekom 48 tjedana primali su 150 mg

lijeka Kalydeco ili placebo svakih 12 sati s hranom koja sadrži masti, uz terapiju za CF koja im je bila

propisana (npr. tobramicin, dornaza alfa). Primjena hipertonične otopine natrijevog klorida za

inhalaciju nije bila dopuštena.

Ispitivanje 1 uključilo je 161 bolesnika u dobi od 12 ili više godina; 122 (75,8%) bolesnika imalo je

mutaciju F508del na drugom alelu. Na početku ispitivanja, bolesnici u skupini koja je primala placebo

češće su uzimali neke lijekove nego bolesnici u skupini liječenoj ivakaftorom. Među tim su lijekovima

bili dornaza alfa (73,1% nasuprot 65,1%), salbutamol (53,8% nasuprot 42,2%), tobramicin (44,9%

nasuprot 33,7%) i salmeterol/flutikazon (41,0% nasuprot 27,7%). Na početku je prosječni predviđeni

FEV1 iznosio 63,6% (raspon: 31,6% do 98,2%), a prosječna dob bila je 26 godina (raspon: 12 do

53 godine).

Ispitivanje 2 uključilo je 52 bolesnika koji su na probiru bili u dobi od 6 do 11 godina; prosječna (SD)

tjelesna težina bila je 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) bolesnika imalo je mutaciju F508del na drugom

alelu. Na početku je prosječni predviđeni FEV1 iznosio 84,2% (raspon: 44,0% do 133,8%), a prosječna

dob bila je 9 godina (raspon: 6 do 12 godina); 8 (30,8%) bolesnika u skupini koja je primala placebo i

4 (15,4%) bolesnika u skupini koja je primala ivakaftor imalo je FEV1 na početku manji od 70%

predviđenog.

Primarni ishod djelotvornosti u oba ispitivanja bila je prosječna apsolutna promjena postotka

predviđenog FEV1 nakon 24 tjedna liječenja u odnosu na početnu vrijednost.

Terapijska razlika između ivakaftora i placeba u prosječnoj apsolutnoj promjeni (95% CI) postotka

predviđenog FEV1 od početka do 24. tjedna, iznosila je 10,6 postotnih bodova (8,6; 12,6) u ispitivanju

1 i 12,5 postotnih bodova (6,6; 18,3) u ispitivanju 2. Terapijska razlika između ivakaftora i placeba u

prosječnoj relativnoj promjeni (95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početka do 24. tjedna iznosila

je 17,1% (13,9, 20,2) u ispitivanju 1 i 15,8% (8,4, 23,2) u ispitivanju 2. Prosječna promjena FEV1 (l)

od početka do 24. tjedna iznosila je 0,37 l u skupini koja se liječila ivakaftorom i 0,01 l u skupini koja

je primala placebo u ispitivanju 1 te 0,30 l u skupini koja se liječila ivakaftorom i 0,07 l u skupini koja

je primala placebo u ispitivanju 2. U oba je ispitivanja poboljšanje FEV1 nastupilo brzo (15. dana) i

trajalo je 48 tjedana.

U ispitivanju 1, terapijska razlika između ivakaftora i placeba u prosječnoj apsolutnoj promjeni

(95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početne vrijednosti do 24. tjedna u bolesnika u dobi od 12 do

17 godina iznosila je 11,9 postotnih bodova (5,9; 17,9). U ispitivanju 2, terapijska razlika između

ivakaftora i placeba u prosječnoj apsolutnoj promjeni (95% CI) postotka predviđenog FEV1 od

početne vrijednosti do 24. tjedna u bolesnika s početnim predviđenim FEV1 većim od 90% iznosila je

6,9 postotnih bodova (-3,8; 17,6).

Rezultati klinički relevantnih sekundarnih ishoda prikazani su u tablici 3.

Tablica 3. Učinak ivakaftora na druge ishode djelotvornosti u ispitivanjima 1 i 2

Ispitivanje 3: ispitivanje u bolesnika s cističnom fibrozom i F508del mutacijom gena CFTR

Ispitivanje 3 (dio A) bilo je randomizirano u omjeru 4:1, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano

ispitivanje faze II na usporednim skupinama u trajanju od 16 tjedana, u kojem je ivakaftor (150 mg

svakih 12 sati) ispitan u 140 bolesnika s CF u dobi od 12 ili više godina koji su bili homozigoti za

mutaciju F508del gena CFTR i imali predviđeni FEV1 ≥40%.

