FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI ŞI FIBRINOLIZEI

Echilibrul fluido-coagulant se realizează prin funcţionarea normală a celor două mecanisme componente ale acestuia, hemostaza şi fibrinoliza.

În condiţii patologice, studiul echilibrului fluido-coagulant poate decela:- sindroame hemoragice

- vasculopatii;- trombocitopenii;- trombopatii;- coagulopatii;

- boală tromboembolică;- sindrom fibrinolitic primar sau secundar (CID).

Hemostaza fiziologică (spontană)

Definiţie: mecanism de apărare locală, declanşat de apariţia unei leziuni vasculare, cu rol în oprirea sângerării la nivelul vaselor de calibru mic sau mijlociu, prin formarea unui dop fibrinoplachetar.

Fibrinoliza fiziologică

Definiţie: proces de liză a cheagului de fibrină, care permite reluarea circulaţiei sanguine după repararea leziunii vasculare.

Hemostaza fiziologică (spontană)

1. Timp vasculo-plachetar (hemostaza primară); 2. Timpul plasmatic sau hemostaza secundară;

1. Timpul vasculo-plachetar (hemostaza primară)

Hemostaza primară crează condiţii locale necesare formării unui dop plachetar care să oprească pentru moment sângerarea. Dopul plachetar nu reprezintă o soluţie definitivă pentru oprirea sângerării pentru că nu este suficient de bine ancorat la nivelul peretelui vascular.

Hemostaza primară are 4 faze:a) modificările hemodinamice locale;b) aderarea plachetară la nivelul vasului lezat;c) agregarea trombocitelor aderate;d) metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate.

a) Modificările hemodinamice locale

Modificările hemodinamice locale constau în vasoconstricţia activă a vasului lezat, realizată prin reflex local de axon, declanşată de factorul mecanic inductor al leziunii vasculare.

Fluxul sanguin tributar vasului respectiv este deviat din zona lezată spre colateralele indemne din jur care se dilată. La vasodilataţie participă şi mediatorii eliberaţi din trombocitele activate.

Toate aceste modificări au loc cu condiţia ca, anterior apariţiei leziunii, vasele interesate să fie normale din punct de vedere structural şi funcţional.

1

b) Aderarea plachetară la nivelul vasului lezat

Aderarea plachetară reprezintă procesul de ataşare a trombocitelor la fibrele de colagen din structura peretelui vascular (fibre expuse intravascular datorită leziunii endoteliale). Aderarea este un proces pasiv care nu necesită consum de energie, activare plachetară sau modificări conformaţionale ale membranei plachetare.

Aderarea plachetară se realizează prin contact direct, sub forma unor punţi, între membrana plachetară şi structurile receptoare ale fibrelor de colagen. La formarea acestor punţi participă:- factorul von Willebrand (componentă a factorului plasmatic VIII);- structurile receptoare ale colagenului specifice pentru factorul von Willebrand;- receptorul trombocitar specific pentru factorul von Willebrand (glicoproteina Ib-IX). În situaţii patologice, scăderea aderării plachetare la fibrele de colagen poate fi întâlnită în următoarele situaţii:- afectare plachetară (deficit de glicoproteină Ib-IX în sindromul numit distrofie trombocitară hemoragică);- afectare plasmatică (deficit de factor von Willebrand în boala von Willebrand);- alterare a sintezei fibrelor de colagen din punct de vedere cantitativ sau calitativ (vasculopatii).

c) Agregarea plachetară a trombocitelor aderate

Agregarea plachetară reprezintă stabilirea de legături multiple şi punctiforme între trombocite vecine care au aderat deja la fibrele de colagen. Legăturile sunt realizate prin intermediul pseudopodelor (emise de trombocitele aderate) şi moleculelor de fibrinogen.

Agregarea plachetară este un proces activ ce necesită consum de energie. Energia provine din activarea trombocitelor aderate. Glicoproteinele IIb-IIIa sunt receptori exprimaţi pe membrana plachetară.

