UNIVERZITET U BEOGRADUMEDICINSKI FAKULTET

KATEDRA : GINEKOLOGIJA SA AKUŠERSTVOM

DIPLOMSKI RAD

TERAPIJA ENDOMETRIOZE

Mentor: prof. dr Milan Đukić Student: Ana Golić, 334/05

Beograd,

decembar, 2011

Sadržaj

1 Uvod......................................................................................................................................................3

2 Epidemiologija.......................................................................................................................................3

3 Etiologija................................................................................................................................................3

4 Patogeneza.............................................................................................................................................6

5 Patohistologija.......................................................................................................................................7

6 Lokalizacija............................................................................................................................................7

7 Endometrioza i neplodnost....................................................................................................................8

8 Simptomi..............................................................................................................................................10

9 Dijagnoza i klasifikacija......................................................................................................................11

10 Terapija..............................................................................................................................................14

10.1 Medikamentozno lečenje............................................................................................................15

10.2 Hiruško lečenje...........................................................................................................................18

10.3 Kombinaovano medikamentozno – hiruško lečenje...................................................................22

10.4 Analgetici....................................................................................................................................22

10.5 Opservativni pristup....................................................................................................................23

11 Zaključak...........................................................................................................................................23

12 Literatura............................................................................................................................................24

1 Uvod

Endometrioza je progresivno oboljenje koje prodrazumeva pisustvo aktivnog

funkcionalnog endometrijuma van uobičajenog mesta, dakle van kavuma materice. Taj

endometrijum se naziva i ektopičnim ili aberantnim. Endometriotična žarišta poseduju

histološke osobine normalnog edometrijuma (žlezde, stoma, hemoksiderinom ispunjeni

makrofagi) i imaju osobinu da rastom reaguju na stimulaciju estrogenima.

Endometriozu je prvi detaljno opisao još 1860.godine Rokitansky, ali je ova bolest,

uprkos vremenu, zbog nejasne etiologije, nespecifične simptomatologije i organičene

terapijske efikasnosti i dalje ostala stručni i naučni problem za savremenu medicinu.

2 Epidemiologija

Endometrioza se pojavljuje kod 2-7% žena reproduktivne dobi, 20-40 % neplodnih

žena, 15-50% žena sa pelvialgijama ili sa dispareunijom, 10 -15 % žena kod kojih se primeni

dijagnostička laparoskopija[1,2].

3 EtiologijaIako je oboljene poznato više od jednog veka, pitanje odakle endometrijum na

ektopičnom mestu još nije rešeno.

Više teorija pokušava da objasni nastanak endometioze:

1. Transplataciona teorija

2. Teorija celomske metaplazije

3. Teorija indukcije

4. Hematogena i limfogena diseminacija

5. Genetski faktori

6. Faktori sredine

7. Imunološki faktori

1. Najbolje je prihvaćena Sampsonova implataciona teorija koja nastanak

endometrioze tumači migracijom sluznice materice za vreme menstruacije, kada

ćelija materične sluzokože retrogradno kroz jajovode dospevaju u malu karlicu i

tamo se implantiraju[9]. Ovu teoriju potkrepljuje činjenica da je refluks krvi kroz

jajovode uočen tokom laparoskopije, koja se radila za vreme menstruacije, prisutan

kod više od 90 % žena[10]. Iako kod velkog broja žena postoji refluks menstrualne

krvi kroz jajovode, samo se kod određenog broja razvija endometrioza[11]. Stoga,

ova hipoteza ne može objasniti zašto retrogradna menstruacija ne dovodi do

endometrioze kod svih žena[11].

Ćelije endometrijuma mogu se diseminovati kroz jajovode po maloj karlici i tokom

histeroskopije, abrazije i drugih intrauterinih dijagnostičkih i terapijskih zahvata

[12].

Implantacija endometrijuma moguća je i u ožiljak operativne rane od carskog reza,

abdominalonog prekida trudnoće, epiziotomije i vaginalnih operacija, laparotomije i

laparoskopije pri kojima se otvara ili ulazi instrumentom u matericu.[13,14]

2. Najranija teorija o nastanku endometrioze metaplazijom celomskog epitela

pelvičnog peritoneuma je Mayerova[3,4]. Ova teorija oslanja se na embriološke

studije koje demonstriraju zajedničko poreklo Milerovih kanala, germinativnog

epitela ovarijuma i pelvičnog peritoneuma tokom rane embriogeneze. Metaplastična

teorija bi mogla biti prihvatljiva za deo endometrioza jajnika, gde ima dosta

omnipotentnih ćelija.

3. Teorija indukcije predstavlja nastavak predhodne teroije i razmatra faktore koji

podstiču metaplaziju. Podsticaj za nastanak endometrioze iz nediferentovanih

pluripotentnih ćelija može biti hiperestrinizam[5], upala, oštećenja[3,6] i operacije u

maloj karlici[7], što je zabeleženo kod mnogih žena sa endometriozom. Podsticaj za

metaplaziju bi, uz ostalo, bila i retrogradna menstruacija[8].

4. Žarišta endometrioze u plućima, pleuri, limfnim čvorovima, ekstremitetima i

drugim delovima mogu se objasniti tako da su nastrala metastazom putem

limfe[15]. Moguće su i krvne metastaze, jer su ćelije endometrijuma nađene i u

krvnim sudovima[7,16].

5. Kako kod krvnih srodnica postoji veća verovatnoća za oboljevanje, te je postavljena

i hipoteza o poligenskom, multifaktorijalnom nasleđivanju ove bolesti[17,18].

Pacijentkinje koje imaju krvne srodinicame prvog stepena obolele od endometrioze

suočavaju se sa približno 10 puta većim rizikom da i same obole. [18]

6. Faktori sredine - izloženost toksinima kao što je 2,3,7,8-tetra-hloro-dibenzo-p-

dioksin ( TCDD; poznat kao dioksin) dovodi se u vezu sa nastankom endometrioze.

Dioksin i dioksinu slične supstance utiču na imuni, endokrini i reproduktivni sistem.

Postoje dokazi koji ukazuju na vezu između izloženosti TCDD i dioksinu sličnim

supstancama i pojavi endometrioze kod ljudi.