Prosječna apsolutna promjena od početka ispitivanja do 16. tjedna u postotku predviđenog FEV1

(primarna krajnja točka djelotvornosti) iznosila je 1,5 postotnih bodova u skupini koja je primala

ivakaftor i -0,2 postotnih bodova u skupini koja je primala placebo. Procijenjena terapijska razlika

Ispitivanje 1 Ispitivanje 2

Ishod Terapijska

razlikaa

(95% CI)

P vrijednost

Terapijska

razlikaa

(95% CI)

P vrijednost

Prosječna apsolutna promjena rezultata od početne vrijednosti u respiratornoj domeni mjerenoj

upitnikom CFQ-Rb (bodovi)

c

Do 24. tjedna 8,1

(4,7, 11,4)

<0,0001 6,1

(-1,4, 13,5)

0,1092

Do 48. tjedna 8,6

(5,3, 11,9)

<0,0001 5,1

(-1,6, 11,8)

0,1354

Relativni rizik pogoršanja plućnih simptoma

Do 24. tjedna 0,40d 0,0016 NA NA

Do 48. tjedna 0,46d 0,0012 NA NA

Prosječna apsolutna promjena tjelesne težine od početne vrijednosti (kg)

U 24. tjednu 2,8

(1,8, 3,7)

<0,0001 1,9

(0,9, 2,9)

0,0004

U 48. tjednu 2,7

(1,3, 4,1)

0,0001 2,8

(1,3, 4,2)

0,0002

Prosječna apsolutna promjena indeksa tjelesne mase (BMI) od početne vrijednosti (kg/m2)

U 24. tjednu 0,94

(0,62, 1,26)

<0,0001 0,81

(0,34, 1,28)

0,0008

U 48. tjednu 0,93

(0,48, 1,38)

<0,0001 1,09

(0,51, 1,67)

0,0003

Prosječna promjena z-vrijednosti od početne

Z-vrijednost za tjelesnu

težinu za istu dobnu

skupinu u 48. tjednue

0,33

(0,04, 0,62)

0,0260 0,39

(0,24, 0,53)

<0,0001

Z-vrijednost za BMI za

istu dobnu skupinu u

48. tjednue

0,33

(0,002, 0,65)

0,0490 0,45

(0,26, 0,65)

<0,0001

CI: interval pouzdanosti; NA: nije analizirano zbog male incidencije događaja a

Terapijska razlika = učinak ivakaftora – učinak placeba b CFQ-R: Revidirani upitnik za cističnu fibrozu; služi za procjenu kvalitete života povezanu sa

zdravljem isključivo u oboljelih od CF. c

U ispitivanju 1 podaci su prikupljeni pomoću upitnika CFQ-R, verzija za odrasle/adolescente i

CFQ-R, verzija za djecu u dobi od 12 do 13 godina; u ispitivanju 2 podaci su prikupljeni upitnikom

CFQ-R, verzija za djecu u dobi od 6 do 11 godina. d

Omjer rizika (HR) za vrijeme do prvog pogoršanja plućnih simptoma. e U ispitanika mlađih od 20 godina (CDC krivulje rasta).

između ivakaftora i placeba iznosila je 1,7 postotnih bodova (95% CI: -0,6, 4,1); ova razlika nije bila

statistički značajna (P = 0,15).

Ispitivanje 4: otvoreni produžetak ispitivanja

Ispitivanje 4 je još nezavršeni otvoreni produžetak ispitivanja kojim se procjenjuje djelotvornost i

sigurnost dugotrajnog liječenja peroralno primijenjenim ivakaftorom (150 mg svakih 12 sati) u

bolesnika iz ispitivanja 1 i 2. Na početku ispitivanja 4 predviđeni FEV1 kretao se u rasponu od 29,1%

do 126,7%. Primjena hipertonične otopine natrijevog klorida za inhalaciju bila je dopuštena. Unaprijed

određena međuanaliza provedena je nakon što su u sklopu ispitivanja 4 svi bolesnici iz ispitivanja 1

primili terapiju ivakaftorom u trajanju od 48 tjedana, a svi bolesnici iz ispitivanja 2 u trajanju od 24

tjedna.

U bolesnika koji su u ispitivanju 1 primali placebo, rezultat liječenja ivakaftorom u trajanju od

48 tjedana u ispitivanju 4 (63 bolesnika) bilo je poboljšanje prosječne apsolutne promjene postotka

predviđenog FEV1 do 48. tjedna za 9,4 postotnih bodova, slično onome opaženom u bolesnika

liječenih ivakaftorom u placebom kontroliranom ispitivanju 1 (10,1%). U bolesnika liječenih

ivakaftorom u ispitivanju 1, liječenje ivakaftorom u trajanju od 48 tjedana u ispitivanju 4

(73 bolesnika) rezultiralo je prosječnom apsolutnom promjenom postotka predviđenog FEV1 do

96. tjedna za 9,5 postotnih bodova, slično onome opaženom u 48. tjednu (9,4 postotnih bodova) u

ispitivanju 1.

U bolesnika koji su u ispitivanju 2 bili liječeni placebom, liječenje ivakaftorom u trajanju od 24 tjedna

u ispitivanju 4 (22 bolesnika) rezultiralo je poboljšanjem prosječne apsolutne promjene postotka

predviđenog FEV1 do 24. tjedna za 8,1 postotnih bodova, slično onome opaženom u bolesnika

liječenih ivakaftorom u placebom kontroliranom ispitivanju 2. U bolesnika liječenih ivakaftorom u

ispitivanju 2, liječenje ivakaftorom u trajanju od 24 tjedna u ispitivanju 4 (26 bolesnika) rezultiralo je

prosječnom apsolutnom promjenom postotka predviđenog FEV1 od početne vrijednosti u ispitivanju 2

do 72. tjedna za 10,1 postotnih bodova, slično onome opaženom u 48. tjednu (10,2 postotnih bodova)

u ispitivanju 2.


Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kalydeco u

jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u cističnoj fibrozi. Vidjeti dio 4.2 za informacije o

pedijatrijskoj primjeni.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika ivakaftora slična je u zdravih odraslih ispitanika i bolesnika s CF.

Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 150 mg zdravim ispitanicima nakon obroka, srednja

vrijednost (±SD) AUC bila je 10 600 (5260) ng*hr/ml, a Cmax 768 (233) ng/ml. Nakon doziranja

svakih 12 sati, koncentracije ivakaftora u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postigle su se za 3 do 5

dana, uz omjer nakupljanja lijeka u rasponu od 2,2 do 2,9.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene višestrukih doza ivakaftora, izloženost ivakaftoru obično se povećavala s

povećanjem doze, od 25 mg svakih 12 sati do 450 mg svakih 12 sati. Izloženost ivakaftoru povećala se

približno 2 do 4 puta kad se davao s hranom bogatom mastima. Stoga ivakaftor treba primjenjivati s

hranom bogatom mastima. Medijan (raspon) tmax iznosi približno 4,0 (3,0; 6,0) sati u sitom stanju.

Distribucija

Približno je 99% ivakaftora vezano za proteine plazme, prvenstveno alfa 1-kiseli glikoprotein i

albumin. Ivakaftor se ne veže za ljudske crvene krvne stanice.

Prividni volumen distribucije (Vz/F) ivakaftora nakon jednokratne doze od 275 mg u sitom stanju bio

je sličan u zdravih ispitanika i bolesnika s CF. Nakon peroralne primjene 150 mg svakih 12 sati

tijekom 7 dana zdravim dobrovoljcima u sitom stanju, srednji (±SD) prividni volumen distribucije

iznosio je 353 (122) l.

Biotransformacija

Ivakaftor se opsežno metabolizira u ljudi. Podaci dobiveni in vitro i in vivo pokazuju da ivakaftor

prvenstveno metabolizira enzim CYP3A. M1 i M6 dva su glavna metabolita ivakaftora u ljudi. M1

ima približno jednu šestinu jačine ivakaftora i smatra se farmakološki aktivnim. M6 ima manje od

jedne pedesetine jačine ivakaftora i ne smatra se farmakološki aktivnim.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene, veći dio ivakaftora (87,8%) eliminira se stolicom nakon metaboličke

konverzije. Glavni metaboliti M1 i M6 činili su približno 65% ukupne doze, pri čemu se 22%

eliminiralo u obliku M1 a 43% u obliku M6. Mokraćom se izlučila zanemariva količina ivakaftora u

neizmijenjenom izvornom obliku. Prividni terminalni poluvijek eliminacije iznosio je približno 12 sati

nakon jednokratne doze u sitom stanju. Prividni klirens (CL/F) ivakaftora bio je sličan u zdravih

ispitanika i bolesnika s CF. Srednji (±SD) CL/F kod doze od 150 mg bio je 17,3 (8,4) l/h u zdravih

ispitanika u stanju dinamičke ravnoteže.

Odnos doze i vremena

Farmakokinetika ivakaftora uglavnom je linearna s obzirom na vrijeme i dozu, u rasponu od 25 mg do

250 mg.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja faze IIa i III u bolesnika s mutacijom G551D,

populacijska farmakokinetička/farmakodinamička analiza pokazala je da postoji odnos između FEV1 i

izloženosti ivakaftoru u modelu Emax s EC50 od 45 ng/ml i odgovarajućim EC90 od 405 ng/ml. Stoga je

medijan Cmin pri EC90 bio odabran kao ciljni farmakokinetički parametar za djelotvornost..

Oštećenje jetre

Nakon primjene jednokratne doze od 150 mg ivakaftora, ispitanici s umjereno oštećenom funkcijom

jetre (Child-Pugh stadij B, od 7 do 9 bodova) imali su Cmax ivakaftora (srednji (±SD) 735 (331) ng/ml),

sličan onome u zdravih ispitanika podjednake dobi i spola, ali AUC0-∞ ivakaftora (srednji (±SD)

16 800 (6140) ng*hr/ml) približno dvaput veći. Simulacije za predviđanje izloženosti ivakaftoru u

stanju dinamičke ravnoteže pokazale su da bi smanjenjem doze sa 150 mg svakih 12 sati na 150 mg

jedanput na dan, ispitanici s umjerenim oštećenjem funkcije jetre imali vrijednosti Cmin u stanju

dinamičke ravnoteže slične onima koje se postižu dozom od 150 mg svakih 12 sati u ispitanika s

cističnom fibrozom. Stoga se u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje snižena

doza od 150 mg jedanput na dan. Utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A, od 5 do

6 bodova) na farmakokinetiku ivakaftora nije ispitan, ali očekivano povećanje AUC0-∞ ivakaftora

trebalo bi biti manje nego dvostruko. Stoga u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije

potrebna prilagodba doze.

