Spektdrumdel:.

Augenliell-kunde

© Springer-Verlag 1992Printed in Austria

Spektrum Augenheilkd (1992) 6/5: 240-243

Die Immunadsorption als Therapiemoglichkeltbeim Apex orbitae Syndrom im Rahmen derWegenerschen Granulomatose

A. Haas 1 , A. Langmann', B. Pizzera', J. Winkler2 and G. Zach2

Herrn Prof. Dr. K. Hruby zum 80. Geburtstag gewidmet

' Universitats-Augenklinik Graz (Vorstand: Prof. Dr. J. Faulborn)' Medizinische Universitatsklinik Graz (Vorstand: Prof. Dr. G. J. Krejs)

Zusammenfassung. Die Immunadsorption ermoglicht die se-lektive Entfernung von Immunkomplexen, Anti-DNA-An-tikorpern and Rheumafaktoren aus dem zirkulierendenPlasma. Als Adsorbens dienen Phenylalanin oder Trypto-phan haltige Patronen, uber die das Plasma geleitet wird.

Wir behandelten einen 47jahrigen Patienten mit Apexorbitae Syndrom, der seit zehn Jahren an einer WegenerschenGranulomatose lift. Da weder die systemische Kortison- andzytotoxische Therapie noch die Immunsubstitution zum er-wunschten Erfolg fuhrten, wurde schlieBlich eine dreimaligeImmunadsorption durchgefuhrt, die einen sofortigen Ruck-gang der okularen Symptome zur Folge hatte.

Die Therapiemoglichkeiten bei Wegenerschen Granulo-matose werden beschrieben and diskutiert.

Schlosselworter: Immunadsorption, Wegenersche Granulo-matose, Apex orbitae Syndrom.

Immunoadsorption as alternative treatment in a case ofWegener's granulomatosis with orbital apex syndrome

Summary. The immunoadsorption is able to selectively re-move immune complexes, anti-DNA antibodies and rheu-matoid factors from circulating plasma. The separatedplasma passes a immunoadsorbent column, which consistsof tryptophan or phenylalanine.

A forty-seven year old man with a ten years history ofWegener's granulomatosis presented with a orbital apex syn-drome of his right eye. Because of no response to treatmentof corticosteroids, cytotoxic agents and immunosubstitutiona immunoadsorption was carried out. After one week theocular signs improved rapidly.

Different treatments of Wegener's granulomatosis aredescribed and discussed.

Key words: Immunoadsorption, Wegener's granulomatosis,orbital apex syndrome.

Einleitung

Die Wegenersche Granulomatose stellt eine immunologischbedingte Systemerkrankung dar, die durch eine nekrotisie-

rende granulomatose Vaskulitis charakterisiert ist, die primarvor allem den oberen and unteren Respirationstrakt and dieNiere betrifft [29]. Im Prinzip kann daran jedoch jedes Organerkrankt sein. Neben der klassischen WG kommt eine limi-tierte Form vor, die keinen Befall des oberen Respirations-traktes and auch keine fokale Glomerulonephritis aufweist.Eine Augenbeteiligung kann in 40-50% der Falle beobach-tet werden [5, 26]. Dabei muB zwischen zwei Ursachen derAugenmanifestationen unterschieden werden. Einerseits ent-stehen durch Fortleitung einer granulomatosen Sinusitis indie benachbarten Strukturen Stenosierungen des Ductus na-solacrimalis, Protrusio bulbi and Augenmuskel- sowie Seh-nervenschadigungen. Andererseits kann eine fokale Vasku-litis zu vielfaltigen Augenerkrankungen fuhren wie Kerato-konjunktivitis sicca [21], Episkleritis, Skleritis [18], kornealeUlzerationen [1, 27], Uveitis [23], granulomatose Vaskulitisder NetzhautgefaBe, unter Umstanden verbunden mit einemZentralarterienverschluB [13, 24], Neuritis des Nervus op-ticus and Beteiligung der Orbita in Form eines Pseudotumors[11]. Ist der Pseudotumor vor allem in der Orbitaspitze lo-kalisiert entsteht der Symptomenkomplex des Apex orbitaeSyndroms [10]. Dieses ist definiert als eine Parese oder Pa-ralyse des Nervus oculomotorius, Nervus trochlearis, Nervusabducens and des ersten Trigeminusastes, des Nervus oph-thalmicus, einhergehend mit Motilitatsstorungen, Doppel-bildern, Ptosis, retrobulbare Schmerzen, Exophthalmus andSehverschlechterung.