7. Studije koje nastaju poslednjih godina govore o imunološkom faktoru, kao možda

presudnom činiocu nastajanja endometrioze. Jedan od prvih pobornika postojanja

promenjenog imunološkog statusa je Dmovski. Njegov postulat je da su deficitarni

celularni imunitet i/ili nesposobnost prepoznavanja ektopičnog endometrijalnog

tkiva uzrok implantacije i razoja ovog tkiva.

Kompromisna mišljenja: Danas je opšte prihvaćeno da endometrioza najčešće nastaje

od ćelija endometrijuma koje na ektopična mesta dospevaju retrogradnom menstruacijom,

ređe impalntacijom pri operacijama ili metastatski putem krvi ili limfe, a dopušta se

ponekada i metaplazija, posebno kad se radi o endometriozi u izuzetno retkim primerima i

okolnostima i u slučaju endometrioze kod muškaraca [3].

4 PatogenezaŠiroko je prihvaćeno etiološko načelo stvaranja primarnog endometrijalnog implantata

od ćelija endometrijuma koje dospevaju na pelvični peritoneum menstruacijskim refluksom.

Na tbl.1. prikazani su mogući razlozi i mehanizmi nastanka primarnog implantata.

Tabela 1. Mogući razlozi i mehanizmi nastanka primarnoga imaplanta.

-količina i učestalost retrogradnog krvarenja

-disperistaltika materice

-funkcionalna abnormalnost ćelija endometrijuma

-oslabljen karlični inflamatorni odgovor

-pojačana lokalna angiogeneza

-stanje pelvičnog peritoneuma

-adherencija(integrini,kadherini)

-proteoliza ekstraćelijskog matriksa

-rast i migracija

Implantacija započinje procesom adherencije pri čemu ulogu imaju adhezivni molekuli i

moguća oštećenja peritoneuma. Reaktivne karakteristike karličnog okruženja zavise od

strukturalne intaktnosti peritoneuma, od lokalnih i opštih imunoloških okolnosti. Ćelije

endometrijuma kod žena sa endometriozom značajno su odpornije na apoptozu i imunološki

posredovano izlučivanje. U najčešćenem lokalnom okruženju, karlici, izražene su

karakteristične promene diskretnog povećanja volumena peritonealne tečnosti, raste sadržaj

aktiviranih makrofaga, umanjen je broj T-ćelija, smanjena je aktivnost ćelija prirodnih ubica,

postoje promene u sadržaju lokalnih faktora rasta, pojedinih citokina, specifičnih

belančevina i faktora angiogeneze.[18,19]

5 Patohistologija Ektopični endometrijum reaguje na ciklične promene u lučenju hormona jajnika.

Tokom menstrualnog ciklusa prolazi kroz gotove identične pomene kao i eutropični

endometrijum- prolazi kroz fazu proliferacije, sekrecije i menstruacije u oko 80%

bolesnica[20]. Tipičan nalaz u žarištima endometrioze je: žlezde, stroma i krv unutar žlezda.

Što je žarište mlađe, to su promene slabije izražene. Rana manifestacija bolesti je pojava

belih žarišta sa oskudnom vaskularizacijom i stromom sa bogatom mitotskom

aktivnošku[21,22]. Crvena žarišta imaju bogatu vaskularizaciju i veliki značaj u razvoju

bolesti. Vremenom žarišta bivaju okružena fibroznim tkivom i transformišu se u tipične

smeđe(poput kuvane čokolade) ili crne lezije endometrioze. Razvoj peritonealne

endometrioze praćen je periodima proliferacije, lokalne invazije i krvarenja, sa tendencijom

stvaranja fibroze, priraslica, čvorića i ožiljaka.

6 LokalizacijaEndometrioza je najčešće lokalizovana u maloj karlici i tu su žarišta obično multipla i

zahvataju više organa i okolni peritoneum. Mogu se naći i izolovana žarišta, posebno u

ožiljcima, a dosta dugo mogu perzistirati izolovana žarišta i u jajnicima koji su često prvi

zahvaćeni endometriozom.

Početak endometrioze može zaobići jajnike i žarišta mogu nastati bilo gde u maloj

karlici . Nakon jajnika često pogođena mesta su: ostali organi u maloj karlici, posebno

površina materice i jajovoda, lig.teres uteri, vezikouterini nabor i rektosigmoid (Slika 1.);

manje često: cekum, apendix, tanko crevo, omentum, limfni čvorovi; neobično: pupak, ožiljci

od laparotomije ili epiziotomije, ingvinalni kanal, vulva, ureter; retko: spinalni kanal,

bubreg, pluća, pleura, dojke, bronhi, udovi, slezina, srce, pa čak i mokraćna bešika kod

muškaraca[10].

Slika 1. Najčešća lokalizacija endometrijalnih žarišta

7 Endometrioza i neplodnostIako je povezanost između endometrioze sa infertilitetom odavno poznata, mehanizam

nastanka ove bolesti i prateće neplodnosti i dalje nije potpuno razjašnjen.

Epidemiološki se kod obolelih od endometrioze javljaju sledeća reprodukcijska

obeležja: raniji nastup menarhe, obilnija produžena krvarenja, kasniji nastup prve trudnoće,

kraće dojenje, i uopšteno smanjen reprodukcijski potencijal. Na tabeli 2. prikazani su činioci

smanjene plodnosti kod endometrioze.

Tabela 2.Činioci smanjene plodnosti kod endometrioze

-mehanički(tuboovarijalni)

-imunološki

-endokrinološki

-ometanje transporta spermatozoida

-ometanje interakcije gameta

-usporeno brazdanje zigota

-smanjena receptivnost endometrijuma

-povećana stopa gubitka trudnoće

Periadneksalne priraslice, strukturalna oštećenja jajovoda i jajnika i izmenjeni

anatomski odnosi, ometaju ovulaciju, prihvatanje jajnih ćelija i deluju kao mehanički faktor

neplodnosti. Odnos između lakih formi endometrioze i neplodnosti nije jasan. Mesečna stopa

trudnoća znatno je niža nego kod plodnih žena[23,24,25]. Brojne endokrine, inflamatorne i

imunološke promene bi mogle biti etiolološka osnova neplodnosti[26-29]. Endokrini faktor

obuhvata i poremećaj folikulogeneze, anovulaciju, povišen prolaktin i slabost žutog tela. Ovi

poremećaji nisu specifični za endometriozu i nisu češći nego u drugim populacijama

neplodnih žena.[26,27]. Promene koje prate inflamatornu reakciju u peitoneumu na prisutnost

ektopičnog epitela imaju citotoksično dejstvo na ovocite, spermatozoide i embrione i mogu

smanjiti reproduktivnu funkciju.[28-30].

