Der Glut1-Defekt

Jörg Klepper

Teil I:Der Glut1 Defekt

Teil II:was wir nicht wissen...

Organe

Glut1

Funktion

Genetik

Ausblick

Patienten

Symptome

Diagnose

Therapie

1991

30

n=2

23 Jahre Glut1 Defekt

2012200719991991

n=84

n=>200

60

90

120

150

Patienten

30n=10

n=2

Medline

23 Jahre Glut1 Defekt

Glut1 Transporter Deficiency Conference

July 2012 Indianapolis

Glut1-Defekt: Diagnose

Nüchtern EEG

Fasten Essen

Mutationen im SLC2A1-Gen

Lumbalpunktion

I

I

I

I

I

Das SLC2A1 Gen (1p35-31.3)

**

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QV

COOH

I

I

I

• heterozygot

• de novo / AD / AR

• Hot Spots, aber keine typische Mutation

Mutationen (n=54)

3’5’ P* *

* Enhancer (Maus)

Klepper et al, DMCN 2007

11 1210

Wildtyp n=42

COOH

Glut1D Genetik: „Lea“

11 1210

Lea n=62

COOH

Der klassische Phänotyp

Encephalopathie

EpilepsieBewegungs-

Störung

Encephalopathie

EpilepsieBewegungs-

störung

Bewegungsstörung bei Glut1D

De Vivo et al,

Movement Disorder 2010

%

Encephalopathie

EpilepsieBewegungs-

störung

Epilepsie bei Glut1D

1 Jahr 6 Jahre 10 Jahre 18J

70% 30%

Variable Anfallstypen:

• Zyanose-Attacken

• Absencen

• fokal / generalisiert

• Myoclonisch-astatisch

Der erweiterte Phänotyp

Paroxysmal

Encephalopathy

PEDystonie

Absence

Epilepsy

EpilepsyBewegungs-

störung

Encephalopathie

EpilepsieBewegungs-

störung

Der erweiterte Phänotyp

Paroxysmal

Encephalopathy

PEDystonie

Absencen

Myoklonisch-astatisch

EpilepsieBewegungs-

störung

Encephalopathie

EpilepsieBewegungs-

störung

Paroxysmal

Encephalopathie

PEDystonie

Absencen

Myoclonisch-astatisch

EpilepsieBewegungs-

störung

paroxysmalnormal

Paroxysmal movement disorders in GLUT1 deficiency syndrome

Zorzi et al. Neurology 2008;71;146-148

Paroxysmal

Encephalopathie

PEDystonie

Absencen

Myoclonisch-astatisch

EpilepsieBewegungs-

störung

Mullen SA et al

Neurology 2010

75(5):432-40.

Absencen in Glut1D

10%

Paroxysmal

Encephalopathie

PEDystonie

Absencen

Myoclonisch-astatisch

EpilepsieBewegungs-

störung

Paroxysmal

Encephalopathie

PEDystonie

Absence

Myoklonisch-astatisch

EpilepsieBewegungs-

Störung

Myoklon.-astat. Epilepsie (Doose Syndrom)

Mullen SA et al

Arch Neurol 2011• frühkindliche Epilepsie

• generalisierte Anfälle

• oft therapieresistent 5%

Photo: world press

ketogene Diäten

Ketone im Gehirn

Energiequelle

• mehr Energie als Glukose

Aufbau des Gehirns

• Cholesterinsynthese (Myelin)

• Aminosäuren (GABA)

Ketogenic diet in Glut1D

Acetyl-CoA

TCA cycle

Energy

brain

BBB

Glucose KD

Fat

ß-Ox.

Ketones

Energy

Beurteilung Follow-up

Diät

2-3 J

finetuning

Einleitung

Fasten48h

Urin Blut

Protokoll Ketogene Diät

Monitoring ketosis

Urine Blood

O O

|| ||

CH3-CH-CH2-COH

Acetoacetate

OH O

| ||

CH3-CH-CH2-COH

Hydroxybutyrate

Circadian rhythm of ketosis

ketones glucotropic hormones

glucotropic hormones

Babies Kleinkinder Schulkinder Jugendliche/Erw.