Seit Einfuhrung der antizytoplasmatischen Antikorper,mit dem Akronym ANCA, im Jahre 1985 [28] steht fur dieDiagnosestellung der Wegenerschen Granulomatose and furdie Messung der Aktivitat der Erkrankung ein serologischerMarker mit einer Sensitivitat von 93% and einer Spezifitatvon 97% [7] zur Verfiigung. ACPA sind korpereigene Ig GAntikorper, die in vitro mit zytoplasmatischen Bestandteilenvon Granulozyten and Monozyten reagieren. In der indirek-ten Immunofluoreszenz rufen sie an alkoholfixierten neutro-philen Granulozyten ein zytoplasmatisches, feingranularesMuster hervor [19]. Ein pathogenetischer Zusammenhangmit der Erkrankung wird vermutet.

In der Behandlung der Wegenerschen Granulomatosehaben systemische Gaben von Kortikosteroiden and zyto-

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toxischen Substanzen wie Cyclophosphamid, Azathioprinand Busulfan zu langjahrigen Remissionen gefuhrt. Vor allemdie orale Gabe von Cyclophosphamid hat sich als Therapieder Wahl etabliert. Roberts et al. [22] beschreiben einen giin-stigen therapeutischen Effekt durch Einsatz von Sulfona-miden. Als wirksame Medikation wird auch Cyclosporin Aeingesetzt [2] and sehr selten erfolgt eine Plasmapherese [12].

Die Immunoadsorption, die an unserem Patienten durch-gefuhrt wurde, stellt eine neue der Plasmapherese ahnlicheTherapiemoglichkeit dar, die aber nur in ganz bestimmtenFallen ihre Anwendung linden soil.

Material and MethodeDie Immunoadsorption wurde ursprunglich fur die Elimi-nierung von Rheumafaktoren aus dem Plasma an chronischerPolyarthritis Erkrankter entwickelt, doch kann mit dieserMethode nicht nur eine selektive Adsorption von Rheuma-faktoren, sondern auch von Immunkomplexen and Anti-DNA-Antikorper erzielt werden [20].

Bei der DurchfUhrung der Immunadsorption wird dasheparinisierte Plasma des Patienten nach Trennung mittelseines Membran-Plasmaseparator durch eine Adsorbenspa-trone geleitet and dann dem Patient wieder reinfundiert. DasPlasma flieSt mit einer Geschwindigkeit von ungefahr 11/hdurch die Patrone. Die Adsorbenspatrone enthalt entwederPhenylalanin oder Tryptophan, das mit einem aus Polyve-nylalkohol bestehenden Gel konjungiert ist. Als Mechanis-mus der Adsorption wird eine hydrophobe Interaktion zwi-schen dem Tryptophan bzw. Phenylalanin and hydrophobenBestandteilen der Immunglobuline nach Antigen-Antikor-perbindung angenommem [16].

FallberichtDer 47jahrige Patient litt anamnestisch seit 10 Jahren an einerWegenerschen Granulomatose, die bereits 1984 histologischgesichert worden war. Mitbefallen waren die Niere im Sinneeiner segmental-fokalen Glomerulonephritis, die Lunge mitZerfallsherden and die Nasennebenhohlen, die 1983 durcheine Caldwell Luc Operation saniert worden waren. Als Dau-ertherapie erhielt der Patient Prednisolon 5 mg and Tetra-cyclin.

Der Patient kam am 3. 1. 1989 wegen Visusabnahme amrechten Auge in unsere Ambulanz; das Sehvermogen betrugrechts 1/24, links 1,0; der weitere Augenstatus war beidseitsunauffallig. Der Patient wurde zur weiteren Abklarung andTherapie stationer aufgenommen. Im Goldmann Perimeterbei Marke I/4 waren Einschrankungen auf 20 Grad temporaloben and nasal unten zu beobachten. Aufgrund der Her-absetzung der Amplitude rechts, sowie Verlangerung der La-tenzen im HEP and der vorgelegenen Befunde wurde dieDiagnose Neuritis nervi optici gestellt and der Patient mit100 mg Prednisolen per infusionem and lokal parabulbar mit4mg Dexamethason behandelt. Die standardisierte A-BildEchographie ergab eine geringe Myositis.

An zusatzlichen Befunden konnte im Nasennebenhoh-lenrontgen eine vollstandige Verschattung der Nasenneben-hohlen erhoben werden, die Laut HNO-Konsiliar infolge Be-schwerdefreiheit auBer einer abschwellenden Lokaltherapiederzeit keiner weiteren Therapie bedurfte.

Das Schadel-Computertomogramm vom 13. 1 zeigte eineVerschattung der NNH unauffalligem Befund.

Der Patient wurde am 14. 1. mit einem Visus rechts von1,0 and normalem Gesichtsfeld entlassen.