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C, od 10

do 15 bodova), ali očekuje se da će izloženost biti veća nego u bolesnika s umjerenim oštećenjem

funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ne preporučuje se primjena lijeka

Kalydeco, osim ako je korist od liječenja veća od rizika. U takvom slučaju, početna doza treba biti

150 mg svaki drugi dan. Intervale doziranja treba prilagoditi prema kliničkom odgovoru i

podnošljivosti (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrega

Ispitivanja farmakokinetike ivakaftora nisu provedena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U

ispitivanju farmakokinetike u ljudi, mokraćom se eliminirala minimalna količina ivakaftora i njegovih

metabolita (samo 6,6% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u mokraći). Zanemariva količina

ivakaftora izlučila se mokraćom u neizmijenjenom izvornom obliku (manje od 0,01% nakon

jednokratne peroralne doze od 500 mg). Stoga se ne preporučuje prilagodba doze kod blagog i

umjerenog oštećenja funkcije bubrega. Međutim, preporučuje se oprez kad se ivakaftor primjenjuje

bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od ili jednak 30 ml/min)

ili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.2 i 4.4).


Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, apsorpcija u djece (2,99 h za apsorpciju nultog reda

i 0,546 h-1

za konstantu brzine apsorpcije (ka)) ne razlikuje se od one u odraslih. Međutim, predviđeni

ukupni klirens iz tijela bio je niži u djece (npr. 10 l/h za dječaka tjelesne težine od 20 kg) nego u

odraslih (npr. 18,9 l/h za muškarca tjelesne težine od 70 kg), što je po izloženosti utvrđenoj na temelju

opaženih podataka rezultiralo višim AUC-om u djece nego u odraslih.

Na temelju određivanja izloženosti iz podataka opaženih u ispitivanjima faze II i III, primjena doze od

150 mg svakih 12 sati rezultirala je medijanom Cmin ivakaftora od 752 ng/ml i srednjim (SD) Cmin od

1180 (854) ng/ml u ispitanika u dobi od 6 do 11 godina, 492 odnosno 556 (356) ng/ml u ispitanika u

dobi od 12 do 17 godina te 690 odnosno 774 (468) ng/ml u odraslih ispitanika. Odgovarajući medijan i

srednja vrijednost AUC-a bile su 16 560 odnosno 18 200 (6547) ng/ml.h za djecu u dobi od 6 do 11

godina, 8122 odnosno 8536 (3064) ng/ml.h za adolescente u dobi od 12 do 17 godina i 8770 odnosno

9508 (3763) ng/ml.h za odrasle.

Starija populacija

Klinička ispitivanja ivakaftora nisu uključila bolesnike u dobi od 65 ili više godina. Stoga

djelotvornost i sigurnost primjene ivakaftora u starijih bolesnika nisu ustanovljene.

Spol

Učinak spola na farmakokinetiku ivakaftora procijenjen je na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja

ivakaftora pomoću populacijske farmakokinetike. Nisu potrebne prilagodbe doze na temelju spola.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Učinci u nekliničkim ispitivanjima bili su opaženi samo pri izloženosti koja se smatrala dovoljno

većom od najveće izloženosti u ljudi pa su tako od neznatne važnosti za kliničku primjenu.

Ivakaftor je uzrokovao o koncentraciji ovisan inhibicijski učinak na hERG kanalom posredovan spori

protok, uz IC15 od 5,5 µM, što je usporedivo s Cmax (5,0 µM) ivakaftora pri terapijskim dozama.

Međutim, u telemetrijskom ispitivanju u pasa nije opaženo da je ivakaftor izazvao produženje QT

intervala kod primjene jednokratnih doza do 60 mg/kg, kao ni u mjerenjima EKG-a u ispitivanjima

ponovljene doze u pasa u trajanju do 1 godine kod razine doze od 60 mg/kg na dan (Cmax nakon 365

dana = 36,2 do 47,6 μM). Ivakaftor je u pasa proizveo o dozi ovisno, ali prolazno povišenje

parametara krvnog tlaka kad se davao u obliku jednokratnih peroralnih doza do najviše 60 mg/kg.

Ivakaftor nije uzrokovao reprodukcijsku toksičnost u mužjaka štakora u dozi od 200 mg/kg na dan,

odnosno u ženki štakora u dozi od 100 mg/kg na dan. Doze veće od ovih bile su u ženki povezane sa

sniženjem ukupnog indeksa plodnosti, broja trudnoća, broja žutih tijela i mjesta implantacije, kao i s

promjenama u ciklusu estrusa. U mužjaka je opaženo blago sniženje težine sjemenih mjehurića.

Ivakaftor nije pokazao teratogene učinke kad se primjenjivao peroralno skotnim ženkama štakora i

kunića tijekom faze organogeneze u fetalnom razvoju, u dozama koje su bile približno 6 odnosno 12

puta veće od izloženosti u ljudi pri terapijskim dozama. U dozama koje su bile toksične za skotne

ženke štakora, ivakaftor je prouzročio sniženje tjelesne težine fetusa i povećanje incidencije

cervikalnih rebara, hipoplastičnih rebara, valovitih rebara i nepravilnosti prsne kosti, uključujući

spajanja. Značenje ovih nalaza za ljude nije poznato.

