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Dai grandi trial con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione
secondaria
Difendiamo il cuore
Dott. Davide GiorgiU.O. CARDIOLOGIA - P.O. “CAMPO DI MARTE” - LUCCA
Epidemiologia delle malattie cardio e cerebrovascolari
Ford ES et al. N Engl J Med 2007;356:2388-2398
Special Article Explaining the Decrease in U.S. Deaths from Coronary Disease,
1980-2000
Approximately half the decline in U.S. deaths from coronary heart disease from 1980 through 2000may be attributable to reductions in major risk factors and approximately half to evidence-based medical therapies
… chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno (90% probabilità) !!!!!!
Studio INTERHEART (15.152 casi e 14.820 controlli)
Lancet 3 settembre 2004
Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “spiegano” oltre il 90% degli infarti in tutte le regioni del mondo”
L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: …
1. Fumo
2. Ipertensione
3. Diabete
4. Dislipidemia
5. Obesità addominale
6. Stress
7. Inattività fisica
8. Scarsa assunzione di frutta e verdura
9. Nulla assunzione di alcool
S. Yusuf Lancet 2004; 364: 937-952
Studio INTERHEART: 1+1+1+1 non è 4, ma 42,3!!!
Risk of AMI associated with exposure to multiple risk factors
Smk
(1)
DM(2)
HTN(3)
ApoB/A1(4)
1+2+3 All4 +Obes
+PS All RFs
512
256
128
64
32
16
8
4
2
1
Od
ds
rati
o (
99%
C
I)2.9
(2.6-3.2)
2.4(2.1-2.7)
1.9(1.7-2.1)
3.3(2.8-3.8)
13.0(10.7-15.8)
42.3(33.2-54.0)
68.5(53.0-88.6)
182.9(132.6-252.2)
333.7(230.2-483.9)
The declining prevalence of ST elevation myocardial infarction
in patients presenting with ACS
Kleiman N S, Heart 2005
The management of patients with acute coronary syndromes may be about to undergo
a dramatic change in the allocation of healthcare resources
Efficacia e benefici clinici negli studi di confronto tra statine e placebo
Studio Dimensione del
campione
Follow-up
(anni)
C - LDL Riduzione dei decessi cardiaci
mmol/L basale
Variazione (mmol/L
Variazione(%)
e dell’IM (%)
4S 4444 5,4 4,9 1,7 -36 34
HPS 20536 4,9 3,4 1,0 -31 27
WOSCOP 6595 5,2 5,0 1,3 -26 29
CARE 4159 5,0 3,6 1,0 -28 24
LIPID 9014 6,1 3,9 0,9 -25 24
PROSPER 5804 3,2 3,8 1,0 -27 19
ASCOT-LLA 10305 3,3 3,4 1,0 -29 36
AFCAPS/TexCAPS
6605 5,1 3,9 1,0 -27 37
LIPS 1677 3,9 3,4 0,9 -27 31
ALERT 2102 3,9 4,1 1,0 -32 28
CARDS 2838 3,9 3,02 1,2 -32 34
4D 1255 3,9 3,23 0,9 -31 18
ASPEN 2410 4 2,92 2,1 -29 16
SPARCL 4731 4,9 3,43 1,5 -44 32
Effetti sui maggiori eventi cardiovascolari per millimole di riduzione dl colesterolo
NCEP ATP III: target C-LDLCategorie di rischio
Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001. JAMA 2001:285;2486–2497.
CHD o rischio CHD equivalente
< 2 fattori
di rischio
≥ 2 fattori
di rischio(fumo,
ipertensione, HDL
<40, familiarit
à ..)