8 SimptomiSimptomatologiju endometrioze odlikuje nespecifičnost, nepostojanost i velika

varijabilnost. Simptomi variraju od pacijentkinje do pacijentkinje, zavisnosti od lokalizacije

same lezije. Najčešći simptomi su pelvični bol i smetnje reprodukcije. Bol kod endometrioze

vezan je za menstruaciju ( pre i u toku menstrualnog krvarenja), bol pri odnosu

(dispareunija), pri defekaciji , suprapubični bol (hematurija i dizurija) i bol pri ginekološkom

pregledu.

Endometrioza koja zahvata organe izvan genitalnog trakta ili pelvičnog peritoneuma

izaziva sipmtome tipične za zahvaćeni organ.

digestivni trakt: teneizmi, krvarenje iz rektuma, dijareje, opstrukcije debelog creva,

simptomi hroničnog apendicitisa.....

urinarni sistem: ciklična hematurija i bol, stenoza uretera i hidronefroza[k40]...

koža i ožiljci: ciklični bol, krvarenje i rast, napetost u ožiljku....

pluća: bol u grudnom košu, kratak dah, hemoptizije sinhronizovane sa

menstruacijom[31].

Ne postoji jasna korelacija između anatomske proširenosti bolesti i bolnih simptoma.

Neke žene sa anatomski ozbiljnom endometriozom nemaju simptome sem neplodnosti[ 32]

dok druge uprskos minimalnim laparoskopski dokazanim lezijama pate od ozbiljnog i

onesposobljavajućeg bola[32]. Razlog ovog paradoksa je nepoznat.

9 Dijagnoza i klasifikacijaCiljana anamenza i pregled genitalnih organa nezaobilazan su početak dijagnostičkog

postupka. Pri pregledu treba obratiti pažnju na utreosakralne ligamnete, rektovaginalni

septum, fiksiranost adneksa, bolnost materice pri pegledu.

1. Laparoskopija predstavlja „zlatni standrad“ za dijagnozu endometrijalnih lezija, uz

često neophodnu patohistološku potvrdu[32]. Dijagnostička laparoskopija je

indikovana kod neobjašnjivih bolova u maloj karlici, nerazjašnjene neplodnosti i

nalaza u karlici koji pobuđuje sumnju na endometriozu. [33]. Vizualizacija

endometrijalnih lezija je raznolika: nepigmentovane, crvene, crvenoplave, crne,

smeđe, žute do atipičnih( mrlje, polipi, vezikule, defekti, hipervaskularizacija)

(slika 2.i 3.).

Slika 2. Laparoskopski nalaz difuznih endometrijalnih žarišta; tečnošću ispunjen prostor između uterusa i rektuma

Slika 3. Laparoskopski nalaz punktiformnih crnih lezija, karakterističnih za endometriozu

Tokom dijagnostičke laparoskopije proširenost i ozbiljnost bolesti može biti utvrđena,

nako čega bolest može biti klasifikovana. Prema klasifikaciji Američkog udruženja za

plodnost (AFS) promene mogu da budu minimalne ( I stepen), blage (II stepen), umerene

(III stepen) i jake (IV stepen)[34]. Poznavanje stadijuma ima klinički i terapijski značaj jer

grubo korelira sa infertilitetom i kliničkim tegobama[23]. U toku je izrada nove klasifikacije

endometrioze koja će više voditi računa o posebnim oblicima bolesti i njihovom odnosu

prema nepoldnosti.

1. Ultrazvuk predstavlja još jednu od procedura koja može pomoći u detekciji i

dijagnozi endometrioze. Ultrazvukom se sa priličnom sigurnošću mogu

dijagnostikovati veliki endometriomi i pratiti veličina endometrioma kao odgovora

na terapiju[35], dok mu je uloga ograničena u dijagnozi adhezija i površnih

peritonealnih implantata[36]. Ultrazvučna slika endometrioze je različita: od

normalnog nalaza pa sve do jasnog prikaza endometrioma – „čokoladne“ ciste u

područjima adneksa sa debljom kapsulom, ispunjene gustim ehogenim sadržajem.

Endovaginalni sonogram endometrijoma prikazan je na slici 4.

Slika 4. Endovaginalni ultrazvuk endometrioma. Uočava se karakteristični niskofrekventni eho endometrioma(E).

Dermoidne ciste, hemoragične ciste i cistične neoplazme mogu sličiti endometriomima ,

stoga na njih diferencijalno dijagnostički treba obratiti pažnju.

2. Određivanje CA-125 antigena

Iako specifični neinvazivni test za dijagnozu endometrioze i dalje ne postoji,

pacijentkinje sa uznapredovalom endometriozom imaju povišene nivoe CA-125

antigena. Merenje koncentracija CA-125 nije dovoljno senzitivno da bi moglo da

detektuje minimalne ili blage promene. Takođe, povišeni nivoi CA-125 mogu se

pojaviti i u mnogim drugim stanjima, kao što su epitelni tumori jajnika, trudnoća,

perimenstrualno razdoblje i pelvične inflamatorne bolesti [32,37 ]. Stoga, praćenje

nivoa CA-125 može se korititi samo da obezbedi dodatne informacije o stadijumu

endometrioze i uspešnosti terapije[38].

10 TerapijaOsnovni cilj lečenja endometrioze jeste olobađanje pacijenata od bola, lečenje

infertiliteta i povećanje fertilne sposobnosti i uklanjanje endometrijalnih ognjišta[39].