Am 1. 2. 1989 erfolge eine neuerliche stationare Auf-nahme wegen neuerlichen Schmerzen and Visusabnahme amrechten Auge. Der Visus rechts betrug sc. 0,033, links 1,0,auBerdem waren Motilitatstorungen im Sinne einer Abdu-censparese and einer auBeren Oculomotoriusparese mit Ptosisrechts zu beobachten. Bei einer Messung mit dem Exoph-thalmeter nach Hertel bestand am rechten Auge eine Seiten-differenz von 6 mm. Trotz der sofort eingeleiteten Cortison-therapie trat eine Verschlechterung des Zustandsbildes mitZunahme der Ptose bis auf 2 mm Levatorfunktion, einer voll-standigen Ophthalmoplegie and einer Visusverminderung aufHandbewegung ein and zeigte damit das Vollbild eines Apexorbitae Syndroms.

Bei der sofort durchgefuhrten Kernspintomographie andder Computertomographie des Schadels mit besonderer Be-r icksichtigung der Orbita waren lediglich neben des bereitsbekannten Nasennebenhohlenbefundes nur eine Verdiinnungder rechten medialen Orbitawand im ventrokraniellen Anteilsdurch chronische Entziindungsprozesse zu beobachten. Dieretrobulbaren Strukturen stellten sich regelrecht dar.

Die Laborwerte ergaben auBer einer geringen Leukozy-tose, einer erhohten BSG von 61/94 and positiven Rheu-mafaktoren sowie C-reaktivem Protein einen normalen Be-fund. Der immunologische Status wies eine deutliche Hy-pogammaglobulinamie mit Ig G-Verminderung and lg A-Vermehrung and hochpathologische zirkulierende Immun-komplexe auf. ACPA waren uberraschenderweise negativ.Durch die weitere Abnahme des Visus auf Lichtempfindungin der dritten Woche wurde die Kortisonbehandlung mit zu-satzlichen oralen Gaben von 100 mg/die Cyclophosphamiderganzt, die auch keine Besserung herbeifuhren konnte.

Es folgte eine Immunsubstitution mit Gammaglobulin inder 4. Woche des stationaren Aufenthaltes, ebenfalls ohneErfolg.

Als letzte Therapiemoglichkeit wurde dreimal eine Im-munadsorption auf der medizinischen Universitatsklinik je-weils fiber drei Stunden durchgefuhrt.

ErgebnisseEine Woche nach der Immunadsorption kam es zu einemlangsamen Ruckgang des Apex orbitae Syndroms. Die Pro-trusio verringerte sich zunachst um 2mm and die Levator-funktion besserte sich von 2 auf 11 mm. Im Versorgungsgebietdes Nervus oculomotorius konnte eine geringer Adduktionand Senkung verzeichnet werden. Lediglich das Sehvermogenanderte sich nicht.

Im weiteren Verlauf der ambulanten Kontrollen erfolgteeine zunehmende Besserung der Motilitat. Nach einem Monatwies der Patient eine vollkommen normale Motiliti t der Liderand des Bulbus and seitengleiche Hertelwerte auf. Nur dieAmaurose am rechten Auge aufgrund der Optikusatrophieblieb bestehen.

DiskussionVor Einfuhrung der immunsuppressiven Therapie war derVerlauf der Wegenerschen Granulomatose mit einer mittlerenOberlebensrate von fiinf Monaten absolut letal. Die haufigsteTodesursache war hierbei das Nierenversagen.

Begonnen hat die Therapie der Wegenerschen Granu-

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lomatose mit dem Einsatz der Kortikosteroiden, die die er-sten, wenn auch oft nur kurzen, Behandlungserfolge erzielenkonnte. Heute werden Kortikosteroide nur bei stark exsu-dativen Formen der Wegenerschen Granulomatose oder inKombination mit anderen zytotoxischen Substanzen verab-reicht. Haynes et al. [14] beschreiben Heilungserfolge durchlokale Applikation von Kortison bei Konjunktivitis, Horn-hautrandulzera, Episkleritis and Skleritis, jedoch meist beigleichzeitiger systernischer Anwendung von zytotoxischenMittel.

Mittel der Wahl in der Therapie der WG ist derzeit Cyc-lophosphamid aus der Gruppe der Alkylantien, das aufgrundseines guten immunsuppressiven Effektes and relativ geringenNebenwirkungen langdauernde Remissionen and sogar Hei-lungen ermoglicht. Durch den unerwiinschten Nebeneffektder Knochenmarksuppression sind jedoch regelmaBige Kon-trollen des Blutbildes unbedingt erforderlich. Als Alternati-ven zu Cyclophosphamid stehen noch Azathioprin, das Bo-rouncle [3] 1977 in die Therapie der WG einfiihrte, Busulfanand Methotrexat aus der Gruppe der zytotoxischen Sub-stanzen zur Verfiigung.

