LIMFOAMELE

Ciprian Rezuş MD, PhD, FESC

Aspecte generale

Limfoamele maligne sunt împărţite în: limfomul Hodgkin (BH)

limfomul non-Hodgkin(LMNH)

De la prima descriere făcută de Hodgkin – 4 faze istorice în dezvoltarea studiului LMNH:

1832-1900 – aspecte clinice

1900-1972 – descriere histopatologică

din 1972 – Imunopatologie

din 1982 – genetica moleculară

Definiţie

Limfoamele maligne non-Hodgkiniene sunt tumori ale

sistemului celular al imunităţii, respectiv ale celulelor

limfoide B, T, rar-NK sau histiocite, neoplazii care

prezintă aspecte histopatologice, trăsături clinice,

evolutive, de prognostic şi agresivitate foarte variate.

Progresele din imunologie, citogenetică şi biologie

moleculară stau la baza caracterizării clinico-patogenice

şi a subtipurilor de limfoame.

Aspecte generale

Limfoamele pot interesa orice organ sau ţesut

Localizările principale sunt la nivelul organelor

constituite în mare parte din ţesut limfoid:

ganglioni limfatici, splină, amigdale, măduva osoasă, ţesutul

limfatic asociat mucoaselor

În ultimii ani, analiza imunofenotipică şi genotipică cu

ajutorul anticorpilor monoclonali au permis identificarea

populaţiei maligne care proliferează monoclonal şi

recunoasterea, la nivelul unei linii celulare, a etapelor de

diferenţiere morfo-funcţională

Epidemiologie

Limfoamele pot interesa orice organ sau ţesut

Limfoamele non-Hodgkin: incidenţă în creştere de ~ 5%/an

(60000 de cazuri nou diagnosticate/an; în 2000 = 3-4% din

cazurile de cancer nou diagnosticate); de 3 ori mai frecvente decât

boala Hodgkin

Incidenţa creşte constant în ţările vestice (14-19 cazuri-100 000

loc)

Incidenţa limfoamelor – creşte cu vârsta

la copii: 0.8-1/100000 loc/an; creşte la vârstnici, în relaţie cu scăderea

imunocompetenţei observată după 60 ani

este mai mare la bărbaţi decât la femei (B:F=3:2)

În România – incidenţa LMNH:

Bărbaţi: 5-7/100000 loc/an

Femei: < 4/100000 loc/an

Factori de risc

Condiţii prelimfomatoase:

congenitale: ataxia-telangiectazia, sdr.Wiskot-Aldrich, imunodeficienţa

severă combinată, imunodeficienţa legată de cromozomul X

dobândite: imunodeficienţa (transplant de organe, infecţia HIV-SIDA),

bolile autoimune (sindrom Sjögren, tiroidita autoimună, artrita

reumatoidă), boala Castelman (hiperplazia limfoidă angiofoliculară)

în boala Hodgkin se observă apariţia celui de-al doilea cancer care

poate fi un limfom non-Hodgkin

Stări precanceroase = tulburări ale reglării imune

Există o modificare în activitatea limfocitelor T – o depresie a

limfocitelor T sau a imunităţii mediate celular => creşterea

necontrolată a limfocitelor B

Anomalii moleculare genetice: implicaţii

patogenice

Rearanjările cromozomiale şi moleculare decelabile prin studii

citogenetice (morfologice) şi moleculare (analiza ADN sau ARN) –

rol important în patogenia limfoamelor; se corelează cu histologia şi

imunofenotipul.

rearanjările patologice nu sunt unice şi nici complet specifice deşi se

asociază neîntâmplător cu unele subtipuri de limfoame

sunt mai frecvente în limfoamele non-Hodgkin

cea mai frecventă anomalie cromozomială în limfoamele non-Hodgkin

= translocaţia t(14;18)(q 32;q 21)

translocaţia t(11;14)(q13;q32) apropie gena bcl 1 de gena lanţului greu

al Ig şi activează expresia genei bcl1-PRAD 1, o proteină dependentă

de ciclul celular

Fiziopatologie

hipertrofia organelor limfatice şi interesare viscerală

simptomatologia este generată de localizarea procesului

limfoproliferativ

ex.: inel Waldayer – tulb. deglutiţie, disfonie, surditate

tract digestiv – simptomatologie gastrică sau intestinală polimorfă:

epigastralgii, greaţă, vărsături în limfoamele gastrice, sindrom de

malabsorbţie în cazul determinărilor de intestin sau colon

SNC – semne şi simpt. de compresie nervoasă, iritaţie meningeală

debut mediastinal: tuse, durere toracică, sindom de VCS

debut în ganglionii retroperitoneali, paraaortici, pelvieni – compresie

pe căi limfatice cu ascită chiloasă, edeme declive, dureri abdominale,

senzaţie de plenitudine şi saţietate precoce, obstrucţie viscere,

perforaţie acută, hemoragii GI

Tablou clinic adenopatia = semnul principal în bolile sistemului limforeticular

ganglionii limfatici (pot fi interesaţi într-un mare număr de

afecţiuni cu origine diferită)

se manifestă sub formă:

localizată

generalizată

în raport cu topografia şi accesibilitatea examenului obiectiv se

disting grupe ganglionare

superficiale

profunde

repere semiologice: localizare, număr, volum, consistenţă,

sensibilitate, mobilitate, tegumentul suprajacent

ORICE GANGLION DUR, ROTUND, CU DIAMETRUL > 1 CM, (CARE

NU ARE LEGĂTURĂ CU UN PROCES INFECŢIOS EVIDENT) CARE

PERSISTĂ MAI MULT DE 4-6 SĂPTĂMÂNI TREBUIE BIOPSIAT

Tablou clinic Manifestările clinice în limfoame: conturate ca urmare a

hipertrofiei organelor limfatice şi interesării diverselor viscere:

În limfoamele non-Hodgkiniene:

formele strict localizate (ganglionare sau extraganglionare) sunt mai

rare decât în limfomul Hodgkin

determinările extranodale, interesarea abdominală, afectarea măduvei

osoase – frecvente

forma mediastinală – mai rară

manifestările sistemice de tip B sunt mai puţin prezente

modul de invazie ganglionară – prin discontiguitate

Debutul bolii în limfoame este în majoritatea cazurilor ganglionar

Splenomegalia – la ~ 40% din pacienţii cu limfoame non-Hodgkin,

uneori asociată cu hipersplenism şi pancitopenie

Determinările în SNC apar mai ales în limfoamele cu grad înalt de

malignitate (limfoame limfoblastice)

Tablou clinic

Determinări renale, pulmonare, pleurale, osoase, cutanate, orbită,

testicule, sân

Citopenii marcate – rare (apar în cazul afectării măduvei ososase)

40-70% din pacienţii cu limfoame cu grad jos de malignitate pot

avea descărcare de limfocite în periferie

Doar 10% din cazurile de limfoame agresive se prezintă cu fază

leucemică => prognostic nefavorabil

Simptomele generale

febra persistentă

transpiraţiile profuze

scădere ponderală

astenie

Nu există metode efective de screening sau de identificare a

populaţiei cu risc crescut de a dezvolta limfom

Bilanţ iniţial

anamneza corectă şi completă (transpiraţii nocturne, scădere

ponderală inexplicabilă, febră; simptome neurologice, musculo-

scheletice sau gastro-intestinale)

examen fizic: adenopatii, cu cercetarea tuturor grupelor

ganglionare inclusiv cele submentoniere, subclaviculare,

epitrohleare, iliace, femurale, poplitee; frecătură pericardică,

pleurezie, sindrom de venă cavă superioară, hepatosplenomegalie,

mase tumorale – renale, testiculare, ovariene; semne neurologice

de focar, determinare meningeală; leziuni cutanate

examen ORL+ investigaţii de specialitate

biopsie de ganglion sau alte ţesuturi – examen histopatologic şi

imunohistochimic

(+/- stadializarea bolii hematologice prin toracotomie sau

laparotomie exploratorie cu biopsie hepatică, splenectomie)