Ivakaftor nije uzrokovao razvojne defekte u potomstva skotnih ženki štakora koje su ga primale

peroralno u dozi od 100 mg/kg na dan od trudnoće, u vrijeme okota, pa do prestanka sisanja. Doze više

od ovih, dovele su do sniženja indeksa preživljenja za 92% i laktacije za 98%, kao i do smanjenja

tjelesne težine mladunčadi.

Nalazi katarakte opaženi su u mladih štakora koji su od 7. do 35. postnatalnog dana primali razine

doze od 10 mg/kg na dan i više (0,12 puta iznad maksimalne preporučene doze za ljude na temelju

sistemske izloženosti ivakaftoru i njegovim metabolitima). Ovaj nalaz nije bio opažen u fetusa ženki

štakora liječenih od 7. do 17. dana gestacije, u mladunčadi štakora izložene u određenoj mjeri putem

ingestije mlijeka do 20. postnatalnog dana, u štakora starih 7 tjedana ili u pasa u dobi od 4 do 5

mjeseci. Moguća važnost ovih nalaza u ljudi nije poznata.

Ispitivanja u trajanju od dvije godine provedena na miševima i štakorima radi procjene kancerogenog

potencijala ivakaftora, pokazala su da ivakaftor nije bio kancerogen ni u jedne niti u druge vrste.

Izloženost miševa ivakaftoru u plazmi pri nekancerogenim dozama (200 mg/kg na dan, najviša

ispitana doza) bila je približno 4 do 7 puta viša od razina u plazmi izmjerenih u ljudi nakon terapije

ivakaftorom. Izloženost štakora ivakaftoru u plazmi pri nekancerogenim dozama (50 mg/kg na dan,

najviša ispitana doza) bila je približno 17 do 31 puta viša od razina u plazmi izmjerenih u ljudi nakon

terapije ivakaftorom.

Ivakaftor nije pokazao genotoksičnost u standardnoj bateriji testova in vitro i in vivo.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična

laktoza hidrat

hipromeloza acetat sukcinat

karmeloza natrij, umrežena

natrijev lauril sulfat

silicijev dioksid, koloidni

magnezijev stearat

Film ovojnica tablete

Polivinilni alkohol

titanijev dioksid (E171)

makrogol

talk

indigo karmin aluminum lake (E132)

karnauba vosak

Tinta za otisak

šelak

željezov oksid, crni (E172)

propilen glikol

amonijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

30 mjeseci

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30ºC.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Kalydeco tablete pakirane su u termoformnom (poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/folija) blisteru ili

boci od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorenoj polipropilenskom folijom s molekularnim sitom

kao sredstvom za sušenje.

Dostupne su sljedeće veličine pakovanja:

pakovanje u blisteru koje sadrži 56 filmom obloženih tableta

boca koja sadrži 56 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited

Cardinal Point

Park Road

Rickmansworth

Herts WD3 1RE

Velika Britanija

Tel.: +44 (0) 1923 437672

Faks: +44 (0)1923 432870

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/12/782/001-002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 23. srpnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu.

http://www.ema.europa.eu/

DODATAK II

A. PROIZVOĐAČ(I) ODGOVORAN(ODGOVORNI) ZA PUŠTANJE SERIJE LIJEKA U

PROMET

B. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ OPSKRBU I PRIMJENU

C. OSTALI UVJETI I ZAHTJEVI ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

D. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ SIGURNU I UČINKOVITU

PRIMJENU LIJEKA

A. PROIZVOĐAČ(I) ODGOVORAN(ODGOVORNI) ZA PUŠTANJE SERIJE LIJEKA U

PROMET

Naziv(i) i adresa(e) proizvođača odgovornog(ih) za puštanje serije lijeka u promet

Almac Pharma Services Ltd.

Seagoe Industrial Estate

Craigavon

Co. Armagh BT63 5UA

Velika Britanija

B. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ OPSKRBU I PRIMJENU

Lijek se izdaje na ograničeni recept (vidjeti Dodatak I: Sažetak opisa svojstava lijeka, dio 4.2).

C. OSTALI UVJETI I ZAHTJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA

U PROMET

Periodička izvješća o neškodljivosti

Nositelj odobrenja će periodička izvješća o neškodljivosti za ovaj lijek podnositi u skladu s

referentnim popisom datuma EU (EURD popis) predviđenim člankom 107(c) stavkom 7 Direktive

2001/83/EZ i objavljenim na europskom internetskom portalu za lijekove.

D. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ SIGURNU I UČINKOVITU PRIMJENU

LIJEKA

Plan upravljanja rizikom (RMP)

Nositelj odobrenja obavljat će dodatne farmakovigilancijske aktivnosti i intervencije detaljno

objašnjene u dogovorenom Planu upravljanja rizikom, a koji je opisan u Modulu 1.8.2 Odobrenja za

stavljanje lijeka u promet, te svim sljedećim dogovorenim nadopunama Plana.

