Analisi critica delle delibere regionali sulla prescrizione di statine Carlo Manfredi Campagna Educazionale Regionale ANMCO Toscana Difendiamo il cuore

Analisi critica delle delibere regionali sulla prescrizione di statine

Carlo Manfredi

Campagna Educazionale Regionale ANMCO Toscana

“Difendiamo il cuore”

Pontremoli, 19 gennaio 2008

Nota 13

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:

b. ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: in soggetti a rischio elevato di un primo evento

cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni > 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell’Istituto Superiore di Sanità) (prevenzione primaria)

in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria)

in soggetti con pregresso infarto del miocardio (prevenzione secondaria)

Nota 13 ed evidenze

In alternativa è possibile utilizzare l’algoritmo elettronico cuore.exe dell’Istituito Superiore di Sanità, scaricabile gratuitamente dal sito del Progetto Cuore, (www.cuore.iss.it).

Tale algoritmo è puntuale e considera in aggiunta ai sei fattori della carta la HDL-colesterolemia e la terapia antipertensiva.

http://www.cuore.iss.it/

Perché una delibera regionale?

Finanziamento per la farmaceutica sottostimato(?) e immodificabile

Offerta di più molecole nella stessa classe

Molecole a brevetto scaduto

appropriatezza?

Delibera 148 del 26/02/2007

Obiettivi per le statine:Costo DDD = 0,90 euroAlmeno il 60% di unità posologiche rappresentate da molecole a brevetto scadutoNon più dell’8% di pazienti che consumano meno di 3 confezioni l’anno

Chi fa le delibere? Chi le ispira?

Passato e futuro

Incidenza e prevalenza

Iniziatori di un nuovo trattamento

Pazienti già in trattamento

Un esempio reale

Esperienza pilota: analisi delle prescrizioni nella ASL n° x

dal 1 Gennaio 2007 al 30 Giugno 2007

Totale degli iniziatori: 1.649

Un esempio reale: analisi dei dati

Età media (anni) = 65,41_______________________________________________maschi = 801femmine = 848_______________________________________________con precedente evento CV = 221senza precedente evento CV = 1428_______________________________________________con diagnosi di diabete = 400senza diagnosi di diabete = 1249_______________________________________________con diagnosi di ipercol.fam. = 92senza diagnosi di ipercol.fam. = 1557

Casistica complessiva: distribuzione per molecola

Atorvastatina 491 ( 29,8%)

Fluvastatina 40 ( 2,4%)

Lovastatina 70 ( 4,2%)

Pravastatina 119 ( 7,2%)

Rosuvastatina 279 ( 16,9%)

Simvastatina 619 ( 37,5%)

Simvastatina/ez 31 ( 1,9%)

Soggetti non-diabetici senza infarto/ictus pregresso: 928

distribuzione per molecola

Atorvastatina 235 (25,3%)

Fluvastatina 30 (3,2%)

Lovastatina 47 (5,1%)

Pravastatina 65 (7,0%)

Rosuvastatina 195 (21,0%)

Simvastatina 335 (36,1%)

Simvastatina/ez 21 ( 2,3%)

Donne ultra 75enni senza diabete e senza infarto/ictus pregresso: 928








Simvastatina/ez 2 (0,9%)

non diabetici con infarto/ictus pregresso: 153








diabetici senza infarto/ictus pregresso: 305









diabetici con infarto/ictus pregresso: 38distribuzione per molecola




Simvastatina-20mg 13 (34,2%)

Simvastatina-40mg 4 (10,5%)

Pazienti a rischio

Totale pazienti con eventi cardiovascolari dal 1 Gennaio 2007 al 30 Giugno 2007: 1880Pazienti deceduti: 231Pazienti a rischio con indicazione alla terapia con statina: 1649 Assumono realmente statina: 234 (14,19%)

Nuova delibera

E’ meglio occuparsi dei nuovi casi da mettere in trattamentoL’appropriatezza deve far riferimento alla letteratura disponibileLa casualità delle scadenze brevettuali offre opportunità terapeuticheI risparmi devono essere investiti in ricerca

Copyright restrictions may apply.