Dopul plachetar, rezultat în urma derulării acestor etape ale hemostazei primare, este insuficient hemostatic, deoarece:- punţile de fibrinogen realizate între trombocite sunt friabile;- între pseudopodele trombocitare legate prin punţi de fibrinogen există spaţii mari prin care pot trece elemente figurate sanguine cu plasticitate crescută (eritrocite).

d) metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate

Inductorul fenomenului de metamorfoză vâscoasă este trombina. Trombina rezultă din activarea căii extrinseci a coagulării de către tromboplastina tisulară (eliberată din celulele endoteliale lezate).

Trombina se fixează pe receptorii trombocitari specifici (glicoproteinele-V) şi exercită următoarele efecte:- transformă fibrinogenul în fibrină, cu apariţia unor punţi mai solide între trombocite;- creşte permeabilitatea membranei trombocitare pentru sodiu; pătrunderea sodiului în interiorul trombocitului însoţit de apă (efect osmotic) determină o hiperhidratare celulară, care, desfiinţează spaţiile goale dintre pseudopode şi dopul plachetar devine mai hemostatic.

Acest dop plachetar rezultat din hemostaza primară opreşte sângerarea doar atâta timp cât durează fenomenul de vasoconstricţie. Când vasoconstricţia încetează, dopul plachetar este antrenat odată cu reluarea fluxului sanguin (în lipsa reţelei de fibrină, dopul plachetar nu este suficient de solid ancorat la peretele vascular). Ancorarea dopului plachetar este consolidată odată cu apariţia reţelei de fibrină rezultată din procesul de coagulare.

2

Fiziopatologia hemostazei primare

Fiziopatologia hemostazei primare cuprinde:- vasculopatii;- anomalii plachetare

- calitative (trombopatii);- cantitative (trombocitopenii).

- boala von Willebrand

Tulburarea hemostazei primare determină apariţia spontană de sindroame hemoragipare manifestate clinic prin:- purpură, peteşii, echimoze la nivel cutanat;- sângerări mucoase: epistaxis, gingivoragii, hemoptizii, hematemeze, melene, hematurie, sângerări genitale.

Vasculopatii

Purpura anafilactică (purpura reumatoidă Henoch-Schönlein)

Purpura anafilactică apare mai frecvent la copii sau tineri în cursul infecţiilor cu streptococ beta-hemolitic (angină, reumatism articular acut etc.). Din punct de vedere clinic, purpura anafilactică se caracterizează prin:- febră;- erupţie cutanată purpurică localizată în special în jumătatea inferioară a corpului;- dureri articulare;- dureri abdominale cu caracter colicativ;- insuficienţe de organ (semne de insuficienţă renală acută în formele severe de boală).

Mecanismul patogen al bolii este de tip imun şi constă în apariţia de complexe imune circulante (reacţie de hipersensibilitate de tip III) care determină leziuni multiple la nivelul capilarelor.

Complexele imune circulante (CIC) sunt formate din antigen streptococic şi anticorpi de tip IgG, în prezenţa unui exces de antigen. CIC au dimensiuni mici şi, de aceea, pot trece uşor printre joncţiunile interendoteliale de la nivelul peretelui capilar, în anumite zone preferenţiale.

În aceste zone preferenţiale (tegument, perete intestinal, rinichi, sinoviale etc.) există condiţii hemodinamice speciale: flux sanguin turbulent (vase cu bifurcaţii sau curburi), regim de filtrare, presiune hidrostatică mare, toate aceste condiţii favorizând extravazarea CIC şi depozitarea lor perivascular. Prezenţa CIC perivasculare determină apariţia reacţiei inflamatoare, ca proces de angeită (capilarită) difuză. Fenomenele inflamatoare explică prezenţa simptomatologiei dureroase relatată de bolnavii cu purpură anafilactică.

