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Diagnós(co de Insuficiencia suprarrenal
Dra. Andrea Kozak
Laboratorio de Endocrinología y Med. Nuclear “in Vitro”. HIBA
Diagnós(co
• Cor$sol sérico ma$nal • Nivel de ACTH aumentada en ISR primaria disminuída en ISR secundaria • Pruebas funcionales dinámicas
• Laboratorio general: hiponatremia,hiperkalemia, elevación de ARP en IS primaria.
• Valor de Referencia: 5-25 µg/dl (a las 08:00 hs)
• U(lidad: diagnós(co de hipercor(solismo y de insuficiencia suprarrenal • Vida media: 70 a 90 minutos • Secreción episódica de cor(sol y a variación diurna • Circulación: unido a CBG, unido a Albúmina y libre.
Cor(sol Sérico
0 8 12 16 20 24 HS
PLASMA:
CORTISOL
ACTH
CORTISOL
ACTH
Cor(sol Sérico
Metodos de dosaje : • RIA – usa an(cuerpos policlonales o monoclonales. Cada
an(cuerpo se caracteriza por su afinidad y reac(vidad cruzada con otros esteroides endógenos o exógenos que se encuentran en el suero.
• Otros inmunoensayos: fluorescentes, quimioluminiscentes.
• HPLC, espectrometría de masas: este método separa cor(sol de otros esteroides y metabolitos de esteroides; el cor(sol a con(nuación, se mide por fluorometría o espectrofotometría.
Cor(sol Sérico
• La secreción de cor(sol es episódica y los rangos normales son amplios.
• Un único valor de suero, si cae dentro del rango normal, no es concluyente.
• Un individuo puede tener insuficiencia hipofisaria o adrenal parcial, pero mantener la ACTH plasmá(ca y las concentraciones de cor(sol sérico en sus respec(vos rangos normales.
• Por estas razones, la pruebas de es_mulo o supresión deben realizarse en caso de duda.
• Su dosaje en el momento adecuado puede ser muy ú(l para excluir hipo o hiperfunción suprarrenal.
Cor(sol Sérico
• Si el valor es menor de 3ug / dl la probabilidad de insuficiencia suprarrenal es alta. En pacientes ambulatorios -‐ Alta probabilidad: Cor(sol ma(nal < 3 µg/dl -‐ Baja probabilidad: Cor(sol ma(nal > 18 µg/dl
• En paciente crí(cos -‐ Extracción al azar -‐ Valores > 25 µg/dl (descarta insuficiencia suprarrenal)
Cor(sol Sérico
Factores a considerar para la interpretación de esta determinación:
• CBG: La síntesis se incrementa por los estrógenos, por ello valores de cor(sol sérico ma(nal de 50 ug / dl o más pueden encontrarse en el embarazo o con dosis altas de an(concep(vos orales. CBG está aumentada en pacientes obesos intolerantes a la glucosa. Algunos individuos (enen gene(camente bajos niveles de CBG.
• La disfunción hepá(ca, incluso la severa (ene poco efecto sobre las concentraciones séricas de cor(sol. La insuficiencia renal también (ene poco efecto sobre ello, a pesar de que puede haber metabolitos de
cor(sol retenidos que pueden interferir en algunos radioinmunoensayos. • Las concentraciones se alteran por el estrés.
Cor(sol Sérico
• Malnutrición grave, aparentemente (ene un mayor efecto inhibitorio sobre el metabolismo del cor(sol que en la producción de cor(sol, por lo que no hay un importante aumento de cor(sol sérico.
• Edad – El ciclo de sueño-‐vigilia del adulto se alcanza despues del año. • Depresión -‐ trastornos depresivos mayores, depresión melancólica especialmente grave,
puede resultar en la dinámica de cor(sol similares a los de la enfermedad de Cushing. Sin embargo, la mayoría de los pacientes ambulatorios con depresión mayor (enen concentraciones de cor(sol sérico normales.
• Los glucocor(coides administrados exógenamente pueden alterar los valores de cor(sol sérico, ya sea directamente, si reaccionan de forma cruzada con un an(cuerpo, dando lugar a elevaciones falsas, o indirectamente, si suprimen el eje hipotálamo-‐hipófisis-‐suprarrenal, dando lugar a valores bajos. Hidrocor(sona y cor(sona cruzan en el ensayo de cor(sol, no así la dexametasona.
• Abuso de alcohol : pueden causar el síndrome de pseudo-‐Cushing y cor(sol sérico elevado. • Sepsis: los pacientes con enfermedad y sepsis severa (enen reducidos los niveles de CBG y
de albúmina, que se traducen en disminución de los niveles de cor(sol sérico.
Cor(sol Sérico
• Concentración Normal: 25 ug/dl -‐ Aumentada:
Por elevación de estrógenos (ACO -‐ embarazo) los an(concep(vos orales debe suspenderse antes de la prueba.
Hiper(roidismo y diabetes Enfermedad hematológica – Disminuye: Hipo(roidismo Déficit proteínas (cirrosis y síndrome nefró(co)
Proteína de transporte: CBG
• Es la fracción biológicamente ac(va de cor(sol. • Se han desarrollado una variedad de métodos que son técnicamente exigentes y costosos y no son de uso general.