Redukcija proširenosti kontroliše se upoređivanjem AFS bodova pre i nakon lečenja, bol se

određuje pregledom i upitnikom tablice bola, dok se poboljsanje reproduktivih sposobnosti

ocenjuje kumulativnom stopom začeća u razdoblju do godinu dana nakon perioda lečenja.

Uporedo se prate i recidivi i propratne pojave , posebno u medikamentoznom lečenju.

U tabeli 3.prikazane su osnovne mogućnosti lečenja

Tabela 3. Mogućnosti lečenja endometrioze

Medikamentozno lečenje

-gestageni

-oralni kontraceptivi

-gestrinon

-danazol

-analozi GnRH

-serum, antiangiogenici, modulatori ekstracelularnog matriksa

Hiruško lečenje

-konzervativno

-definitivno

-denervacijsko

Kombinovano lečenje

-preoperativno medikamentozno

-postoperativno medikamentozno

10.1 Medikamentozno lečenje

Preduslov za medikamentozno lečenje endometrioze je dijagnostička laparoskopija, uz

često neopdhodnu patohistološku potvrdu. Hormonsko medikamentozno lečenje se temelji na

činjenici da enometriotična žarišta rastom reaguju na stimulaciju estrogenima. Primenjuju se

gestageni, monofazni peroralni kontraceptivi, danazol, gastrinon i analozi GnRH.

Gestageni (medroksiprogesteron acetat, didrogesteron) ograničavaju estrogen-zavisni

rast endometrijalnog tkiva, uzrokuju sekrecijsku konverziju, decidualizaciju strome,

nekrobiozu i resorpciju. Medroksiprogesteron acetat(MPA) je često propisivan gestagen u

lečenju endometrioze. Najčešće se propisuje u dozi od 30mg dnevno (po 10 mg tri puta na

dan), oralno, u toku tri meseca. MPA se može koristiti i u obliku depo preparata, najčešće u

dozi od 150 mg na svaka tri meseca. Didrogesteron se primenjuje u dozi od 10 mg dnevno u

toku devet meseci , a i više[44]. Zavisno od vrste gestagena, doze i trajanja lečenja javljaju se

neželjeni efekti. Najčešći su probojna krvarenja, mučnina, osetljivost dojki, retencija tečnosti,

edemi, povećanje telesne mase, depresija i negativne promene u lipidogramu[45,46].

Oralni kontraceptivi su u dosta širokoj upotrebi. Niskodozna kombinovana (estrogen i

progestagen) oralna kontracepcija propisuje se za terapiju dismenoreje i drugih simptoma

endometrioze. Oralni kontraceptivi izazivaju inhibicuju sekrecije folikulostimulirajućeg

(FSH) i lutenizirajućeg (LH) hormona, dovodeći tako do sekundarne ovarijalne supresije što

je praćeno atrofijom endometrijalnog tkiva i smanjenjem otoka, krvarenja i infalmacije u

endometriotičnim žarištima[47]. Studije pokazuju da efekti oralnih kontraceptiva u terapiji

bola i dismenoreje kod žena obolelih od endometrioze pokazuju poboljšanje kod do 89%

žena[48,49]. Njihova upotreba se preporučuje i kod mladih žena sa velikim rizikom od

oboljevnja od endometrioze ( npr.obolele majka ili sestra) ili kod osoba sa izraženom

retroverzijom materice[50-52]. Nema konačnog dokaza o povećanju reprodukcijskih

sposobnosti posle upotrebe ovih lekova, stopa začeća nije značajno veća nego kod

opservativnog pristupa ili drugih vidova hormoske terapije. Od neželjenih efekata javljaju se

mučnina, napetost dojki, porast telesne mase i dr.

Gestrinon je poseban 19-norsteroid sa blagim androgenizirajućim uticajm i

antiestrogenskim, antiprogesteronskim i antigonadotropnim delovanjem. Vezuje se za

progesteronske i androgenske receptore, inhibira mehanizam pozitivne povratne sprege i

ovarijalnu sintezu steroida, snižava koncentracije SHBG i sprečava aktivaciju makrofaga.

Patohistološki izaziva potpunu atrofiju endometrijuma. Propisuje se u dozama od 2,5 do 10

mg nedeljno, dnevno, dva puta nedeljno ili tri puta nedeljno tokom šest meseci. Za razliku od

analoga GnRH , gestrinon ne utiče na gustinu kostiju što predstavlja njegovu potencijalnu

prednost[53]. Od sporednih efekata najčešće se javljaju krvarenja, porast telesne mase,

smanjenje dojki i grčevi u mišićima.

Danazol, derivat 17α-etinil testosterona ima androgeno i anaboličko dejstvo. Ometa

pulsativnu sekreciju gonadotropina, inhibiše ovarijalnu steroidogenezu i izaziva atrofiju

endometrijuma i ublažavanje simptoma endometrioze. Povoljno delovanje danazola na

simptome endometrioze može biti objašnjeno i efektima danazola na imuni sistem, moguće

putem snižavanja koncentracije autoantitela[54]. Imunosupresivno delovanje bi trebalo da

unapredi stopu žačeća, što u kontrolisanim randomiziranim studijama nije potvrđeno[46,55].

Terapiju danazolom treba početi prvog dana menstrualnog ciklusa[54] u dozi od 400 do

800 mg po danu, u zavisnosti od stepena bolesti[56]. Dužina lečenja takođe zavisi od stepena

bolesti, ali obično traje od 3 do 9 meseci[54]. Danazol efikasno eradikuje male lezije ili

implantate, ali veći endometriomi (>1cm) mogu biti delimično otporni na delovanje dok

adhezije zaostaju[57]. Kompletno povlačenje simptoma javlja se kod 90% pacijentkinja, dok

se stopa žačeća kreće u opsegu od 30-72%[58-60]. Stope začeća su približne kao i one u

opservativnom pristupu ili kod konzervativne terapije, stoga danazol nije lek izbora kod

pacijentkinja koje se žale samo na neplodnost[61,62]. Danazol izaziva dosta sporednih

efekata poput porasta telesne mase, masne kože, maskulinizacije, porasta enzima jetre i dr.

