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DE L’IMMUNITÉ SPÉCIFIQUE À
L’AUTOIMMUNITÉ: COMMENT
COMPRENDRE
1
ABREVIATIONS
LT: lymphocytes T
LB: lymphocytes B
AIRE: auto immune regulator
TLR: Toll like receptor
T reg: T régulateur
Ig : immunoglobuline
Il : Interleukine
CD: cluster of differenciation
DC: cellules dendritiques
2
PLAN
I. INTRODUCTION
II. TOLERANCE IMMUNITAIRE
III. MECANISMES DE DECLENCHEMENT DE L’AUTOIMMUNITE
IV. MECANISMES EFFECTEURS
V. EXPLORATION BIOLOGIQUE
VI. QUELQUES MOTS SUR LE TRAITEMENT
VII. CONCLUSION 3
I. INTRODUCTION
Immunité spécifique ou adaptative assurée par les
lymphocytes (T et B), normalement tolérants aux Ag
du Soi
Auto -immunité due à une rupture des mécanismes
de tolérance au Soi conduisant
À l’action pathogène du système immunitaire vis-à-
vis de constituants naturels de l’organisme
À l’apparition d’une maladie auto-immune
4
TOLÉRANCE IMMUNITAIRE
Immunorécepteur de l’immunité spécifique = BCR
(lymphocyte B) et TCR (lymphocyte T)
Récepteur TCR composé d’un hétérodimère (αβ ou γδ),
avec une similitude avec la structure des Ig (partie
constante et partie variable)
Protéines codées par les gènes C (constant), V
(variable), D (Diversity) et J (Joining)
Recombinaison génétique au hasard à l’origine de la
création de récepteurs capables de reconnaître les Ag
5
TOLÉRANCE IMMUNITAIRE
Réactivité variable des récepteurs nouvellement
synthétisés
Importance de l’étape de sélection de la réactivité des
récepteurs (auto-réactifs ou non)
Conservation des lymphocytes capables de reconnaître
des molécules du non-Soi en association avec des
molécules du CMH
Élimination des lymphocytes auto-réactifs (porteurs de
récepteurs pour les antigènes du Soi)
6
TOLÉRANCE IMMUNITAIRE
Se définissant comme une incapacité spécifique d’un
organisme à développer une réponse immunitaire vis-à-
vis d’un Ag donné, normalement immunogène
Tolérance centrale dans les organes lymphoïdes
primaires (vis-à-vis des Ag du Soi exprimés)
Tolérance périphérique vis-à-vis des antigènes du Soi
uniquement exprimés en périphérie
Tolérance naturelle ou induite
Tolérance T >>> tolérance B
7
MECANISMES DE LA TOLERANCE
IMMUNITAIRE
TOLERANCE NATURELLE
CENTRALE
PERIPHERIQUE
TOLERANCE INDUITE
8
TOLERANCE CENTRALE
1. TOLERANCE T
2. TOLERANCE B
9
TOLERANCE T
Expression et présentation par les cellules du
thymus d’un large échantillon des protéines du Soi
aux LT en cours de différentiation
Étapes de sélections positive et négative pour les
LT avant leur sortie du thymus
Étape de sélection positive destinée à éliminer les
LT ayant un TCR non fonctionnel
Étape de sélection négative destinée à éliminer les
LT auto réactifs
10
TOLERANCE T
Élimination des thymocytes capables de se lier
avec une forte affinité aux peptides du Soi
présentés par CMH des CPA (macrophages et DC)
Étape de sélection négative aboutissant à la
tolérance au Soi centrale car ne concernant que les
auto-Ag présents dans le thymus
Seuls 2% des précurseurs ressortiront du thymus
sous forme de LT matures naïfs
11
TOLERANCE T
Contrôle par le gène AIRE ( autoimmune regulator)
de l’expression thymique des Ag du Soi
normalement exprimé dans certains tissus
périphériques
Permettant la délétion clonale des lymphocytes
spécifiques
12
TOLERANCE T
Cependant, présentation par l’épithélium thymique
de peptides qui lui sont propres, différents de ceux
retrouvés à la surface des CPA du thymus et des
organes périphériques
Anomalies fonctionnelles du thymus liées au
vieillissement ou tumeurs pouvant entraîner une
rupture de tolérance
13
TOLERANCE B
Élimination centrale des LB autoréactifs au niveau de la