Nadalje, nadopunjeni RMP treba dostaviti:

Na zahtjev Europske agencije za lijekove;

Uoči svake izmjene sustava za upravljanje rizicima, a naročito kada je ta izmjena rezultat

primitka novih informacija koje mogu voditi ka značajnim izmjenama omjera korist/rizik,

odnosno kada je omjer korist/rizik rezultat ostvarenja nekog važnog cilja (u smislu

farmakovigilancije ili smanjenja rizika).

Ako se podnošenje periodičkog izvješća o neškodljivosti (PSUR) podudara s nadopunama Plana

(RMP), oba dokumenta mogu biti podnesena istodobno.

Obveze za provođenje mjera nakon davanja odobrenja

Nositelj odobrenja će, unutar navedenog vremenskog okvira, ispuniti sljedeće mjere:

Opis Do datuma

Podnositelj zahtjeva treba provesti dugotrajno opažajno ispitivanje ivakaftora u

trajanju od 5 godina u bolesnika s cističnom fibrozom, uključujući i

mikrobiološke i kliničke ishode (npr. egzacerbacije), prema planu ispitivanja

dogovorenom s CHMP-om. Podnositelj zahtjeva treba svake godine podnijeti

privremenu analizu, a konačni CSR do prosinca 2017.

prosinac 2017.

Podnositelj zahtjeva treba do prosinca 2015. podnijeti konačno izvješće o

kliničkom ispitivanju VX08-770-105 koje još traje i kojim se procjenjuje

dugotrajna sigurnost i djelotvornost u bolesnika s cističnom fibrozom. Podnositelj

zahtjeva također treba svake godine podnijeti privremena izvješća unutar PSUR-

ova.

prosinac 2015.

DODATAK III

OZNAČAVANJE I UPUTA O LIJEKU

A. OZNAČAVANJE

PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM PAKOVANJU

KUTIJA ZA BLISTER



ivakaftor

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV DJELATNIH TVARI


3. POPIS POMOĆNIH TVARI

Sadrži laktozu.

Vidjeti uputu za dodatne informacije.

4. FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ

56 filmom obloženih tableta

5. NAČIN I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA

Prije uporabe pročitajte Uputu o lijeku.

Kroz usta.

6. POSEBNO UPOZORENJE DA LIJEK TREBA ČUVATI IZVAN POGLEDA I

DOHVATA DJECE

Čuvati izvan pogleda i dohvata djece.

7. DRUGO(A) POSEBNO(A) UPOZORENJE(A), AKO JE POTREBNO

8. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti

9. POSEBNE MJERE ČUVANJA


10. POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI

OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, KADA JE POTREBNO

11. IME I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET


Cardinal Point

Park Road

Rickmansworth

Herts WD3 1RE

Velika Britanija

Tel.: +44 (0) 1923 437672

Faks: +44 (0)1923 432870


EU/1/12/782/001-002

13. BROJ SERIJE

Broj serije

14. NAČIN PROPISIVANJA LIJEKA

Lijek se izdaje na ograničeni recept.

15. UPUTE ZA UPORABU

16. PODACI NA BRAILLEOVOM PISMU


PODACI KOJE MORA NAJMANJE SADRŽAVATI BLISTER ILI STRIP

BLISTER


Kalydeco 150 mg tablete

ivakaftor

2. IME NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET


3. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti

4. BROJ SERIJE

Serija

5. DRUGO

PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM PAKOVANJU

KUTIJA ZA BOCU



ivakaftor




Sadrži laktozu.

Vidjeti uputu za dodatne informacije.





Kroz usta.


DOHVATA DJECE



8. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti






PROMET


Cardinal Point

Park Road

Rickmansworth

Herts WD3 1RE

Velika Britanija

Tel.: +44 (0) 1923 437672

Faks: +44 (0)1923 432870


EU/1/12/782/001-002

13. BROJ SERIJE

Broj serije






PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA UNUTARNJEM PAKOVANJU

NALJEPNICA BOCE



ivakaftor




Sadrži laktozu.





Kroz usta.


DOHVATA DJECE



8. ROK VALJANOSTI

Rok valjanosti






PROMET


Cardinal Point

Park Road

Rickmansworth

Herts WD3 1RE

Velika Britanija

Tel.: +44 (0) 1923 437672

Faks: +44 (0)1923 432870


EU/1/12/782/001-002

13. BROJ SERIJE

Broj serije





B. UPUTA O LIJEKU

Uputa o lijeku: Informacija za bolesnika


ivakaftor

Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete uzimati ovaj lijek jer sadrži Vama važne

podatke.

- Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su

njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje

i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Što se nalazi u ovoj uputi

1. Što je Kalydeco i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati Kalydeco

3. Kako uzimati Kalydeco

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati Kalydeco

6. Sadržaj pakovanja i dodatne informacije

1. Što je Kalydeco i za što se koristi

Kalydeco sadrži djelatnu tvar ivakaftor.