Analozi gonadotropin-oslobađajućeg hormona (anGnRH) imaju sličnu hemijsku

struktruru kao prirodni GnRH . Ovi sintetski analozi u početku dovode do povećanja nivoa

cirkulišućeg folikulostimulirajućeg (FSH) i luteinizirajućeg (LH) hormona, izazivajući

prolazni porast u sintezi gonadalnih steroida. Iz ovog razloga neki pacijenti u toku prvog

meseca terapije mogu osetiti pogoršanje simptoma. Ipak, daljim kontinuiranim davanjem

ovih preparata postiže se nishodna regulacija hormonskih receptora u hipofizi, opadanje

nivoa FSH i LH i supresija ovarijalne sinteze steroida, što dalje dovodi do ihibicije ovulacije i

menstruacije. U periodu od 2 do 4 nedelje, primena analoga GhRH smanjuje koncentracije

ovarijalnih hormona na nivoe koji su nađeni kod žena u menopauzi.

Analozi GnRH se propisuju za terapiju endometrioze koje je potvrđena dijagnostičkom

laparoskopijom. Alternativno ovi lekovi mogu biti propisani posle laparoskopske operacije

endometrioze u cilju supresije daljeg rasta endometriotičnih implantata koji nisu mogli biti

potpuno uklonjeni ovom hiruškom procedurom. Analozi GnRH su dostupni u obliku

nazalnog spreja ( nafarelin, 200-400 mg dvaput dnevno ), depo injekcija (leuprolid, 3,75 mg

svakog meseca) i subkutanih implanta ( goserelin, 3,6 mg na svakih 28 dana)[58]. Terapija

agonistima GnRH ograničena je na period od šest meseci. Svaka duža primena može izazvati

smanjenje trabekularne mase kostiju[63,64]. U cilju prevencije gubitka koštane mase uz

terapiju analozima GnRH mogu se davati i niske doze estrogen/pogestin supstitucionih

hormona. Terapija anGnRH dovodi do skoro potpunog povlačenja simptoma endometrioze

u periodu od 4 nedelje. Kao i danazol i anGnRH imaju veći učinak u lečenju površnih formi

bolesti nego u lečenju endometrioma i nemaju nikakvog efekta na postojeće adhezije ili

ožiljno tkivo. Iako ovi lekovi uspešno uklanjaju bol izazvan endometriozom, njihov uticaj na

povećanje plodnosti nije dokazan. Terapija analozima GnRH kontraindikovana je u trudnoći,

pa je kod fertilnih žena, pre započinjanja terapije, neopdodno uraditi test na trudnoću.

Najčešći sporedni efekti povezani su sa hormonskom supresijom jajnika i uključuju: napade

vrućine, suvoću vagine, smanjen libido, napetost dojki, glavobolju i dr.[48,65,66].

Osim upotrebe navedenih lekova, tek se stiču prva klinička iskustva u lečenju

endometrioze antiestrogenima, antiangiogenim lekovima i modulatorima sinteze

ekstracelularnog matriksa.

U načelu, ne postoji značajna razlika u delotvornosti različitih lekova koji se koriste u

lečenju endometrioze i to, ni u njihovom delovanju na umanjenje endometrioze(AFS), ni u

otklanjanju bola i ponovne pojave bolesti, dok postoji značajna razlika u sekundarnim

učincima.

10.2 Hiruško lečenje

Hiruško lečenje može biti manje ili više poštedno , ali i radikalno. Odluka o hiruškom

odstranjivanju žarišta endometrioze mora biti doneta oprezno, uzimajući u obzir godine

pacijenta, predhodnu ovarijalnu rezervu, predhodne operacije u karlici, prezentaciju bola,

sumnju na malignitet, proširenost bolesti i dimenzije lezija.

Cilj konzervativnog hiruškog lečenja je otklanjanje sto je više moguće vidljivih

endometrijalnih fokusa i uklanjanje što je više moguće adhezija, u cilju oslobađanja od bola i

uspostavljanja normalnih anatomskih odnosa. Nažalost, konzervativnim pristupom nije

moguće uvek ukloniti mikroskopske fokuse endometrioze, tako da se bolest može ponovo

javiti posle ove procedure[67].

Radikalno hiruško lečenje dolazi u obzir u slučajevima vrlo proširene endometrioze,

uz dovršenu reprodukciju, u životnoj dobi višoj od 40 godina, kada nije postignut uspeh

medikamentoznom ili konzervativnom hiruškom terapijom i tada se se pristupa vađenju

matreice i adneksa. Ovaj postupak izaziva pojavu hiruške menopauze, koja je praćena

simptomina hipoestrogenizma kao što su napadi vrućine, suvoća vagine, promene

raspoloženja i povećan rizik za nastanak osteoporoze i bolesti srca[40,68,69].

Operativno lečenje se može obaviti putem laparotomije i laparoskopije.

Laparoskopija, pored toga što je „zlatni standard“ u dijagnostikovanju endometrioze,

prestavlja i minimalno invazivnu terapijsku proceduru. Prednosti laparoskopske hirurgije su

mala trauma, manji bol, brži oporavak, uspostavljanje crevne peristaltike u prvih šest časova

nakon operacije, kratka postoperativna hospitalizacija, poboljšan estetski rezultat. Već pri

laparoskopskom otkrivanju bolesti, žarišta se mogu tretirati destrukcionim tehnikama ( laser

ili elektokoagulacija) ili ekcizionim tehnikama[33,70].

Endometrioza peritoneuma je verovatno najčešća indikacija za laparoskopski hiruški

zahvat[71]. Različite hiruške tehnike se koriste u lečenju površnih peritonealnih

endometrijalnih žarišta (vaporizacija CO2 laserom), crvenih peritonealnih lezija (koagulacija

bipolarnom hvataljkom, Slika 5.) , crnih peritonealnih lezija (ekscizione tehnike) ili

infiltrativne endometrioze peritoneuma ( kompleksan multidisciplinarni hiruški pristup).