moelle osseuse
Production d’IgG de haute affinité dépendant des LT
Différence par rapport LT
Filtrage beaucoup moins rigoureux d’où possibilité
d’existence d’une réactivité croisée
Existence de nombreux LB autoréactifs
Élimination des LB immatures ayant une IgM de surface
capables de se lier aux Ag du Soi 14
TOLERANCE B
Mécanisme de délétion clonale par apoptose si réactivité
du récepteur B vis-à-vis d’une protéine de surface
cellulaire
Mécanisme de tolérance par anergie si protéine soluble
avec un état de non-réponse spécifique lors de toute
rencontre ultérieure avec l’Ag
Possibilité d’enlever l’anergie en cas de forte avidité pour
l’Ag (si risque important pour l’organisme)
15
TOLERANCE PERIPHERIQUE
1. TOLERANCE T
2. TOLERANCE B
16
TOLERANCE T
Activation complète du LT nécessitant 3 signaux
Premier signal d’activation étant la présentation
d’un épitope par le CMH aux TCR
2nd signal de costimulation
3ème signal fourni par l’Il-2 (effet autocrine)
17
TOLERANCE T
Ignorance
Anergie
LT régulateurs
Déviation immune
Épuisement /contraction clonale
Tissus immunoprivilégiés
18
IGNORANCE
Non accessibilité des lymphocytes autoréactifs dits
« ignorants » de leur Ag spécifique
Accessibilité par exemple en cas d’infection, ou en
cas de reconnaissance des auto-Ag par les PRR
Exemple d’abolition de l’ignorance
Dans le lupus, reconnaissance des fragments de
chromatine par les TLR9 d’où activation des LB
19
ANERGIE
Inactivation durable des lymphocytes T naïfs rencontrant
leur Ag en l’absence de signaux de costimulation
Phénomène se produisant essentiellement dans les
organes lymphoïdes secondaire dans lesquels des auto-
Ag tissulaires sont présentés constitutivement par
certaines DC immatures
Possibilité de lever l’anergie en présence de forte
concentration d’ IL-2 (réponse inflammatoire ou anti-
infectieuse)
20
LT RÉGULATEURS
LT régulateurs naturels ou LTreg représentant 5%
des LT CD4 totaux
Population de cellules T suppressives ayant la
propriété de reconnaissance du complexe TCR-
peptide avec haute affinité
Activation des LT reg aboutissant à la suppression
des réponses autoimmunes agressives des autres
LT autoréactifs
21
DÉVIATION IMMUNE
LTCD4 pouvant se différencier durant une réponse
immunitaire en
Th1 réponse cellulaire (IFN δ et TNFα)
Th2 réponse humorale ( IL-4, 5, 10, 13)
Th 17 IL-17
Réponse immunitaire dans les maladies autoimmunes
semblable aux réponses anti-infectieuses (Th1, Th2 ou
Th 17)
Diabète type 1 : Th1
22
DÉVIATION IMMUNE (2)
Déviation immune avec changement de profil de
cytokines des LT CD4 pouvant permettre le contrôle
de la réponse autoimmune
Exemple : IL10 produite par les cellules Th2
ayant un puissant effet anti-inflammatoire et
supprimant la réponse Th1
23
ÉPUISEMENT / CONTRACTION CLONALE
Ensemble des propriétés intrinsèques des
lymphocytes tendant à limiter leur prolifération et
activation
Nécessité du phénomène de contraction clonale
pour arrêter toute réponse immunitaire
Phénomène impliquant l’apoptose des lymphocytes
activés (activation-induced cell death AICD)
24
ÉPUISEMENT / CONTRACTION CLONALE
Anomalie dans les voies de signalisation de
l’apoptose par mutation de Bcl-2 ou Fas causant
une autoimmunité ou autoinflammation spontanée
souvent en association avec un syndrome
lymphoprolifératif
Souvent, syndromes lymphoprolifératifs B
s’accompagnant de la production d’auto-Ac
25
TISSUS IMMUNOPRIVILÉGIÉS
Inaccessibilité des LT potentiellement autoréactifs
pour certains tissus dits « immunoprivilégiés »
Existence de plusieurs barrières au niveau des
Œil
Cerveau (astrocytes)
Testicule
26
TISSUS IMMUNOPRIVILÉGIÉS