Eine wirksame kausale Therapie ist nach dem heutigenStand des Wissens noch nicht moglich, da Atiologie andImmunpathogenese der Wegenerschen Granulomatose nochungeklart sind.

An eine Uberempfindlichkeitsreaktion in der Lunge aufexogene Allergene wurde bei diesem Krankheitsbild immerwieder gedacht, ein Zusammenhang konnte jedoch bishernicht bewiesen werden. Eine hyperergische Reaktion, even-tuell im Zusammenspiel von Arthus- and zellvermittelter Im-munreaktion, konnte fur die Art der pathologischen Ver-anderungen verantwortlich sein. Es handelt sich vor allemum fibrinoide Nekrosen der kleinen Arterien and Venen mitgranulozytarer Infiltration. Im Einklang mit einer Reaktiondiesen Typs wurden die von Shillitoe et al. [25] beschriebenenerhohten IgA and C 3 Spiegel im Serum stehen.

Auch zirkulierende Immunkomplexe [ 15] werden mit derPathogenese in Zusammenhang gebracht, denn ihre Anwe-senheit korreliert mit der Aktivitat der Erkrankung.

Einen Fortschritt fur ein besseres Verstandnis der We-generschen Granulomatose stellt die Entdeckung der anti-zytoplasmatischen Antikorper dar. Mit Hilfe dieses sehr emp-findlichen Tests laBt sich eine moderne stadienadaptierte The-rapie der WG durchfiihren [6]. Die Bedeutung der ANCAfur die Pathogenese bleibt zwar unklar, aber die enge Bezie-hung zwischen Antikorpertiter and Aktivitat der ErkrankunglaBt eine kausale Rolle der ANCA fur die Entstehung derWG vermuten. Ein In-vitro-Versuch von Falk et al. [9]konnte beweisen, daB ANCA eine Aktivierung von Granu-lozyten and Monozyten induziert, das wiederum zu Degra-nulierung der Zellen and damit zur Freisetzung von Sauer-stoffradikalen and lytischen Enzymen fUhrt. Diese Radikaleand Enzyme konnen durch ihre gewebsschadigende Wirkungzum Ausbruch oder Beschleunigung des Verlaufs dieser Er-krankung ffhren.

Gerade diesen Vorgang sollen Sulfamethaxazole and Tri-methoprim durch ihre antioxidative Wirkung abschwachenoder verhindern. Von Erfolgen in der Behandlung der We-generschen Granulomatose ist von einigen Autoren [8, 22,30] berichtet worden, doch ist ihre Anwendung umstritten.

Cyclosporin A greift durch Hemmung der T-Helfer Zellengezielter in das Immunsystem ein and hat den Vorteil geringer

Nebenwirkungen. Kruitt et al. [17] berichten caber eine er-folgreiche Anwendung von Cyclosporin A bei der Behand-lung eines peripheren Hornhautgeschwiirs bei WegenerschenGranulomatose.

Die Plasmapherese wird derzeit bei schweren Verlaufender Wegenerschen Granulomatose als Erganzung zu Korti-kosteroiden and Cyclophosphamid and bei Patienten, die aufdie iibliche Therapie nicht ansprechen [4], eingesetzt.

Ahnliche Indikationen wie bei der Plasmapherese ergebensich auch fur die Immunadsorption. Sie hat aber gegennberder Plasmapherese den Vorteil, dali dem Patienten das kor-pereigene Plasma wieder reinfundiert wird and dadurch ge-ringere Nebenwirkungen auftreten. Die Immunadsorption istkeine Alternative zur bisherigen konventionellen medika-mentosen Therapie, sondern soil eine Erweiterung der The-rapiemoglichkeiten darstellen. Indiziert ist die Immunad-sorption bei Wegenerschen Granulomatose vor allem bei akutdramatischen Verlaufen, wie zum Beispiel bei einer Lungen-blutung, and bei Nichtansprechen der iiblichen Therapiefor-men. Das Hauptanwendungsgebiet der Immunadsorption istnach wie vor die Behandlung des systemischen Lupus er-ythematodes.

Ursache der guten Ergebnisse der Immunadsorption beiWegenerschen Granulomatose ist vermutlich die Eliminie-rung der zirkulierenden Immunkomplexe, die generell einewichtige Rolle fur die Pathogenese der Autoimmunvaskuli-tiden spielen sollen. Welche Veranderungen durch die Im-munadsorption im Detail tatsachlich bewirkt werden and zuden gewunschten Therapieerfolgen fuhren, ist im Einzelnennoch unklar.

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Korrespondenz: Dr. Anton Haas, Univ.-Augenklinik, Auenbrugger-platz 4, A-8036 Graz.