Thavendiranathan, P. et al. Arch Intern Med 2006;166:2307-2313.

Plotted RRs (95% CIs) for major coronary events



Plotted RRs 95% CIs for coronary heart disease mortality



Plotted RRs 95% CIs for overall mortality

Statine in prevenzione primaria: metanalisi

NNT per 3.3 anni per prevenire un caso addizionale di morte è pari a 228

(95% CI, 123–2958).

Studer M et al Arch Intern Med 2005; 165:725–730.

Prevenzione primaria nella donna

10,990 donne trattate nei trials di prevenzione primaria (28% del totale):

Eventi coronarici RR 0,98

(95%CI 0,85 – 1,12)

Statine in prevenzione primaria nell’anziano?

Normalmente il CT diminuisce con l’etàUna metanalisi ha dimostrato una correlazione inversa tra CT e mortalità per tutte le cause per gli ultra 80enniStudi di coorte hanno mostrato che un CT basso correla con la mortalità per tutte le cause

00 0.250.25 0.50.5 0.750.75 11 1.251.25 1.51.5 1.751.75 22

Pravastatin (n=1585)

Pravastatin (n=1585)

Placebo (n=1655)Placebo (n=1655)Primary PreventionPrimary Prevention

CHD death, non fatal MI and Fatal or non fatal strokeCHD death, non fatal MI and Fatal or non fatal stroke

181181 200200

CHD death, non fatal MICHD death, non fatal MI 126126 145145

Fatal and non fatal strokeFatal and non fatal stroke 6161 6262

TIA TIA 3030 3838

Cardiovascular Outcomes Based on Primary Prevention (age>70yrs)

Cardiovascular Outcomes Based on Primary Prevention (age>70yrs)

Pravastatin BetterPravastatin Better Placebo BetterPlacebo BetterPROSPER Study Group. Lancet. 2002; 360:1623-30.PROSPER Study Group. Lancet. 2002; 360:1623-30.

Studio ASCOTStudio ASCOT

Ipertesi ad alto rischio cardiovascolareIpertesi ad alto rischio cardiovascolare

3 fattori rischio3 fattori rischio

ipertrofia VS diabete vasculopatia età > 55 fumo LDL/HDL > 6 familiarità microalbumina

ipertrofia VS diabete vasculopatia età > 55 fumo LDL/HDL > 6 familiarità microalbumina

colesterolocolesterolo

< 250 mg/dl < 250 mg/dl

ipertensioneipertensione

> 160/100 mmHg > 140/90 (terapia)

> 160/100 mmHg > 140/90 (terapia)

Studio ASCOT-LLA

Trattati con atorvastatina 10mg/die vs placebo

End point primario: IMA non fatale (compreso IMA silente) morte per CHD

Studio interrotto dopo 3,3 anni

I pazienti in prevenzione primaria rappresentano l’82% del campione

Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-58.

Studio ASCOT-LLA

Esito clinico RAR NNT

Morte per CHD o IMA non fatale

1,1 % 90

Mortalità per tutte le cause

0,5% NS

Mortalità Totale non CV 0,3% NS


Le femmine nello studio ASCOT-LLA

Nelle 1.942 femmine dello studio l’end point primario ha mostrato una differenza dello 0,1 % a sfavore del gruppo atorvastatina

NNH = 1.000 ogni donne trattate a 3,3 anni per un evento in più.


Studio ASCOT-LLA

la differenza tra farmaco e placebo nel N di eventi CV su 1000 pazienti per anno in termini assoluti è di 3 casi per l’IMA e di 2 per l’ictus.

Negli ipertesi ben controllati 5 anni di trattamento con atorvastatina aumentano la probabilità di nonnon avere un infarto di due punti percentuale passando dal 95 al 97%.


Studio CARDS

2.838 diabetici tipo 2 di età media 62 anni (fra 40 e 75), C-LDL ≤ 160 mg/dL e TG < 260 mg/dL,portatori di almeno un FR: retinopatia, albuminuria, fumo o ipertensione arteriosa. trattati con atorvastatina (10mg/die) vs placebo

Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96.