Possibilité de l’apparition d’une maladie
autoimmune par
Anomalies de l’apoptose lymphocytaire induite
par Fas favorisant l’irruption de cellules
immunitaires dans des sanctuaires
immunoprivilégiés
Lésion dans un site de privilège immunologique
27
TOLÉRANCE B
Nécessité de la présence simultanée de deux
signaux pour l’activation dans les organes
lymphoïdes secondaires des LB matures naïfs
ayant quitté la MO équipés d’un BCR opérationnel
Premier signal fourni par l’Ag
Deuxième signal fourni par les LTCD4+Th2
28
TOLÉRANCE B
Double reconnaissance d’épitopes différents sur la
même molécule d’Ag par les LB et LT permettant le
maintien de la tolérance aux Ag du Soi
Pour les Ag solubles, existence de LB auto-réactifs
non synonyme d’auto-immunité car nécessité de
collaboration avec un LT auxiliaire capable de
reconnaître le même auto-Ag (la tolérance T assure
la tolérance B)
29
TOLERANCE INDUITE
Acquisition par l’organisme d’une tolérance vis-à-vis d’un
antigène donné, dans des conditions bien déterminées
Établissement de la tolérance induite
Facteurs liés à l’hôte (gène Ir, sexe, âge, traitement)
Facteurs liés à l’antigène (distance taxonomique, nature)
Paramètres liés aux conditions d’immunisation (dose,
voie d’administration)
30
MECANISMES DE DECLENCHEMENT
DE L’AUTOIMMUNITE
Auto-immunité physiologique
Phénomène naturel et constant
correspondant à une tolérance du système
immunitaire
régulant l’homéostasie du système immunitaire
permettant d’éliminer la production de clones
auto réactifs ou la production d’auto-anticorps
31
MECANISMES DE DECLENCHEMENT
DE L’AUTOIMMUNITE
Auto-immunité pathologique
Défaillance du système de régulation
Déclenchement d’une maladie auto-immune soit
Par la prolifération de lymphocytes B auto agressifs
Par la prolifération de lymphocytes T auto agressifs
de forte affinité
Par la perte de la tolerance immunitaire vis à vis d’un
antigène du Soi
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MÉCANISMES DE RUPTURE DE LA
TOLÉRANCE AU SOI
RUPTURE DE LA TOLÉRANCE CENTRALE
RUPTURE DE LA TOLÉRANCE PÉRIPHÉRIQUE
33
RUPTURE DE LA TOLÉRANCE CENTRALE
Rupture de la tolérance
Mutation du gène AIRE avec anomalies de ces
fonctions
Lymphocytes T devenant réactifs aux
antigènes tissulaires et quittent le thymus
Absence du gène AIRE à l’origine du syndrome
APECED (autoimmune polyendocrinopathy,
candidiasis and ectodermal dystrophy)
34
RUPTURE DE LA TOLÉRANCE
PÉRIPHÉRIQUE
Activation des cellules périphériques ignorantes
Activation des cellules périphériques anergiques
Défaut de délétion périphérique (action sur les
cellules régulatrices)
Absence d’auto antigènes dans le thymus
Modification des auto antigènes
35
ACTIVATION DES CELLULES
PÉRIPHÉRIQUES IGNORANTES
Apparition de lésions au niveau d’organes ou de
tissus non accessibles par le système immunitaire
Libération en périphérie d’un antigène
normalement séquestré et non exprimé par
l’épithélium thymique dans un contexte
inflammatoire
36
OPHTALMIE SYMPATHIQUE ( UVÉITE
SÉVÈRE BILATÉRALE)
Auto-immunité.Physiopathologie.Frédéric Batteux
37
ACTIVATION DES CELLULES
PÉRIPHÉRIQUES ANERGIQUES
Lors d’un processus inflammatoire (infectieux)
Expression de signaux de costimulation
Stimulation de lymphocytes T auto réactifs
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DÉFAUT DE DÉLÉTION PÉRIPHÉRIQUE
Échappement des LT auto réactifs à l’action des LTreg
causant des dommages tissulaires
39
DÉFAUT DE DÉLÉTION PÉRIPHÉRIQUE
40
DÉFAUT DE DÉLÉTION PÉRIPHÉRIQUE
41
ABSENCE D’AUTO ANTIGÈNES DANS LE
THYMUS
Absence d ’élimination intra thymique des lymphocytes
T auto réactifs
Exemple : Sclérose en plaques