Slika 5. Površne crvene endometrijalne lezije peritoneuma koje mogu biti tretirane bipolarnom koagulacijom

Laparoskopski tretman endometrioze jajnika se takođe razlikuje u zavisnosti od stepena

zahvaćenosti jajnika. Crvene ili bledo prebojene površne lezije na jajnicima se tretiraju

bipolarnom hvataljkom ili vaporizacijom CO2 laserom. Ovarijalne endometrijalne ciste tj.

„čokoladne ciste“ uklanjaju se procesom cistektomije. Cistektomija se sastoji od više etapa :

dijagnoze endometrijalne ciste, adheziolize, rupture i čišćenja, disekcije i rekonstrukcije

ovarijuma i završnog čišćenja peritoneuma. Adhezioliza se izvodi pod vizuelnom kontrolom i

podrazumeva nežno oslobađanje ovarijuma od širokog ligamenta. Adhezioliza prouzpokuje

rupturu endometijalne ciste iz koje curi tečnost čokoladne boje, koja mora biti odmah isprana

da ne bi iritirala peritoneum. Dalje sledi ljuštenje kapsule endometrioma preciznom trakcijom

uz veću poštedu plemenitog tkiva jajnika[71]. Ukoliko se tehnika izvodi precizno i oprezno,

jajnik spontano zauzima prirodni položaj i sutura u većini slučajeva nije potrebna. Ipak, ako

na kraju operacije oblik jajnika nije zadovoljavajući stavlja se sutura koja mora biti u

unutrašnjosi jajnika da ne bi došlo do pojave adhezija.

Slika 6.. Leva adneksektomija endometroma retroperitonealnim pristupom, ureter(1) je potpuno presečen, peritoneum je uklonjen sa širokog ligamenta

Ovarijektomija kod mladih osoba je vrlo retko indikovana. Ni ruprura ni dijametar

endometrijalne ciste nisu apsolutna indikacija za ovu proceduru. Ipak, ukoliko se izvodi

ovarijektomija to je uvek adneksektomija koja je zahtevan hiruški podvig zbog postojanja čvrstih

veza između ovarijuma i širokog ligamenta.

Prosečna stopa začeća posle laparoskopskog pristupa kreće se u opsegu od 34 do 80 %

[67]. Pokazano je da trudoća zaneta posle laparoskopske operacije odlaže ponovnu pojavu

endometrioze[72]. Uznapredovala endometrioza Douglasaovog prostora koja duboko

infiltrira rektovaginalni septum i debelo crevo je izuzetno zahtevan laparoskopski zahvat koji

mogu obavljati samo vrhunski stručnjaci[71].

Laparotomija ima prednost ako postoje opsežnije i čvrste priraslice, posebno u

crevima, kod postojanja endometrioma prečnika većeg od 4 cm kod mladih žena, duboke

infiltrativne endometrioze, endometrioze rektovaginalnog septuma i struktura u širokoj vezi

(plica lata).

Dodatni hiruški postupci koji pacijentkinju rasterećuju bola u karlici uzrokovanog

uznapredovalom endometriozom sa opsežnim priraslicama, su laparoskopska ablacija živaca

materice (LUNA) koja se sastoji od presecanja senzitivnih nervnih vlakana koja napuštaju

matericu kroz uterosakralne ligamente i presakralna neurotomija koja se kod nas pretežno

obavlja laparotomijom.

10.3 Kombinaovano medikamentozno – hiruško lečenje

Ima perdnosti kod žena sa uznapredovalim oblicima endometrioze.

Preoperativna upotreba analoga GnRH može da smanji stepen proširenosti

endometrijalnih polja, olakšavajući time kasniju kompletnu resekciju lezija

laparoskopijom[73,74].

Danazol ili analozi GnRH takođe mogu biti propisani nakon konzervativnog hiruškog

zahvata u cilju poboljšanja krajnjeg ishoda lečenja[54].

Hitruškim lečenjem se postiže trajnije smanjenje proširenosti endometrioze ( AFS-

bodovi) i trajnije smanjenje bola. Uz to se značajno smanjuje stopa ponovnog javljanja

endometrioze i poboljšavaju se i reproduktivne sposobnosti.

10.4 Analgetici

Aspirin i drugi nesteroidni antiinflamatorni lekovi(NSAIL) mogu se koristiti u terapiji

blagog do umerenog bola udruženog sa dismenorejom. Aspirin ima najmanji efekat u

otklanjanju simptoma dismenoreje i izaziva gastrointestinalne tegobe[42]. NSAIL deluju

blokirući sintezu prostaglandina, koji doprinose bolu i zapaljenju u endometriozi. NSAIL su

delotvorni u uklanjanju bola udruženog sa dismenorejom kod najviše 80% žena[43]. Ipak,

terapija bola može biti neuspešna, jer bol u endometriozi uz prosaglandine izazivaju i drugi

činioci[43].

10.5 Opservativni pristup

Opservativni pristup može biti preporučen kao inicijalni, konzervativni pristup kod

infertilnih pacijentkinja sa superficijalnim edometriotičnim lezijama ili umerenim

simptomima ili kod starijih pacijenkinja koje se bilže menopauzi[40,41]. U toku

opservativnog pristupa promene se samo prate određeni vremenski period, bez uvođenja

terapije izuzev aniprostaglandinskih lekova koji ublažavaju bol[40].

11 ZaključakIako i dalje ima mnogo da se uči o uzrocima nastanka endometrioze, sve veći broj

terapijskih opcija je sada dostupan. Dok su medikamentozna hormonska terapija ili

konzervativna hirurgija uspešne u oslobađanju od bola daleko manji učinak postižu u lečenju

neplodnosti. U ukupnom pristupu lečenju endometrioze trebalo bi koristiti dosadašnja

saznanja o odbrambenoj važnosti intaktnog peritoneuma, razvijati pokušaje upletanja u

procese ćelijske adherencije odnosno postavljanja primarnog implanta i istražiti biološke

puteve razvoja i povlačenja endometriotičnih lezija. Konačno, nije svaka terapijska opcija

prikladna za sve pacijente i terapijski režim mora biti prilagođen specifičnim potrebama

svakog pacijenta ponaosob.