Studio CARDS

Esito clinico RAR NNT

Evento coronarico acuto rivascolarizzazione coronarica, ictus

3,2 32

Mortalità per tutte le cause

1,5 NS

Qualunque evento acuto CV

4 25

Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96.

Hps sottogruppi importanti e loro dimensioni

Sottogruppo Numero pazienti

Prevenzione primaria 7157

Diabete 6058

Anziani 9515

Donne 5082

hps risultati endpoint primari

MORTALITA’ TOTALEMORTALITA’ TOTALE

Riduzione Riduzione assoluta del assoluta del

rischio rischio

-1,8 56

NNT a 5 anni

Riduzione Riduzione del del

rischio rischio relativorelativo

-12%

hps risultati endpoint primari

791 eventi7,7%

943 eventi9,2%

MORTALITA’ CARDIOVASCOLAREMORTALITA’ CARDIOVASCOLARE

Simvastatina Simvastatina 40 mg40 mg(10.269)(10.269)

PlaceboPlacebo

(10.267)(10.267)

Riduzione Riduzione Assoluta del Assoluta del

rischio rischio

-1,5 67

NNT

HPS: Prevenzione primaria in pazienti senza CHD

Simvastatina (40 mg/die) RAR di un evento CV maggiore del 7.3 % (25.6% versus 32.9%).

NNT = 14 a 5 anni

HPS: Prevenzione primaria in pazienti diabetici senza CHD

simvastatina RAR di eventi CV maggiori del 4.2 % (9.3% versus 13.5% rispetto al placebo) RR del 33% (95% CI, 17%-46%; P=.0003). NNT = 24

METANALISI Cholesterol Treatment Trialists' Collaborators

Efficacy and safety of cholesterol-lowering

treatment: prospective meta-analysis of data from 90056

participants in 14 randomised trials of statins

The Lancet 2005; 366:1267-1278

metanalisi di Baigent

una riduzione del c-LDL di 39 mg/dL nell’arco di 5 anni è statisticamente associata a:riduzione mortalità per tutte le cause del 12% riduzione degli eventi CV del 21%. La riduzione degli eventi si mostra proporzionale alla riduzione del c-LDL.

The Lancet 2005; 366:1267-78


il beneficio clinico assoluto è correlato prevalentemente al rischio individuale

La riduzione della mortalità per tutte le cause è superiore nei soggetti a maggior rischio, anche senza LDL elevato

The Lancet 2005; 366:1267-78


Nelle popolazioni nelle quali la mortalità è più bassa e inferiore a quella osservata nella metanalisi il beneficio è meno consistente.

LaRosa JC et al. NEJM. 2005;352:1425-1435

LDL-C=Low density lipoprotein cholesterol; TNT=Treating to New Targets; HPS=Heart Protection Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events Trial; LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study.

30

25

20

15

10

5

00 70 90 110 130 150 170 190 210

LDL-C (mg/dL)

TNT (atorvastatin 80 mg/d)

TNT (atorvastatin 10 mg/d)HPS

CARE

LIPIDLIPID

CAREHPS

Eve

nt (

%) 4S

4SStatinPlacebo

Relationship between LDL Levels and Event Rates in Secondary Prevention Trials of Patients with Stable CHD

HMG-CoA Reductase Inhibitor: Secondary HMG-CoA Reductase Inhibitor: Secondary PreventionPrevention

PROVE-ITNEJM, April, 2004 n=4,162

2yrs

2,2 3,2

22,426,3

3,3 1,1

010203040

All-Death Death or CV Event ALT >3X ULN

AtorvPrav

Atorvastatin 80mg/d $87 vs Pravastatin 40mg/d $42 After an Acute Coronary Syndrome (ACS)%

patients

•Intensive vs moderate lipid lowering in high risk ACS pt

•LDL: 2.74 baseline mmol/L 1.60 atorv 80mg vs 2.46 pravastatin 40mg

•1o end point “Death or CV Event”: all-cause mortality, MI, unstable angina, revascularization, and stroke Mean age ~58 over 2years

NNT=NS

NNT=26

(RRR=15%)

NNH=46

Monitor for SE if using higher doses


PROVE-ITIl beneficio di atorvastatina 80 mg vs pravastatina 40 mg è risultato maggiore fra i pazienti con C-LDL basale ≥ 125 mg/dL vs a quelli con C-LDL <125 mg/dL (HR rispettivamente -34% vs -7%).