• Su dosaje sería de interés en sepsis y enfermedad crí(ca.
• Ú(l en aquellas situaciones donde hay modificación de CBG.
Cor(sol Libre sérico
• Recolección de orina de 24 hs • Descartar la 1° orina de la mañana (7 am) y comenzar a juntar todo el volumen de las micciones siguientes hasta el dia siguiente a las 7.00 am inclusive.
• Remi(r todo el volumen al Laboratorio. • El rango de referencia es hasta 100.0 μg/ 24 HS. • La medición de cor(sol urinario de 24 hs refleja la concentración de Cor(sol libre (biológicamente ac(vo).
• No es de u(lidad para descartar ISR.
Cor(sol Libre Urinario (Clu)
• Se pueden observar falsos posi(vos en pacientes con depresion endógena, SOP, alcoholismo y embarazo tardío.
• Se pueden observar también falsos posi(vos por tratamiento con: digoxina, fenofibrate o carbamacepina (cuando se mide por HPLC).
Cor(sol Libre Urinario (Clu)
• El cor(sol libre en suero difunde libremente en saliva.
• Reflejaría la concentración de cor(sol libre de suero.
• Es independiente de la tasa de flujo salival.
• Ensayo: RIA y métodos automa(zados.
Cor(sol en Saliva (CS)
• Las concentraciones varían a lo largo del dia, con una concentración ma(nal de 4.7 a 32.0 nmol / L y de de 0.7 a 5.0 nmol / L el nocturno.
• Las concentraciones a la mañana están disminuidas en la insuficiencia adrenal, mientras que a la tarde y noche se incrementan en el síndrome de Cushing. Es ú(l en la evaluación de los pacientes ambulatorios, psqiuiátricos, niños.
• Un valor ma(nal por debajo de 5 nmol / L indicaria probable insuficiencia suprarrenal.
• Su principal u(lidad es en la evaluación pacientes con sospecha de sindrome de Cushing y Cushing cíclico.
Cor(sol en Saliva (CS)
• Recoger la sangre por venopunción (evitando la hemólisis) en tubos con EDTA, entre 6 a 9 hs.
• Los tubos deben sumergirse en un baño de hielo después de la recolección
• Los tubos para recoger sangre pueden dar valores diferentes, dependiendo del material del tubo y de los adi(vos, incluyendo barreras de gel, ac(vadores de la coagulación y/o an(coagulantes
• ACTH exhibe una variación diurna significa(va. Por ello, es importante estandarizar el horario de recolección.
ACTH plasmá(ca
• Rango de referencia: Vesper(no:< 37 pg/ml Ma(nal: 10-‐46 pg/ml
• Insuficiencia suprarrenal primaria: ACTH: Mayor de 50 -‐100 pg/ml; Aldosterona baja y ARP alta (pérdida de sodio)
• Insuficiencia suprarrenal secundaria: ACTH normal baja. Los niveles de ACTH son _picamente bajos y son altos cuando se deben a la producción ectópica de ACTH o a la hipersecreción de ACTH hipofisaria.
ACTH plasmá(ca
• Se realizan para establecer el diagnós(co en pacientes con valores séricos de cor(sol dudosos en los que se sospecha IA.
• Con la medición simultánea de ACTH plasmá(ca, estas pruebas también pueden dis(nguir entre IA primaria y secundaria o terciaria.
Pruebas funcionales dinámicas
1) Test de Synacthen con ACTH: no descarta IA primaria de
reciente comienzo ni IA central.
3) Test de hipoglucemica insulínica: potente es_mulo para liberación de CRH y subsecuentemente
ACTH y cor(sol. Descarta IA central. 3) Test de me(rapona: inhibe la enzima 11 b hidroxilasa
impidiendo el pasaje de DOC a cor(sol, la disminución del cor(sol es un es_mulo efec(vo para liberación de ACTH. Descarta IA central.
Pruebas funcionales dinámicas
Cosyntropin (Synacthen ®) 250 ug IV ACTH Elea liofilizado 25 UI IM Test prolongados => test de 8 horas (cosyntropin) => infusión de cosyntropin durante 8 horas
por dos días.
Test de Synacthen para cor(sol
CRH
ACTH
CORTISOL
HT
SR
Prueba de ACTH
HF
Test de Synacthen para Cor(sol
• Se dosa cor(sol basal y 60 min después de inyectar: -‐ Cosyntropin 250 mcg IV o IM. -‐ ACTH Elea 25 UI IM.
• Respuesta adecuada de Cor(sol: mayor de 18.0 ug/dl. • No se considera el delta entre el basal y el cor(sol post
es_mulo. • Se puede realizar en cualquier momento del día.
• Falsos nega(vos en insuficiencia suprarrenal secundaria de instalación reciente.
Test de Synacthen de alta dosis
• No está validado en todos los centros.
• Mayor posibilidad de error en su preparación.