MOG (myelin-oligodendrogial-glycoprotein) non
exprimé dans le thymus
42
MODIFICATION DES AUTO ANTIGÈNES
Modification traductionnelle ou post-traductionnelle d ’un
auto antigène
Non reconnaissance par le système immunitaire comme
auto antigène
Exemple : maladie cœliaque
Antigène reconnu au cours de la maladie étant un
néo-antigène comportant des déterminants modifiés
de la gliadine et de la transglutaminase tissulaire
43
MECANISMES EFFECTEURS
Symptômes des MAI étant
La conséquence de la réaction immunitaire auto
immune locale ou systémique
La perte de fonction d’un organe ou d’un tissu atteint
par la réponse auto immune
Mécanismes impliqués dans les lésions tissulaires dûs à
l’action
Des auto anticorps
Des lymphocytes T 44
RÔLE PATHOGÈNE DES AUTO ANTICORPS
Action par divers mécanismes
Cytotoxicité en présence du complément
Dépôt de complexes immuns
Interférences des auto anticorps avec des
récepteurs cellulaires
Interférences des auto anticorps avec différentes
structures cellulaires
45
RÔLE PATHOGÈNE DES AUTO ANTICORPS
Auto anticorps dirigés contre les auto antigènes
tissulaires
Auto anticorps dirigés contre les auto antigènes
extra tissulaires
46
AUTO ANTICORPS CONTRE LES AUTO
ANTIGÈNES TISSULAIRES
Auto Anticorps anti cellules sanguines
Ig G ou Ig M contre les antigènes membranaires des
cellules sanguines
Par activation du complément à la surface des GR
avec formation de dépôt immun et lyse intra
vasculaire
Par phagocytose par les macrophages spléniques et
hépatiques via récepteurs des fragments Fc Ig ou
Complément
Exemple : Maladie hémolytique auto immune 47
AUTO ANTICORPS CONTRE LES AUTO
ANTIGÈNES TISSULAIRES
Auto Anticorps anti-cellules tissulaires
Resistance normale des cellules nucléés à la lyse par
le complément
Activation locale du complément réponse
inflammatoire intense avec recrutement cellulaire et
action des cytokines source de lésions tissulaires
Réponse s’accompagnant d’une production d’auto
anticorps
Exemple : Thyroidite de Hashimoto (Ac anti peroxydase
et anti-thyroglobuline) 48
AUTO ANTICORPS CONTRE AUTO
ANTIGÈNES TISSULAIRES
Auto Anticorps anti récepteur
Reconnaissance des récepteurs membranaires par certains auto anticorps
Exemple
Maladie de Basedow Ac anti-TSH avec production accrue d’hormones thyroïdiennes « anticorps stimulant »
Myasthénie production d’anticorps dirigés contre les récepteurs de l’Acetyl choline jouant un rôle majeur dans la transmission neuromusculaire « anticorps bloquant » 49
50
AUTOANTICORPS STIMULANT
51
AUTO ANTICORPS BLOQUANT
AUTO ANTICORPS CONTRE AUTO
ANTIGÈNES EXTRA TISSULAIRES
Production de certains auto anticorps contre des
molécules solubles avec blocage de leur fonction
Réponses immunitaires aberrantes contre des
antigènes normalement non reconnus (Ag
environnementaux)
Réponses immunitaires excessives non contrôlées
Hypersensibilité de type II
Hypersensibilité de type III ou à complexes
immuns 52
AUTO ANTICORPS CONTRE AUTO
ANTIGÈNES EXTRA TISSULAIRES
Hypersensibilité de type II
Production des auto anticorps dirigés contre les
protéines de la matrice extra cellulaire
Exemple : Syndrome de Good Pasture
Ac dirigés contre la chaine α3 du collagène IV
présent dans la membrane basale des glomérules
rénaux et des capillaires pulmonaires
Activation des phagocytes via récepteurs Fc par la
liaison Ac- collagène
53
AUTO ANTICORPS CONTRE AUTO
ANTIGÈNES EXTRA TISSULAIRES
Hypersensibilité de type III
Production d’Ac contre un antigène soluble formation de complexes immuns
Défaut d’élimination des CI par les globules rouges ou production accrue
Accumulation avec signes généraux (frissons , fièvre , rash cutané,..)