+

*

* *

+ Proteingehalt deckt nicht den Wachstumsbedarf

* keine Daten

Ketogene Diät indiziert

Ketogene Diät nicht indiziert

Ketogene Diäten

20%

50%

30%

Normaldiät

4% 6%

90%

Ketogene Diät 4:1

Klepper J, Monatsschr Kinderheilk 8/11

Ketose

6% 8%

86%

8%

27%

65%

10%

30%60%

Ketogene Diät 3:1

Modifizierte Atkins-Diät

Low glycemic Index-Diät

Geschmack

Novel ketogenic diets in GLUT1DS?

Classic ketogenic diet:

4:1

3:1

Do they provide

enough energy for the

developing brain?

Is it really necessary?

Modified Atkins diet:

1:1

Seems a good option …..

Low-glycemic Index diet:

No experience …

Nebenwirkungen

chronisch:

• Nierensteine

• Wachstum

• Mangelzustände

• erhöhte Blutfette, Arteriosklerose?

vorübergehend:

• Ketose

• Ketose (Diätfehler)

• Bauchschmerzen

• Verstopfung

Nebenwirkung Nierensteine?

Nebenwirkung Minderwuchs?

KD

• ja, gibt es

• kontroverse Daten

Therapie: (?)

• Supplemente !

• Kalorien ?

• Ketose ?

• Wachstumshormon ?

wahrscheinlich ok

Nebenwirkung Arteriosklerose?

0

50

100

150

200

250

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Individual lipid profiles on KD

Patient #1, f , 3:1 LCT => 13 m

Patient #2, m, 3:1 LCT => 02 m

Ketogene Diät (Jahre)

mg/dl

Cholesterin

Triglyzeride

Teil I:Der Glut1 Defekt

Teil II:was wir nicht wissen...

Organe

Glut1

Funktion

Genetik

Ausblick

Patienten

Symptome

Diagnose

Therapie

Clinical classification Pearson TS. 2013

Curr Neurol Neurosci Rep.

KD bei Glut1-Defekt: wie lange?

2 Jahre

I. Pharmakoresistente Epilepsie:

+

2M

1J 6J 12J Erw.

Energie-

Bedarf

ZNS

II. Glut1-Defekt:

?

Kossoff, Epilepsia 2008

Freeman, Epilepsia 2008

Glut1 in anderen Geweben

Muskel?

Retina?

Placenta?

Herz?

???

Simpson IA et al 2007

J Cereb Blood Flow Metab

Glut1 ist ein DimerCloherty EK, Biochem

(2002), 41, 12639-51

Liu Q, Biochem

(2001), 40, 7874-81

GLUT1 – cytosolicAMP

IMPORT

GLUT1 – cytosolicATP

RECYCLING

„Käfig“

GLUT1

Arginin-126-Cystein

„Hot-spot“ Arg126Cys

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

1 2 3 4 5 6 7 8 9

N.D. N.D.N.D.

1 2 3 4 5 6 7 8 9years

CSF ratio

Anfallsbeginn

R126C; n = 99 Patienten:

Patienten mit SLC2A1-Mutation

Patienten ohne SLC2A1-Mutation

Tiermodelle (n=4)

Wang D et al HMG (2006)

15;1169-79

Heilig CW et al PNAS (2003)

100;15613-18

Ohtsuki S et al (2006)

Biol Pharm Bull 29;1587-91

Jensen PJ et al JBC (2006)

281 (19);13382-87

tissue

structure

function

genetics

beyond

Forschung

KD - International

4th Global symposium for Dietary Therapies

Liverpool, UK

7TH – 10TH OCTOBER 2014

Phoenix 2008 Edinburgh 2010

Neue Medikamente

Triheptanoin

Studien

Medikamente

Alpha-Liponsäure 10 mg/kg/d p.o.

Alzheimer

Parkinson

Multiple Sclerose

Diabetische Neuropathie

Glut1D: keine klinischen Daten - experimentell

• Antioxidanz, reduziert Entzündung

• Co-Enzym im energiestoffwechsel

• verbessert Glukoseaufnahme in die Zelle

Klip et al (1994):

• -LS improves Glucose transport

• in cultured muscle cells (GLUT4)

• via mobilization from intracellular pools

Diamox

500 mg p.o.