Il 73% dei pazienti con C-LDL basale di <125 mg/dL non ha mostrato benefici statisticamente significativi rispetto al gruppo di confronto.

TNTNEJM, April 2005 n=10,001 4.9yr

5,7 5,6 8,710,9

8,1 5,8

010203040

All-Death Death or CV Event Tx ADR's

Atorv 80mgAtorv 10mg

Atorvastatin 80mg/d vs 10mg/day

% patients

NNT=NS

NNT=26 / 4.9yr

(RRR=20%)

CV events; ADRs; NO difference in all-cause death

LFTs 3xNNH=100

Pazienti realmente reclutati nel trial

18.469

15.46410.001

3.000 p esclusi

atorva 10 mg8 settimane

5.429 rifiutati di cui:

197 per eventi non-fatali, 193 per ADRs, 69 non compliance, 195 per eventi ischemici, 15 per eventi fatali e 393 per altre ragioni

TNT trial

run-in

TNT: osservazioni

livelli target molto bassi possono essere irraggiungibili.

nello studio TNT, in pazienti "responsivi" al run-in, il 50% della popolazione arruolata non ha raggiunto un C-LDL inferiore a 77mgdl con 80mg/die di atorvastatina!

IDEALJAMA, Nov 2005 n=8888 4.8yr

8,2 8,4 1213,7

9,64,2

010203040

All-Death Major CV event Tx ADR's D/C

Atorv 80mgSimv 20mg

Atorvastatin 80mg/d $87 vs Simv 20-40mg/day $41% patients

•Intensive lipid lowering in previous MI pts (open label trial)

•LDL: 3.14 baseline mmol/L 2.1 atorv 80mg vs 2.7 simv 20-40mg;Age<80, ~62

•1o Primary: Coronary Death, nonfatal MI or cardiac resusc. 9.3 vs 10.4% NS•2o Major vascular events (1o & stroke) NNT=59/4.8yr;MI6 vs 7.2% NNT=84

LFT's NNH=112; All-cause death 8.2 vs 8.4% or CV death 5 vs4.9 but at least non-CV death 3.2 vs 3.5 NS

NNT=NS

NNT=59 / 4.8yr

(RRR=13%)

LFTs 3xNNH=112

CV events; ADRs; NO difference in all-cause death

Selection bias TNT vs IDEAL

Studio IDEAL: pazienti selezionati: 91,7%

Nello studio TNT erano più “sani” di quelli dello studio IDEAL

I pazienti dello studio IDEAL sono più simili a quelli della pratica quotidiana

Ravnskov U et al BMJ 2006;332:1330-2

The Adult Treatment Panel III (ATP III) of the

National Cholesterol Education Program

In high-risk persons, the recommended LDL-C goal is <100 mg/dL, but when risk is very high, an LDL-C goal of <70 mg/dL is a therapeutic option, ie, a reasonable clinical strategy, on the basis of available clinical trial

evidence.

Metanalisi di Abramson e Wright Are lipid-lowering guidelines evidence-based?

L'ultima revisione delle linee guida americane ATP-III ha aumentato il numero di individui per i quali sono raccomandate le statine da 13 a 36 milioniNegli adulti (30-80 anni) che hanno già malattie vascolari occlusive, la terapia con statine conferisce benefici sulla mortalità totale e cardiovascolare senza che esistano controversie su questo dato. La maggior parte dei nuovi soggetti rientrano nella fascia di rischio moderato-alto di incorrere in eventi coronarici (CHD).

(Abramson J, Wright J Are lipid-lowering guidelines evidence-based? Lancet 2007; 369:168-169)

Metanalisi di Abramson e Wright Are lipid-lowering guidelines evidence-based?