CIC activează local cascada complementului, cu apariţia anafilatoxinelor (C3a şi C5a) care au ca efecte:- degranularea mastocitelor situate perivascular, cu eliberare de histamină care creşte permeabilitatea vasculară, produce vasodilataţie şi favorizează constituirea edemului;- stimularea chemotactismului, cu atragerea în focar a celulelor proinflamatoare. Aceste celule se activează şi eliberează enzime proteolitice (hidrolaze, proteaze etc.) şi radicali liberi de oxigen cu efect distructiv, atât asupra endoteliilor, cu apariţia de microfocare hemoragice (purpură), cât şi asupra celulelor parenchimatoase (insuficienţe de organ).

În cazuri de boală cu evoluţie severă, o inflamaţie importantă la nivel glomerular poate determina scăderea capacităţii de filtrare, cu apariţia insuficienţei renale acute. Pot apărea, de asemenea, microtrombi plachetari datorită leziunilor endoteliale întinse. Aceştia pot realiza obstrucţii, până la apariţia de micronecroze ce explică insuficienţa de organ.

3

Vasculopatii ereditare

Sindroamele Ehlers-Danlos

Sindroamele Ehlers-Danlos sunt boli ereditare, cu transmitere autosomal dominantă, caracterizate prin tulburarea sintezei fibrelor de colagen, din punct de vedere cantitativ sau calitativ.

Din punct de vedere clinic, aceste sindroame se caracterizează prin:- hipermobilitate articulară datorată unei hiperlaxităţi ligamentare;- hiperelasticitate tegumentară, cu pliuri cutanate mari;- manifestări hemoragice de o gravitate deosebită datorate anomaliilor structurale ale vaselor, uneori ale vaselor de calibru mare.

Dintre cele 11 tipuri de sindroame Ehlers-Danlos, tipul 4 şi tipul 6 evoluează cu vasculopatie.

Tipul 4 de sindrom Ehlers-Danlos se caracterizează printr-un deficit major în sinteza colagenului de tip III care intră în structura peretelui arcului aortic şi a peretelui intestinal.

Din punct de vedere clinic, această boală se caracterizează prin:- anevrisme aortice care se pot rupe şi pot determina hemoragii de o gravitate extremă;- rupturi intestinale, cu apariţia hemoragiilor intestinale şi a peritonitelor.

Tipul 6 de sindrom Ehlers-Danlos se caracterizează prin absenţa congenitală a lizilhidroxilazei, enzimă cu rol în formarea hidroxilizinei din structura receptorilor colagenici pentru factorul von Willebrand. La astfel de indivizi, apare un defect de aderare a trombocitelor la fibrele de colagen, cu posibilitatea unor manifestări hemoragice. Din punct de vedere clinic, această boală se caracterizează prin hemoragii musculare.

Trombopatii

Caracteristici clinice şi paraclinice ale trombopatiilor:- număr de trombocite variabil (normal, scăzut sau crescut);- trombocite alterate din punct de vedere funcţional; - sindroamele hemoragipare caracteristice tulburărilor de hemostază primară apar şi spontan, deoarece, trombocitele intervin în procesul fiziologic de menţinere a integrităţii peretelui vascular.

Trombopatii ereditare

Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier)

Distrofia trombocitară hemoragică este o boală ce se transmite autosomal recesiv. Trombocitele sunt anormale din punct de vedere funcţional (trombopatie). Ele sunt mari (aspect “limfocitoid”) şi au granulaţii (dense şi clare) foarte bine dezvoltate, situate central în celulă. Din punct de vedere clinic, gravitatea bolii diferă:-în forma homozigotă hemoragiile sunt severe;- în forma heterozigotă hemoragiile sunt moderate sau chiar lipsesc.

Anomaliile funcţionale trombocitare ce caracterizează distrofia trombocitară hemoragică sunt cele ce urmează.1. Deficitul de glicoproteină Ib (receptorul trombocitar specific pentru factorul von Willebrand) determină defectul major de aderare plachetară.2. Deficitul de glicoproteină IX (receptorul trombocitar specific pentru factorul XI plasmatic al coagulării) determină tulburarea procesului de coagulare.