Livello
C-L
DL
(mg/d
L)
100 -
160 -
130 -
190 -
Target 100
mg/dL
Target 130
mg/dL
Target 160
mg/dL
100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L
Rischio equivalente:• >20% a 10 a di CHD• Diabete• Vasculopatia periferica• Aneurisma Ao add.• Vasculopatia tronchi sopra-Aortici
NCEP ATP III luglio 2004NCEP ATP III luglio 2004 Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzanteNuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante
Alcune conferme, alcune novità
PROSPER ASCOT-LLA
PROVE ITHPS
ALLHAT-LLT
Lo Studio “Heart Protection Study” (HPS)
Caratteristiche dello Studio
Lancet 2002
Heart Protection Study: Results
• 13%13% reduction in all-cause mortality
• 24%24% reduction in major vascular events
• 27%27% reduction in major coronary events
• 25%25% reduction in stroke
• 24%24% reduction in revascularization
Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.
HPS
LDL (mg/dl)
Het2
2 = 0.8
< 100 285 360
> 100 < 130 670 881
> 130 1087 1365
Tutti i pazienti 2042 2606(19.9%) (25.4%)
-- 24%24%
(2P<0.00001)0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
EventiEventi vascolarivascolari per per livellilivelli didi LDLLDL
Rischio relativo IC 95%Simva PlaceboCaratteristicheal basale (10269) (10267) Simva meglio Simva peggio
Peto R. et al, AHA-ANAHEIM 2001
- 23%
- 26%
- 23%
PROSPER Study Group
Obiettivo dello studioObiettivo dello studio
PROSPER Study Group
Obiettivo dello studioObiettivo dello studio Determinare se pravastatina al dosaggio di 40 mg/die riduca gli eventi cardio e cerebro vascolari (morte, IMA, ictus) nei pazienti anziani ad alto rischio o affetti da patologia vascolare. Follow up medio 3,2 a.
Determinare se pravastatina al dosaggio di 40 mg/die riduca gli eventi cardio e cerebro vascolari (morte, IMA, ictus) nei pazienti anziani ad alto rischio o affetti da patologia vascolare. Follow up medio 3,2 a.
PROSPER Study Group. Lancet. 2002PROSPER Study Group. Lancet. 2002
• 5804 pazienti (70–82 anni) ad alto rischio
• Terapia: pravastatina 40 mg vs. placebo
• 19% di riduzione di eventi coronarici maggiori
• 24% riduzione di mortalità cardiovascolare
• 25% riduzione in TIA (non stroke riduzione)
• Conclusioni: I pazienti anziani beneficiano di una riduzione farmacologica delle LDL-C
Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630.
Risultati
JAMA 2002;288:2988-3007
Prava5.170 5.088 4.956 4.809 3.819 2.173 1.132 5.170 4.962 4.761 4.543 3.546 1.966 992
UC 5.185 5.104 4.994 4.845 3.832 2.179 1.138 5.185 4.971 4.782 4.558 3.523 1.960 988
N° di pazienti
0
12
18
Tass
o c
um
ula
tivo (
%) 15
0
6
9
3
Tempo all’evento (anni)
Usual Care
Pravastatina
1 2 3 4 5 6
RR (IC 95%), 0,99 (0,89-1,11)0
12
18
Tass
o c
um
ula
tivo (
%)
15
6
9
3
Tempo all’evento (anni)
Usual Care
Pravastatina
0 1 2 3 4 5 6
RR (IC 95%), 0,91 (0,79-1,04)
Studio ALLHAT-Lipid Lowering Trial Risultati
Mortalità - Tutte le cause Mortalità per CHD + IM non fatale
La mancanza di differenze significative tra Pravastatina e terapia tradizionale nell’incidenza della mortalità generale e degli eventi coronarici nei pazienti con ipertensione ben controllata e colesterolo LDL moderatamente aumentato, potrebbe essere dovuto al modesto differenziale nel colesterolo totale e nel colesterolo LDL tra Pravastatina e terapia tradizionale rispetto ai precedenti studi clinici con le statine.