12 Literatura

1. Topalski - Fišteš N. Bujas M. Pjević M. Rasprostranjenost, klasifikacija i lokalizacija endometrioze kod infertilnih pacijentkinja In;XII Jugoslovenski simpozijum o aktuelnim problemima u sterilitetu i fertilitetu, Beograd, 1996. Zbornik radova,1996:77-80.

2. Hydon GB. A study of 569 cases of endometriosis. Am J Obstet Gynecol.1942;43:704-9.

3. Meyer R. Cit po Chaimers(1).str.8.4. Irani S. Akinsos L. Cabanis C. Danpvich SH. Pleuroperitoneal endometriosis. Obstet

Gynecol.1976:47/lsupl:71-4.5. Scott RB. Wharton LR. The effect of estrone and progesterone on growth of

experimental endometriosis in Rhesus monkeys. Am J Obstet Gynecol.1985;74:852-63.

6. Haines M. Taylor CW. Gynecological pathology, Boston; Little Brown.1962:487-507.7. Sampson JA. Albany NJ. The development of the implatation theory for the origin of

peritoneal endometriosis. Am J Obstet Gynecol.1940;40:549-57.8. Novak E. Pathology of endometriosis. Clin Obstet Gynecol.1960;3:413-26.9. Sampson JA. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometric

tissue into peritoneal cavity. Am J Obstet Gynecol1927;14:422-69.10. De Cherney AH. Endometriosis . U: kase NG. Weingold AB.(ur). Principles and

practice of clinical gynecology. New York: Churchill Livingstone 1983:477-82.11. Halme J. Hammond MG, Hulka, et al. Retrograde menstruation in healthy women and

in patients with endometriosis. Obstet Gynecol.1984;64:151-4.12. Ranta H. Aine R. Oksanen R. Heinonen PK. Dissemination of end endometrial cells

during carbon dioxide hysteroscopy and chromotubation among infertile patients. Fertill Sterill 1990;53:751-3.

13. Dekaris M. Rajhvan B. Pavlić Z. Endometrioza i njena važnost u ginekološkoj patologiji. Acta Chir Jugosl 1959;5(6):10-21.

14. Benson St. Camden NJ. Endometriosis in laparotomy scars. J Reprod. Med 1976;16:85-6.

15. Halban J. Hystero-adenosis metastatica. Wien Klin Wschr 1924;37:1205-6.16. Abdel-Shalid RB. Beresford JM. Curry RH. Endometriosis of ureter with vascular

involment. Obstet Gynecol1974;43:113-7.17. Braun DP,Dmowski WP. Endometriosis: abnormal endometrium and dysfunctional

immune response. Curr Opin Gynecol 1998;10:365-9.18. Taylor HS,Bagot C, Kardana A, Olive D, Arici A. HOX gene expression is altered in

the endometrium of women with endometriosis. Hum Reprod 1999;14:1328-31.19. Koninckx PR, Kennedy Sh, Barlow DH. Endometriotic disease: the role of peritoneal

fluid. Hum Reprod Up 1988;4:741-51.20. Babić D. Endometrioza . u: Jukić i sur. Patologija ženskog polnog sustava. Zagreb,

Medicinski fakultet 1992;62-6.21. Donne J, Nisole M, Sonnes P, Gillet N. Peritoneal and endometriotic nodules of the

rectovaginal septum are two different entiteties, <fertil <steril 1996;66:362-8.22. Redwine DB. The visual appearance of endometriosis and its impact on our concepts

of disease. Prog Clin Biol Res 1990;323:393-412.

23. Schenken RS. Treatment of human infertility. The special case of endometriosis . In; Adashy EY, Rock JA, Rosenwaks Z, eds. Reproductive Endocrinology. Philadelphia; Lippincott-Raven Publishers,1996:2122-40.

24. Jansen RP. Minimal endometriosis and reduced fecundability. Fertil Steril 1986;46:141-3.

25. Cirke U. Medical treatment of symptomatic endometriosis. Hum Reprod 1996;11/Suppl/:51-5.

26. Azers SR. Seibel MM, Saffan DS, Berger MJ. Luteal phase disfunction in endometriosis. Fertil Steril . 1987;47:925-9.

27. Doody MC, Gibbons WE, Buttram VC. Evidence for an abnormality of follicular growth in endometriosis patients. Fertil Steril 1988;49:47-51.

28. Hajme J. Role of peritoneal inaflamation in endometriosis-associated infertility. Ann N Y Ascad Sci 1991;622:266-74.

29. Curtis P, Lindsay P, Jackson AE, Shaw RW. Adverse effects on sperm movement characteristics in women with minimal and mild endometriosis. Br J Obstst Gynaecol 1993;100:165-9.

30. Fakih H, Baggett B, Holtz G, Tsang KY, Lee JC. Interleukin-1: a possible role in inreftility associeted with endometriosis. Feril Steril 1987;47:213-7.

31. Lindenberg K. Schmid J. Rentler J.et al. Endometriosis of lung. Arch Gynäkol 1975;218:219-26.

32. Adamson GD. Diagnosis and clinical presentation of endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 1990;162:568-9.

33. Cohen MR. Laparoscopy and the management of endometriosis. J. Reprod Med 1979;23:81-4.

34. Revised American Fertility Society classification of endometriosis:1985. Fertil Steril. 1985;42:351-2.

35. Brosens I. Diagnosis of endometriosis. Semin Reprod Endo. 1997;15:229-33.36. Friedman H, Vogelzang RL, Mendelson EB, Neiman HL, Cohen M. Endometriosis

detection by US with laparoscopic correlation. Radiology 1985;157:217-220.37. Barbieri RL. CA-125 in patients with endometriosis. Fertil Steril. 1986;45:767-9.38. Pittaway DE. CA-125 in women with endometriosis. Obstet Gynecol Clin North. Am.

1989;16(1):237-52.39. Taylor H, Guarnaccia M, Olive D. Alternative medical treatment for endometriosis.

Semin Reprod Endocrinal. 1997;155:285-90.40. Weinstein L. Hormonal therapy in patient with surgical menopause. Obstet Gynecol.