Kalydeco je namijenjen kroničnom liječenju bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 6 ili više godina

koji imaju mutaciju G551D gena CFTR.

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati Kalydeco

Nemojte uzimati Kalydeco:

- ako ste alergični na ivakaftor ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Ako su Vam rekli da imate bolest jetre ili bubrega, razgovarajte sa svojim liječnikom, jer će Vam

liječnik možda morati prilagoditi dozu lijeka Kalydeco.

Neki ljudi koji uzimaju Kalydeco mogu imati poremećene rezultate krvnih pretraga funkcije jetre. Ako

imate neki od sljedećih simptoma, koji mogu biti znak poremećaja jetre, odmah o tome obavijestite

liječnika:

bol ili nelagoda u gornjem desnom području trbuha

žuta boja kože ili bjeloočnica

gubitak apetita

mučnina ili povraćanje

tamna boja mokraće.

Liječnik će napraviti neke krvne pretrage da provjeri funkciju Vaše jetre dok uzimate Kalydeco,

osobito tijekom prve godine liječenja.

Djeca

Nije poznato je li Kalydeco siguran i djelotvoran u djece mlađe od 6 godina. Stoga Kalydeco nije

namijenjen primjeni u djece mlađe od 6 godina.

Drugi lijekovi i Kalydeco Kalydeco može ulaziti u interakcije s drugim lijekovima. Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako

uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge lijekove, uključujući one koje ste nabavili bez recepta,

kao što su biljni pripravci.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova:

Antimikotici (primjenjuju se za liječenje gljivičnih infekcija):

ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, flukonazol

Antibiotici (primjenjuju se za liječenje bakterijskih infekcija):

telitromicin, klaritromicin, eritromicin, rifampicin, rifabutin

Antikonvulzivi (primjenjuju se za liječenje epileptičkih napadaja):

fenobarbital, karbamazepin, fenitoin

Biljni lijekovi:

gospina trava (Hypericum perforatum)

Benzodiazepini (primjenjuju se za liječenje tjeskobe, nesanice, uznemirenosti itd.):

midazolam, alprazolam, diazepam, triazolam

Imunosupresivi (primjenjuju se nakon presađivanja organa):

ciklosporin, takrolimus

Srčani glikozidi (primjenjuju se za liječenje blagog do umjerenog kongestivnog zatajenja srca i

poremećenog srčanog ritma koji se zove fibrilacija atrija):

digoksin

Antikoagulansi (primjenjuju se za sprječavanje stvaranja i povećavanja krvnih ugrušaka u krvi i

krvnim žilama):

varfarin

Kalydeco s hranom i pićem

Za vrijeme liječenja lijekom Kalydeco izbjegavajte hranu koja sadrži grejp ili naranče sorte Seville, jer

mogu povećati količinu lijeka Kalydeco u Vašem tijelu.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Liječnik će Vam pomoći da odlučite što je najbolje

za Vas i Vaše dijete.

Nije poznato izlučuje li se Kalydeco u majčino mlijeko. Ako planirate dojiti, upitajte liječnika za

savjet prije uzimanja lijeka Kalydeco.

Upravljanje vozilima i strojevima U bolesnika koji uzimaju Kalydeco zabilježena je omaglica koja može utjecati na sposobnost

upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ako osjetite omaglicu, ne smijete voziti ni raditi na

strojevima dok ti simptomi ne nestanu.

Kalydeco sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog

lijeka.

3. Kako uzimati Kalydeco

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom

ako niste sigurni.

Preporučena je doza za bolesnike u dobi od 6 ili više godina jedna tableta od 150 mg svakih 12 sati

(ukupno 2 tablete (300 mg) na dan). Ako imate tegobe s jetrom, liječnik će Vam možda trebati

smanjiti dozu na 1 tabletu (150 mg) na dan, budući da Vaša jetra ne može ukloniti Kalydeco tako brzo

kao što se to događa u ljudi koji nemaju umjereno teško ili teško poremećenu funkciju jetre.

Uzmite 1 tabletu (150 mg) lijeka Kalydeco svakih 12 sati kroz usta, s hranom koja sadrži masti.

Obroci i međuobroci preporučeni u smjernicama za cističnu fibrozu ili obroci preporučeni standardnim

prehrambenim smjernicama sadrže odgovarajuće količine masti. Primjeri obroka koji sadrže masti jesu

oni pripremljeni s maslacem ili uljem, ili obroci koji sadrže jaja, sireve, orahe, punomasno mlijeko ili

meso. Uzimanje lijeka Kalydeco s hranom koja sadrži masti važno je da bi se postigle povoljne razine

lijeka u tijelu.

Bolesnici ili oni koji primjenjuju terapiju mogu blistere odvojiti škarama ( ).

Ako uzmete više lijeka Kalydeco nego što ste trebali Možete osjetiti nuspojave, uključujući one spomenute niže u dijelu 4. U tom slučaju obratite se svom

liječniku ili ljekarniku za savjet. Po mogućnosti ponesite sa sobom lijek i ovu uputu.