Razionale dello Studio ASCOT
Sever PS et al, Lancet 2003;361:1149-1158; Sever PS et al. J Hypertens 2001;19:1139-1147
Prevenzione primaria
0
1
2
3
4
Cu
mu
lati
ve In
cid
en
ce (
%)
Years
ASCOT: Primary EndpointNonfatal MI and Fatal CHD
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5
Atorvastatin 10 mg Number of events 100
Placebo Number of events 154
36%36%reductionreduction
HR = 0.64 (0.50–0.83); p = 0.0005
Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149–1158.
Lo studio PROVE-ITPravastatin or Atorvastatin Evaluation
and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction
Lo studio PROVE-ITPravastatin or Atorvastatin Evaluation
and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction
• Studio multicentrico, randomizzato, in doppio ciecoStudio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco
• 4162 pz con Sindrome Coronarica Acuta (Angina 4162 pz con Sindrome Coronarica Acuta (Angina instabile/IMA) randomizzati a pravastatina 40 mg vs instabile/IMA) randomizzati a pravastatina 40 mg vs atorvastatina 80 mg, con inizio dell’assunzione in fase atorvastatina 80 mg, con inizio dell’assunzione in fase acutaacuta
• EP primarioEP primario: associazione di morte, (re)IMA, recidiva di : associazione di morte, (re)IMA, recidiva di ischemia con riospedalizzazione, rivascolarizzazione, ischemia con riospedalizzazione, rivascolarizzazione, strokestroke
• Follow-up:Follow-up: 18-36 mesi (media 24) 18-36 mesi (media 24)
Cannon C. et al. N.Engl.J.Med 2004, 350: 15-24
Cannon C. et al. N.Engl.J.Med 2004, 350: 15-24
Studio PROVE-IT: minore incidenza
di eventi nel braccio con atorvastatina
106 mg/dl LDL-C106 mg/dl LDL-Cbefore before
randomizationrandomization
95 mg/dl LDL-C95 mg/dl LDL-CPravastatin arm (-Pravastatin arm (-
22%)22%)
62 mg/dl LDL-C62 mg/dl LDL-CAtrorvastatin arm (-Atrorvastatin arm (-
51%)51%)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
0
5
10
15
20
25
30
Death
or
Majo
r C
ard
iovasc
ula
r Even
t (%
)
Months of Follow-up
p=0.005
80 mg of atorvastatin40 mg of pravastatin
p<0,001
I pazienti con SCA beneficiano del trattamento “intensivo” e I pazienti con SCA beneficiano del trattamento “intensivo” e precoceprecoce
PROVE IT–TIMI 22(2-Year Trial)
Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.
Pravastatin40 mg
16% 16% ReductionReduction
in CVDin CVD
Atorvastatin80 mg
100 LDL-C (mg/dL)
60
LogLogCHDCHDRiskRisk
Heart Protection Study(5-Year Trial)
LogLogCHDCHDRiskRisk
100 LDL-C (mg/dL)
Simvastatin40 mg
60
26% Reduction 26% Reduction in CVDin CVD
22% Reduction 22% Reduction in CVDin CVD
Simvastatin40 mg
Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.
NCEP 2004:NCEP 2004:livelli di C-LDL e rischio relativo di CHDlivelli di C-LDL e rischio relativo di CHD- Sulla base di numerosi studi clinici e dei dati disponibili riguardanti le terapie ipocolester., è stata individuata una stretta correlazione tra i livelli di C-LDL e il rischio relativo di coronaropatia.
- I dati suggeriscono che per un piccola riduzione del C-LDL (-30 mg/dl) è possibile osservare una netta riduzione del rischio di coronaropatia, corrispondente a circa il 30%.
Livelli di C-LDL (mg/dl)Livelli di C-LDL (mg/dl)40 19016013010070
3,7
1,0Ris
chio
rela
tivo d
i co
ronaro
pati
a (
log s
cale
)
1,3
1,7
2,2
2,9
Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.