1990;75:478-508.41. Schenken RS, Malinak LR. Conservative surgery versus expectant menagement for

the infertile patient with mild endometriosis. Fertil Steril. 1982;37:183-6.42. Janbu T, Lokken P, Nesheim BI. Effect of acetylsalicylic acid, paracetamol, and

placebo on pain and blood loss in dysmenorrheic women. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1979;87:81-5.

43. Milsom I, Andersch B. Effect of ibuprofen, naproxen sodium and paracetamol on intrauterine pressure and menstrual pain in dysmenorrhea. Br J Obstet Gynaecol. 1984;91:1129-35.

44. Johnston WH. Dydrogesterone and endometriosis. Br J Obstet Gynaecol. 1976;83:77-80.

45. Marcoux S, Maheux R, Bérubé S i The Canadian Collaborative Group on Endometriosis. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal and mild endometriosis. N Engl J Med 1997;337:217-22.

46. Schenken RS. Endometriosis. U: Scott JR, Di Saia PJ, Hammond CB, Spellacy WN, ur. Danforth’s Obstetrics and Gynecology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999;669-75.

47. Andrews MC, Andrews WC, Strauss AF. Effects of progestin-induced pseudopregnancy on endometriosis: clinical and microscopic studies. Am J Obstet Gynecol. 1959;78:776-83.

48. Hirvonen E, Malkonen M, Manninen V. Effects of different progestogens on lipoproteins during postmenopausal replacement therapy. N Engl J Med. 1981;304:560-3.

49. Schmidt CL. Endometriosis: a reappraisal of pathogenesis and treatment. Fertil Steril. 1985;44:157-73.

50. Moore J, Kennedy S, Prentice A. Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;2:CD001019.

51. Muneyyirci-Delale O, Karacan M. Effect of norethindrone acetate in the treatment of symptomatic endometriosis. Int J Fertil Womens Med. 1998;43(1):24-7.

52. Thomas EJ. The future. In: Thomas EJ, Rock J, eds. Modern Approaches to Endometriosis. Dordrecht/Boston/London: Kluwer Academic Publishers; 1991:291-4.

53. Gestrinone Italian Study Group. Gestrinone vs. a gonadotropin-releasing hormone agonist for the treatment of pelvic pain associated with endometriosis: a multicenter, randomized, double-blind study. Fertil Steril. 1996;66:911-9.

54. Dmowski WP. Danazol induced pseudomenopause in the management of endometriosis. Clin Obstet Gynecol. 1988;31:829-33.

55. Roberts CP, Rock JA. Endometriosis. U: Ransom SB, ur. Practical strategies in obstetrics and gynecology. WB Saunders, Philadelphia, 2000;695-708.

56. Low RA, Roberts AD, Lees DA. A comparative study of various dosages of danazol in the treatment of endometriosis. Br J Obstet Gynaecol. 1984;91:167-71.

57. Buttram VC, Reiter RC, Ward S. Treatment of endometriosis with danazol: report of a 6-year prospective study. Fertil Steril. 1985;43:353-60.

58. Barbieri RL, Evans S, Kistner RW. Danazol in the treatment of endometriosis: analysis of 100 cases with a 4 year follow-up. Fertil Steril. 1982;37:737-46.

59. Dmowski WP, Cohen MR. Treatment of endometriosis with an antigonadotropin, danazol. A laparoscopic and histologic evaluation. Obstet Gynecol. 1975:46;147-54.

60. Dmowski WP, Cohen MR. Antigonadotropin (danazol) in the treatment of endometriosis. Evaluation of post treatment fertility and three-year follow-up data. Am J Obstet Gynecol. 1978;130:41-8.

61. Guzick DS, Rock JA. A comparison of danazol and conservative surgery for the treatment of infertility due to mild or moderate endometriosis. Fertil Steril. 1983;40:580-4.

62. Bianchi S, Busacca M, Agnoli B, et al. Effects of 3 month therapy with danazol after laparoscopic surgery for stage III/IV endometriosis: a randomized study. Hum Reprod. 1999;14:1335-7.

63. Perry CM, Brogden RN. Goserelin. A review of its pharmacodynamic and pharmacologic properties, and therapeutic use in benign gynecological disorders. Drugs. 1996;51:319-46.

64. Plosker GL, Brogden RN. Leuprorelin. A review of its pharmacology and therapeutic use in prostatic cancer, endometriosis and other sex hormone-related disorders. Drugs. 1994;48:930-67.

65. Mettler L, Steinmuller H, Schachner-Wunschmann E, et al. Experience with a depot GnRH agonist (Zoladex) in the treatment of genital endometriosis. Hum Reprod. 1991;6:694-8.

66. Warnock JK, Bundren JC, Morris DW. Depressive symptoms associated with gonadotropin-releasing hormone agonists. Depress Anxiety. 1998;7:171-7.

67. Forbes KL. Endometriosis and infertility: treatment is always necessary. Clin Reprod Fertil. 1987;5:153-66.

68. Castelo-Branco C, Pons F, Gonzalez-Merlo J. Bone mineral density in surgically postmenopausal women receiving hormonal replacement therapy as assessed by dual photon absorptiometry. Maturitas. 1993;16:133-7.

69. Everson SA, Matthews KA, Guzick DS, et al. Effects of surgical menopause on psychological characteristics and lipid levels. The healthy women study. Health Psychol. 1995;14:435-43.

70. Dmowski WP, Cohen MR. Treatment of endometriosis with an antigonadotropin danazol: a laparoscopic and hystologic evaluation. Obstet Gynecol 1975;46:147-54.

71. Hulka JF, Reich H, ur. Textbook of laparoscopy. WB Saunders, Philadelphia, 1994;181-5.

72. Wheeler JM, Malinak LR. Recurrent endometriosis: incidence, management, and prognosis. Am J Obstet Gynecol. 1983;146:247-53.

73. Wheeler JM, Knittle VD, Miller JD. Depot leuprolide versus danazol in treatment of women with symptomatic endometriosis. I. Efficacy results. Am J Obstet Gynecol. 1992;167:1367-71.

74. Shaw RU. Zoladex endometriosis study team: an open randomized comparative study of the effect of goserelin depot and danazol in the treatment of endometriosis. Fertil Steril. 1992;58:265-72.