Bilanţ iniţial

examen radiologic mediastino-pleuro-pulmonar (pentru adenopatii

mediastinale sau hilare, revărsat lichidian pleural, leziuni

parenchimatoase)

ecografie abdomino-pelvină

examene de laborator:

hemoleucograma completă

funcţie renală

funcţie hepatică

LDH

beta 2 microglobulina

VSH, fibrinogen, PCR

electroforeza cu dozări de imunoglobuline

calcemia

teste funcţionale limfocite

Tabloul leucemic

DESCĂRCAREA PERIFERICĂ = PREZENŢA ÎN SÂNGELE

PERIFERIC DE CELULE LIMFOIDE ASEMĂNĂTOARE

MORFOLOGIC CU CELE CARE PROLIFEREAZĂ ÎN

GANGLIONI

anemia (hiposideremică de tip inflamator cronic, prin dislocare

medulară, anemie hemolitică, prin consum de folaţi,

postmedicamentoasă)

eozinofilie (limfomul t)

modif. în metabolismul imunoglobulinelor: hipogamaglobulinemii

hiperuricemie, hipercalcemie

serologie HIV, serologie HTLV (limfoame T cutanate, mai ales în

cazurile cu hipercalcemie), serologie EBV (limfom Hodgkin,

limfomul Burkitt, limfoamele asociate SIDA, unele limfoame T

sau NK)

Clasificarea REAL/WHO

Limfoame non Hodgkin cu celule B

Limfoame cu celule B precursoare

Leucemie/limfom limfoblastic cu celulă B precursoare

Limfoame cu celule B mature

Leucemia limfatică cronică/limfom limfocitic cu celulă B (cu/fără component

monoclonal; cu/fără diferenţiere plasmocitoidă)

Leucemia prolimfocitară cu celule B

Limfom limfoplasmocitic (imunocitom)

Plasmocitom

Leucemie cu celule păroase (HCL)

Limfom marginal splenic cu celulă B (cu/fără limfocite viloase)

Limfom extranodal cu celulă B de zonă marginală tip MALT

Limfom nodal cu celulă B de zona marginală (cu/fără celule B

monocitoide)

Limfom folicular:

Stadializarea Ann Arbor

Stadiu I – Interesarea unei singure grupe ganglionare sau a unei singure

regiuni extraganglionare (I E)

Stadiu II – Interesarea a două sau mai multor grupe ganglionare de aceeaşi

parte a diafragmului sau interesarea localizată a unei regiuni

extraganglionare şi a uneia sau a mai multor grupe ganglionare de aceeaşi

parte a diafragmului (II E)

Stadiu III – Interesarea grupelor ganglionare de ambele părţi ale

diafragmului care poate fi însoţită de interesări localizate de organ sau

regiune extraganglionară (III E) sau de interesarea splinei (III S) sau a

amândorura (III ES)

Stadiu IV – Interesarea difuză şi diseminată a unuia sau mai multor organe

sau ţesuturi extraganglionare cu sau fără mărirea de volum a ganglionilor

Toate stadiile se subîmpart în:

A – fără simptome generale

B – febră > 38, transpiraţii nocturne, scădere ponderală cu > 10% în ultimele 6

luni care preced prima internare

Diagnostic diferenţial

Adenopatii satelite infecţioase

Inflamaţiile acute ale pielii sau ale ţesutului celular subcutanat

(furuncul, abces, erizipel, zona zoster, panariţiu, etc.)

Infecţiile faringiene, otice sau dentare

Lues primar – leziune + adenopatie inghinaăa/submandibulară

Tbc ganglionară

Boala ghearelor de pisică

Adenopatii carcinomatoase metastatice (neo mamar – adenopatie

axilară, neo gastric – ganglionul lui Virchow-Troisier, neo

gastric/alte organe abdominale – semnul lui Strauss/Blummer-

palpare endorectală pe faţa anterioară a rectului-ggl.pelvieni)

Principii generale de tratament în LMNH

tip histologic

grad malignitate

stadiu clinic

determinări secundare (care pot impune radioterapie, intervenţie

chirurgicală)

individualizarea tratamentului pentru fiecare caz în parte

Principalele modalităţi terapeutice:

chimioterapie convenţională, radioterapie

tratament chirurgical

interferon, analogi purinici

anticorpi monoclonali (imunoterapie, radioimunoterapie)

transplant de celule stem periferice/măduvă

Măsuri suportive

hidratare parenterală în timpul curei

neutropenie febrilă – antibiotice cu spectru larg, terapie empirică

antifungică (revenirea febrei după o perioadă de afebrilitate)

factori de creştere granulocitară 12 mcg/kg/zi

profilaxia cistitei hemoragice: uromitexan

hiperuricemie: uricozuric

anemie: eritropoietină; clinic manifestă transfuzii

trombocitopenie: transfuzii cu masă trombocitară

antiemetice: metoclopramid, ondansetron, benzodiazepine

Vă mulţumesc!