Le statine inoltre non riducono gli eventi CHD totali nelle 10.990 donne osservate in questi trial di prevenzione primaria (0,98; 0,85-1,12).

In 3239 uomini e donne anziane (>69 anni) le statine non hanno ridotto gli eventi cardiovascolari (0,94; 0,77–1,15).

(Abramson J, Wright J Are lipid-lowering guidelines evidence-based? Lancet 2007; 369:168-169)

Manuel, D. G. et al. CMAJ 2005;172:1027-1031

No. of deaths from (CAD prevented over 5 years among people aged 18-74 years receiving statin therapy according to the 2000 and 2003 Canadian recommendations and the 2003

New Zealand guidelines

Should we lower cholesterol as much as possible?

L’aumento di otto volte la dose di statina non abbassa la mortalità per tutte le causeGli eventi avversi nei trials sono sotto-riportatiQualunque riduzione di eventi non fatali può essere controbilanciata da più numerosi e gravi eventi avversi

Ravnskov U et al BMJ 2006;332:1330-2

ADA position statement-2008:

In soggetti senza CAD obiettivo primario LDL <100 mg/dl. (A)

In soggetti con CAD LDL <70 mg/dl adottando alte dosi di statina rappresenta una opzione. (E)

ADA position statement-2008:

Obiettivo primario LDL <100 mg/dl. (A) Se la terapia con statina non raggiunge il target previsto alla dose massima tollerata, una riduzione del ~40% del C-LDL rispetto ai livelli basali rappresenta un goal terapeutico alternativo. (A)

ADA position statement-2008:raccomandazioni

Combination therapy using statins and other lipid-lowering agents may be necessary to achieve lipid targets but has not been evaluated in outcomes studies for either CVD event reduction or safety. (E)

conclusioni

Non è stato dimostrato che chi raggiunge bassi livelli di LDL-C con dosi inferiori di statina necessiti dei dosaggi maggiori per ottenere i benefici previsti;

I goal lipidici previsti da alcune LG prevedono la titolazione della dose di statina

conclusioni

Nei trials il dosaggio è rigido, dalla sua applicazione si conosce il beneficio ottenibile sulle popolazioni alle quali i risultati sono generalizzabili

La titolazione è di più difficile gestione nella pratica corrente

conclusioni

L’ipotesi testata nei trial è se la statina alla dose prevista permette di raggiungere o meno gli end point clinici principali

Solo alcune statine sono dotate di trials su end point clinici “robusti”

conclusioni

Diffidare delle conclusioni basate su end point secondari specie se su sottogruppi non predefiniti

Le analisi post-hoc non costituiscono prova di efficacia ma ipotesi da testare in appositi trial disegnati per metterle alla prova

Proposte per documento

Simvastatina: è raccomandata come statina di prima scelta alla dose di 40 mg/die (riduzione di C-LDL del 40 %).

Atorvastatina: da somministrare in pazienti diabetici o in soggetti non-diabetici che non hanno adeguatamente risposto o che non tollerano simvastatina.


Rosuvastatina e pravastatina: da somministrare in soggetti diabetici o in soggetti co-trattati con farmaci aventi basso indice terapeutico metabolizzati dal citocromo P450 (Es.: fenitoina, carbamazepina, lamotrigina)

Fluvastatina, lovastatina o simvastatina + ezetimibe: non possono essere considerate come statine di prima scelta


Atorvastatina ad alte dosi:

in pazienti con coronaropatia stabile o sindrome coronarica acuta;

pazienti non coronaropatici con una storia di ictus o TIA.


Indicatore: In rapporto al totale degli inizi di terapia con una qualsiasi statina in pazienti con qualsiasi patologia conteggiati su base trimestrale, i soggetti che iniziano una nuova terapia con fluvastatina, lovastatina, pravastatina o simvastatina + ezetimibe debbono rappresentare non oltre il 20% del totale.

Documents

Analisi critica delle delibere regionali sulla prescrizione di statine Carlo Manfredi Campagna Educazionale Regionale ANMCO Toscana Difendiamo il cuore