Lésions tissulaires par leur dépôt dans les vaisseaux (Vascularite), glomérules , peau , articulations réaction d’Arthus, maladie sérique
Exemple : Lupus erythémateux disséminé 54
ROLE PATHOGENE DES
LYMPHOCYTES T
Lymphocytes T indispensables à la production
initiale d’auto anticorps
Implication d’une réponse cellulaire Th1 ou Th 17
Exemples
Diabète de Type I
Sclérose en plaques
Polyarthrite rhumatoïde
55
ROLE PATHOGENE DES
LYMPHOCYTES T
Implication des Lymphocytes T
Cytotoxicité par induction de l'apoptose (système
Fas dépendant) Ex: Hashimoto, diabète
insulinodépendant , SEP
Activation des macrophages tissulaires (production
de cytokines, de radicaux oxydants)
Production de cytokines cytotoxiques (TNF )
Activation du micro environnement (production d'IL-
1, TNF-
56
EXPLORATION BIOLOGIQUE DE
L’AUTO IMMUNITE
Recherche des auto anticorps Marqueurs
immunologiques dans le diagnostic et le pronostic
de certaines maladies auto-immunes
Ac spécifiques ou non d’organes
Détection et typage = Étape déterminante devant
toute manifestation clinique évoquant une maladie
systémique
57
EXPLORATION BIOLOGIQUE DE
L’AUTO IMMUNITE
Diversité des situations correspondantes à la
présence de ces auto anticorps
Manque de spécificité et de valeur diagnostique si
recherche non confrontée à la clinique
Conception d’une stratégie et hiérarchisation des
examens de dépistage et d'identification à pratiquer
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AUTO ANTICORPS NON
SPECIFIQUES D’ORGANES
Dosage des anticorps anti nucléaires
Dosage des anticorps anti cytoplasmes des
polynucléaires neutrophiles
Dosage des anti –IgG (facteur rhumatoïde)
Dosage des anticorps anti phospholipides
Dosage des anti-peptides citrullinés (CCP)
59
DOSAGE DES ANTICORPS ANTI
NUCLÉAIRES
Anticorps anti-nucléaires dirigés contre les
constituants des noyaux d’une cellule
Ac anti-histone (auto-Ac contres des
nucléoprotéines nucléosomales )
Ac anti-ADN natif (spécifique pour lupus)
Ac anti-Ag solubles ( présents dans le
nucléoplasme, le nucléole,le cytoplasme…)
60
DOSAGE DES ANTICORPS ANTI
NUCLÉAIRES
Technique de dépistage
Dépistage par Immunofluorescence Indirecte
(IFI) sur des cultures Hep2 sur sérum dilué au
1/160
61
DOSAGE DES ANTICORPS ANTI
NUCLÉAIRES
Technique de dépistage (suite)
Dépistage par Immunofluorescence Indirecte
Résultats
o Aspects de fluorescence
Si positivité identification des auto anticorps
reconnus (ELISA, immuno-blot…)
62
AUTO ANTICORPS SELON ASPECT
EN IFI
TYPE et ASPECT AUTO ANTICORPS
HOMOGÈNE Anti-ADN natif, dénaturé, anti-histones,
etc.