• Carboanhydrase-Inhibitor

• verbessert Ionentransport durch die BHS

• modifiziert intrazellulären pH-Wert

Glaukom

Höhenkrankheit

Zystinurie

Absencen und myoklonische Epilepsie

idiopathische Hirndruckerhöhung

Periodische Lähmung

Episodische Ataxie Typ I + II

Glut1D: vollständiger Rückgang einer paroxysmal Bewegungsstörung

n=1, 18 Jahre, Mädchen, (Ser294Pro) Anheim et al, J Neurol 2010

Keton-Ester

• C7-Ketoester („künstliches Keton“)

• Buttermarker in der EU

• flüssig bei Raumtemperatur, geschmacklos

TriheptanoinO O

O O

O

O

Triheptanoin: Wirkprinzip

Pilot trial of Triheptanoin for the Treatment of

Glucose Transporter Type I Deficiency (G1D)

Einschluss: Diagnose Glut1-Defekt

Ausschluss: ketogene Diät; Metallimplantate

Setup: 4 Untersuchungstermine in 6 Monaten:

Triheptanoin-Studie UX007

Phase 2 Study of Triheptanoin (UX007) for the Treatment of Glucose Transporter Type 1 Deficiency Syndrome (Glut1 DS)

Einschlusskriterien:

• n=50, männl. + weibl., 3 – 17 Jahre

• SLC2A1+

• mind. 5 klin.-manifeste Anfälle in den letzten 6 Mon. / 4 während Baseline

• trotz 1 Antikonvulsivum nicht anfallsfrei

• Begleitmedikation: 1-3 Antikonvulsiva (werden während Studie beibehalten)

• keine KD / nicht voll compliant mit ketogene Diät vor/während Studie

• Beta-hydroxybutyrat ≤ 1 mmol/L (nicht nüchtern!) zum Screeningzeitpunkt

• noch kein Therapieversuch mit Triheptanoin

Zeitraum: Jan – Okt. 2014

Design: randomisiert, doppel-blind, placebo-kontrolliert

Triheptanoin-Studie UX007

Phase 2 Study of Triheptanoin (UX007) for the Treatment of Glucose Transporter Type 1 Deficiency Syndrome (Glut1 DS)

Ausschlusskriterien:

• > 2-fache Transaminasenerhöhung

• Suizidversuch /-gefährdung

• Co-Medikation, die mit der Studie interferiert

• Einnahme von MCT-Öl

• schwere Erkrankangen, die mit der Studie interferieren könnten

Zeitraum: Jan – Okt. 2014

Design: randomisiert, doppel-blind, placebo-kontrolliert

Triheptanoin-Studie UX007

Hypothese: UX007 bewirkt eine effektivere Anfallskontrolle als Placebo

Primär-Parameter: Reduktion part./gen. Anfälle

zwischen Wo. 2 und 8 der Therapie

Sek. Parameter: - Neurolog. Entwicklung (verschiedene Scoring-Systeme)

- EEG-Veränderungen

- 6-min-Gehtest

- Pharmakokinetik (Blutentnahmen)

Triheptanoin-Studie UX007

6 Wo

baseline

Randomisierung

Option:

UX007 ff.

„open-lable extension period“

=> alle Patienten auf UX007

triheptanoin

8 Wo

Studie

triheptanoin

UX007: Triheptanoin-Öl 4 x Tgl. mit den Mahlzeiten => 35% tägl. kcal

placebo

Placebo: Placebo-Öl 4 x tgl. mit den Mahlzeiten (Farbe + Aussehen wie UX007)

Zeitachse: 52 Wo

Triheptanoin-Studie UX007Das Problem:

• keine Sicherheits-/Toxizitätsdaten für UX007 in Patienten oder im Tierversuch;

• Versorgung mit C7 in anderer Pilotstudie trotz Zusage von Ultragenyx abgedreht;

• Rechte der UX007-Studien-Ergebnisse bei Ultragenyx, nicht bei den Ärzten.

Dietary Suppl. Medical food Drug

Zulassungstudien nein Good manufacturing FDA phase I-III

Kassenerstattung nein nein (ja)

Kosten & Gewinne

Glut1D Datenbank

Prof. Pascual

Dallas, Texas

www.G1DRegistry.org

Online-Fragebogen