Ako ste zaboravili uzeti Kalydeco Uzmite propuštenu dozu ako je prošlo manje od 6 sati od vremena kad ste je trebali uzeti. U

suprotnom, pričekajte do sljedeće doze koju trebate uzeti prema uobičajenom rasporedu. Nemojte

uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati Kalydeco

Obavijestite svog liječnika. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se

svom liječniku ili ljekarniku.

4. Moguće nuspojave

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave ivakaftora bile su manje česte (pojavile su se u manje od 1 osobe na 10 osoba) i

uključivale su bol u želucu (trbuhu).

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba koje uzimaju lijek)

infekcija gornjih dišnih puteva (obična prehlada), uključujući grlobolju i začepljenost nosa

glavobolja

bolovi u trbuhu (želucu)

proljev

osip.

Česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba koje uzimaju lijek)

začepljeni sinusi

curenje nosa

omaglica

promjena vrste bakterija u sluzi

bol u uhu

zvonjenje u uhu

crvenilo u uhu.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u najviše 1 na 100 osoba koje uzimaju lijek)

začepljeno uho

upala dojke

kvržica u dojci

povećanje dojki

promjene na bradavicama ili bolnost bradavica.

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i

svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

5. Kako čuvati Kalydeco

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakovanju nakon Rok

valjanosti. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako

baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

6. Sadržaj pakovanja i druge informacije

Što Kalydeco sadrži

Djelatna tvar je ivakaftor. Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg ivakaftora.

Drugi sastojci su:

jezgra tablete: celuloza, mikrokristalična; laktoza hidrat; hipromeloza acetat sukcinat;

karmeloza natrij, umrežena; natrijev lauril sulfat; koloidni silicijev dioksid; i

magnezijev stearat

ovojnica: polivinilni alkohol, titanijev dioksid, makrogol, talk, indigo karmin

aluminium lake i karnauba vosak

tinta za oznake: šelak, crni željezov oksid, propilen glikol i amonijev hidroksid.

Kako Kalydeco izgleda i sadržaj pakovanja

Kalydeco 150 mg filmom obložene tablete svijetloplave su boje, oblika kapsule, veličine 16,5 mm x

8,4 mm s otisnutim “V 150” crnom tintom na jednoj strani i neoznačene s druge strane.

Kalydeco je dostupan u sljedećim veličinama pakovanja:

blister pakovanje koje sadrži 56 filmom obloženih tableta

boca koja sadrži 56 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i proizvođač


Cardinal Point

Park Road

Rickmansworth

Herts WD3 1RE

Velika Britanija

Tel.: +44 (0) 1923 437672

Faks: +44 (0)1923 432870

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove:

http://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge web stranice o rijetkim

bolestima i njihovom liječenju.

http://www.ema.europa.eu/

DODATAK IV

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA PREPORUKU PROMJENE UVJETA

IZDAVANJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

S obzirom na procjenu periodičkih izvješća o neškodljivosti (PSUR) koje je Povjerenstvo za procjenu

rizika na području farmakovigilancije (PRAC) provelo za lijek Kalydeco, PRAC donosi sljedeće

znanstvene zaključke:

Gotovo 15% nuspojava zabilježenih u razdoblju obuhvaćenom PSUR-om odnosilo se na osip. Nijedna

od tih nuspojava nije bila ozbiljna. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima zabilježena su 3 ozbiljna

slučaja osipa. Nadalje, 7% nuspojava zabilježenih u razdoblju obuhvaćenom PSUR-om odnosilo se na

omaglicu i sinkopu i nijedna nije bila ozbiljna. U kliničkim ispitivanjima zabilježena su 2 ozbiljna

slučaja sinkope. I na kraju, 20% nuspojava zabilježenih u razdoblju obuhvaćenom PSUR-om odnosilo

se na glavobolju. U jednom slučaju glavobolja je bila ozbiljna i zahtijevala je hospitalizaciju. U

kliničkim ispitivanjima zabilježeno je 5 ozbiljnih slučajeva glavobolje. Zaključak je da su u razdoblju

obuhvaćenom PSUR-om zabilježeni ozbiljni slučajevi glavobolje, omaglice i osipa. Međutim, u dijelu

4.8 sadašnjeg Sažetka opisa svojstava lijeka, te su nuspojave opisane kao blage do umjerene težine,

nijedna nije bila ozbiljna i nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog tih nuspojava. Prema tome, s

obzirom na dostupne podatke, PRAC smatra da je informacije o lijeku potrebno izmijeniti.

Povjerenstvo za humane lijekove (CHMP) prihvaća znanstvene zaključke PRAC-a.

Razlozi za preporuku promjena uvjeta izdavanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u

promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za Kalydeco, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika od primjene

ovoga lijeka koji sadržava djelatnu tvar ivakaftor, povoljan uz predložene izmjene informacija o

lijeku.

CHMP preporučuje promjenu uvjeta izdavanja odobrenja.

Documents

DODATAK I - ec.europa.euec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/20131120127032/... · količinu masti. Primjeri obroka koji sadrže masti jesu oni pripremljeni s maslacem