NUCLEOLAIRE ET
CYTOPLASMIQUE
Anti-lamines A, B, C et
autres composants de la membrane
nucléaire
MOUCHETÉ
Anti-antigènes nucléaires solubles (= anti-
ENA)
Anti-ribonucléoprotéines (= anti-RNP)
Anti-Ssa (Ro) ou SSb (La)
Anti-Scl-70
Anti-Sm
Anti-PCNA
Anti-centromères (plaques équatoriales)
NUCLÉOLAIRE
Anti-PmScl
Anti-Polymérase I
Anti-U3 snRNP
63
STRATÉGIE DE RECHERCHE DES
ANTICORPS ANTI NUCLÉAIRES
TECHNIQUE D’ORIENTATION
IFI SUR Cellules HEP2 avec les aspects caractéristiques
ANTICORPS ANTI-DNA Natif
1.IFI sur CRITHIDIA LUCILAE
2.TEST DE FARR
3.ELISA INDIRECT
ANTICORPS ANTI HISTONES
1.ELISA
2.IFI
ANTICORPS ANTI
ANTIGENES SOLUBLES
1.IMMUNODIFFUSION DOUBLE
D’OUCHTERLONY
2.ELISA
3.IMMUNOBLOT
64
DOSAGE DES ANTICORPS ANTI CYTOPLASMES
DES POLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES
Recherche des
cANCA (cytoplasmic ANCA) évoquant les
anticorps anti-protéinases 3
pANCA (perinuclear ANCA) évoquant les
anticorps anti-myélopéroxydase
65
DOSAGE DU FACTEUR RHUMATOÏDE
Facteur rhumatoïde (FR) autoAc = IgM, A ou G anti IgG
Dosage par
Technique ELISA (précision de la classe d’Ac)
Agglutination au latex (recherche uniquement les IgM)
66
DOSAGE DES ANTICORPS
ANTIPHOSPHOLIPIDES
Famille d’auto Ac plus hétérogène reconnaissant
les phospholipides
Dosage par
ELISA : anti-cardiolipidique type IgM ou IgG
Test de VDRL reconnaissant un phospholipide
cardiaque bovin
Recherche d’ Anticoagulant circulant de type
lupique dans le sérum (anti-prothrombinase)
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DOSAGE DES ANTICORPS ANTI
PEPTIDES CITRULLINES
68
Anti CCP Polyarthrite
Rhumatoïde
DOSAGE DES AUTRES AUTO ANTICORPS
Révélation par immunofluorescence des
Anticorps anti-cytoplasmiques
Anticorps anti-muscles lisses
Anticorps anti-mitochondries
Anticorps anti-LKM1
69
AUTO ANTICORPS SPECIFIQUES
D’ORGANES
70
Auto-Ac Technique Cible Maladie
Anticorps anti-
thyroïdiens
ELISA - Thyroglobuline
-
Thyroperoxydase
-Thyroïdite
autoimmune
-Thyroïdite de
Hashimoto
Anticorps anti-
peau
- IFI sur des
coupes de
peau humaine
ou de lèvre de
lapin
- IFD sur une
biopsie de
peau lésée
- Substance
intercellulaire
(inter-
kératinocytaires)
- Jonction dermo-
épidermique
- Groupe des
Pemphigus
- Pemphigoïdes
TRAITEMENTS A INDICATIONS
SPÉCIFIQUES
Types d’anticorps monoclonaux
Anticorps anti-CD25 Basiliximab, Simulect*,
Dacluzimab, Zenapax*
Anticorps anti-CD80-86 Abatacept, Orencia*
Anticorps anti-IL1 Anakinra, Kineret*
Anticorps anti-IL6, tocilizumab, Actemra*
71
72
73
VII. CONCUSION (1)
Maladies auto-immunes dues à une défaillance du
système de régulation de l’auto immunité physiologique
Importance de la recherche d’auto-anticorps spécifiques
ou évocateurs de la maladie dans le diagnostic et le suivi
Recherche thérapeutique axée sur l’utilisation
d’anticorps dirigés contre des molécules spécifiques des
LT ou des LB ou contre des substances pro
inflammatoires produites par les cellules du système
immunitaire
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MERCI DE VOTRE ATTENTION
75