“The Lower, the Better”
Attuali Ideali
Modifica per le Linee Guida NCEP ATP III Guidelines – 2004
Update• I Pazienti ad alto rischio (Diabete e/o cardiopatia ischemica) devono:
1) avere livelli più bassi di LDL-C
2) iniziare prima il trattamento farmacologico:– LDL-C <100 mg/dL come obiettivo primario – In caso di altissimo rischio (Diabete e Cardiopatia ischemica)
le LDL-C devono scendere a <70 mg/dL– La terapia farmacologica va sempre iniziata se la LDL-C è
superiore a 100 mg/dl.
Grundy SM et al. Grundy SM et al. CirculationCirculation 2004;110:227 2004;110:227––239.239.
*Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-HDL-C<100 mg/dL;**Therapeutic option; 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L
High Risk
CHD or CHD risk equivalents
(10-yr risk >20%)
LDL-
C level
100 -
160 -
130 -
190 -
Lower Risk
< 2 risk factors
Moderately High Risk
≥ 2 risk factors
(10-yr risk 10-20%) Target
160mg/dL
Target 130
mg/dL
70 -
Target 100
mg/dL
or optional
70 mg/dL*
Moderate Risk
≥ 2 risk factors
(10-yr risk <10%)
Target
130 mg/dLor
optional 100
mg/dL**
NCEP ATP III: LDL-C Goals(2004 proposed modifications)
Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.
Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti ed eventi avversi con
Atorvastatina 80 mg Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto
Effetti collaterali epatici
.982.63.23.03.2ALT >3 ULN
.831.62.42.62.0Interruzione del farmaco a causa di LFT
.4500.300CK >10 ULN
.181.01.90.72.3CK >3 ULN
.6400.60.60.4Miosite
5.7
40n=193
6.2
>40–60n=631
.754.36.4Mialgia
Effetti collaterali muscolari
P Trend>60–80n=576
>80–100n=256Misure di sicurezza
Nessun caso di rabdomiolisi riportato
Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416
Molti pazienti con indicazione ad una terapia ipolipemizzante non ricevono trattamento.
EUROASPIRE II
The Lancet 2001;357:995-1001
CONTROLLO TERAPEUTICO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTICON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA)
CONTROLLO TERAPEUTICO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTICON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA)
% P
azi
en
ti
In Terapia
Non in Terapia
% P
azi
en
ti
Solo il 50% circa dei trattati ha raggiunto un
CT adeguato
Buon Controllo CT<195mg/dl
Inadeguato Controllo CT>195mg/dl
Pazientiin
Terapia
Conclusioni
• La valutazione combinata dei dati riportati in questa presentazione indica che la riduzione della colesterolemia, ottenibile mediante le statine è in grado di indurre, con tempi di latenza piuttosto brevi e nell’ambito dell’intera gamma di valori di colesterolemia osservabili, un’importante riduzione dell’incidenza di eventi clinici di natura coronarica o cerebrovascolare.
ConclusioniConclusioniNuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante
NCEP ATP III luglio 2004NCEP ATP III luglio 2004
Quando viene impiegata una terapia ipocolesterolemizzante in pazienti Quando viene impiegata una terapia ipocolesterolemizzante in pazienti ad alto rischio o a rischio moderato bisognerebbe utilizzare una terapia ad alto rischio o a rischio moderato bisognerebbe utilizzare una terapia “aggressiva” che consenta una riduzione delle LDL-C del 30-40%.“aggressiva” che consenta una riduzione delle LDL-C del 30-40%.
La modifica degli stili di vita rimane essenziale nella gestione del paziente con dislipidemie
Nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare il raggiungimento di un livello di C-LDL < 100 mg/dl rimane fondamentale
I soggetti diabetici vanno considerati ad alto rischio e la terapia ipocolesterolemizzante è fondamentale per questi pazienti
Le persone più anziane beneficiano di una riduzione del C-LDL
Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.