• No existen preparados comerciales: se prepara diluyendo una ampolla 250 ug en 500 ml solución fisiológica: 2 ml = 1 ug o diluyendo 1 ampolla de cosyntropin con 1 ml diluyente. Se inyecta IV.
• Medir cor(sol basal y 30 min post inyección IV de cosyntropin en dosis 1 ug por 1.73 m2.
Test de Synacthen de baja dosis
• Dosis son también suprafisiológicas (1900 pg/ml de ACTH). • Puede detectar deficiencias más su(les en la secreción de
cor(sol al no aumentar tanto ACTH. • Prueba intermedia entre test de me(rapona, hipoglucemia
insulínica y de ACTH de altas dosis. • Sería superior con respecto al test con altas dosis para
diagnos(car IA central. • No sería superior al test de altas dosis en el diagnós(co de IA
primaria parcial o de reciente comienzo (discu(do). • Respuesta mayor de 18 ug/dl o más.
Test de Synacthen de baja dosis
• Se realiza en ayunas bajo internación.
• Se inserta un catéter en el antebrazo y se toma una muestra de cor(sol en dis(ntos (empos : -‐15; 0; 15; 30; 45; 60; 75 post administración de
insulina ultrarápida IV en el (empo 0. Insulina 0,1 – 0,25 UI/kg por vía EV • Validez del test: síntomas neuroglucopénicos y glucemia < 40 mg/ml . Contraindicado en pacientes cardiópatas o epilép(cos y ancianos.
• Gold standard
• Respuesta adecuada: Cor(sol > 18-‐ 20 µg/dl Glucemia < 40 mg %
Test de Hipoglucemia Insulínica
CRH
ACTH
CORTISOL
HT
SR
HF
HIPOGLUCEMIA
Test de Hipoglucemia Insulínica
• Me(rapona: cápsulas de 250 mg
• Se administran dosis entre 2 gr-‐3 gr a las 23.30 hs
• A la mañana siguiente se dosa Cors(ol basal, ACTH y DOC.
• Ante la sospecha de IA central se debe internar al paciente por el riesgo de hipotensión severa en el momento de la supresión del cor(sol.
• Respuesta: -‐ Cor(sol desciende -‐ ACTH y DOC aumentan
Test de Me(rapona
El diagnós(co se basa en la presencia de otras patologías autoinmunes y la exclusión de otras causas. El an(cuerpo an( 21-‐hidroxilasa es ú(l para el diagnós(co.
Insuficiencia suprarrenal autoinmune
Ins. Suprarrenal: evaluación funcional
Sospecha de Insuf. Suprarrenal
Prueba de ACTH
NORMAL Alterada (Rpta. <18.0 ug/dl)
DESCARTA ISR
ISR de reciente comienzo?????
ACTH
ELEVADA
ISR 1º
NORMAL O BAJA
ISR 2º o 3º
Cortisol sérico Basal
NORMAL
DESCARTA ISR
<18.0 ug/dl
• La medición de cor(sol sérico se recomienda para la evaluación de la función adrenal.
• Se deben considerar las condiciones preanalí(cas: ritmo circadiano, estabilidad de las muestras.
• Se deben considerar las condiciones analí(cas: (pos de an(cuerpos u(lizados en los ensayos, reacciones cruzadas.
• Se deben considerar los cambios en CBG y albúmina: pac crí(cos, estrógenos, embarazo.
• Realizar las pruebas dinámicas cuando los valores séricos de cor(sol no revelan la insuficiencia suprarrenal.
• Las pruebas de es(mulación con ACTH baja y alta dosis han suplantado a la hipoglucemia inducida por la insulina para evaluar la función adrenal hipotálamo-‐hipófisis.
• La medición simultánea de ACTH plasmá(ca y los tests funcionales permite dis(nguir entre insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria o terciaria.
En síntesis…
• Vilar L y col. Piwalls in the diagnosis of Cushing's syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007 Nov;51(8):1207-‐16.
• Ohn Nyunt y col. Normal Cor(sol Response on Low-‐ Dose Synacthen (1 μg) Test in Children with Prader Willi Syndrome. JCEM 2010 95: E464-‐E467.
• Amar A. y col. The Long-‐Term Predic(ve Accuracy of the Short Synacthen (Cor(cotropin) S(mula(on Test for Assessment of the Hypothalamic-‐Pituitary-‐Adrenal Axis. JCEM 2006 91: 43-‐47.
• Helena K. Gleeson y col. Ten Years on: Safety of Short Synacthen Tests in Assessing Adrenocor(cotropin Deficiency in Clinical Prac(ce. JCEM 2003 88: 2106-‐2111.
• Morton G. Burt y col. Free and Total Plasma Cor(sol Measured by Immunoassay and Mass Spectrometry Following ACTH1–24 S(mula(on in the Assessment of Pituitary Pa(entsJCEM 2013 98: 1883-‐1890.
• Baha M. Arafah Measurement of Salivary Cor(sol Concentra(on in the Assessment of Adrenal Func(on in Cri(cally Ill Subjects: A Surrogate Marker of the Circula(ng Free Cor(solJCEM 2007 92: 2965-‐2971.
Bibliogra}a
Muchas gracias