4

3. Deficitul de trombostenină (factorul plachetar 7) determină defectul de agregare plachetară explicat prin:- reacţie deficitară de eliberare a mediatorilor;- emitere deficitară de pseudopode.4. Deficitul de glicoproteină V (receptorul trombocitar specific pentru trombină) determină alterarea metamorfozei vâscoase.

Trombastenia Glanzman

Trombastenia Glanzman este o boală cu transmitere autosomal recesivă în care există anomalii funcţionale trombocitare ce sunt enumerate în continuare.1. Deficitul de sinteză a glicoproteinei IIIa-IIb (receptorul plachetar specific pentru fibrinogen) duce la apariţia deficitului de agregare plachetară. 2. Deficitul enzimelor implicate în glicoliza trombocitară (piruvatkinaza, gliceraldehid-3-fosfatdehidrogenaza trombocitară) determină un deficit al glicolizei (scăderea producţiei de ATP), cu tulburarea proceselor energodependente (reacţia de eliberare, emiterea de pseudopode, retracţia cheagului).3. Deficitul de trombostenină determină tulburarea reacţiei de eliberare şi a procesului de emitere a pseudopodelor.

În trombastenia Glanzman există un deficit al agregării plachetare (al formării punţilor de fibrinogen) dar şi al celorlalte procese energodependente. Din punct de vedere clinic, boala se manifestă prin apariţia de sindroame hemoragipare localizate cutanat sau la nivelul mucoaselor.

Trombopatii dobândite

Trombopatiile din insuficienţa renală cronicăInsuficienţa renală cronică se caracterizează prin prezenţa în circulaţie a unor cantităţi anormal crescute de produşi de metabolism datorită reducerii filtratului glomerular. Acumularea în sânge a acestor produşi (ex: acidul guanidinsuccinic) care, în condiţii normale, sunt eliminaţi prin urină are un efect toxic asupra trombocitelor, cu afectarea funcţiei lor.

Trombocitemiile Trombocitemiile sunt asociate unor afecţiuni caracterizate prin proliferarea malignă a seriei megakariocitare (izolată sau asociată cu proliferarea granulocitară sau eritroblastică) la nivelul măduvei osoase hematopoietice. Pacienţii cu sindroame mieloproliferative pot avea manifestări hemoragice datorită trombopatiei.

Numărul de trombocite din sângele periferic depăşeşte limita superioară a valorilor normale, ajungând uneori la peste 1 milion/mm3. Aceste trombocite sunt anormale din punct de vedere funcţional (trombopatie).

Tipuri de sindroame mieloproliferative* Trombocitemia esenţială este o proliferare malignă exclusiv a seriei megakariocitare. * Leucemia granulocitară sau leucemia mieloidă cronică poate fi asociată cu proliferarea seriei megacariocitare.* Policitemia vera (proliferarea seriei eritroblastice) poate fi asociată cu proliferarea seriei megakariocitare.

Trombocitopenii

Trombocitopeniile sunt sindroame caracterizate prin scăderea numărului de trombocite în sângele periferic sub limita inferioară a valorii normale. Valoarea normală a trombocitelor în sângele periferic:

5

150000–450000/mm3. Manifestările hemoragice apar în condiţiile trombocitopeniilor severe (valori sub 75000/mm3).

În trombocitopeniile severe apar manifestări hemoragice spontane, precum şi modificări paraclinice. * Manifestări clinice ale trombocitopeniilor (caracteristice tulburărilor hemostazei primare)

- purpură, peteşii, echimoze- sângerări mucoase: epistaxis, gingivoragii, hemoptizii, hematemeze, melene, hematurii, sângerări genitale etc.

* Modificări paraclinice caracteristice trombocitopeniilor- numărul scăzut de trombocite în sângele periferic;- retracţia întârziată a cheagului;- timpul de sângerare alungit;- timpul Howell crescut;

Trombocitopeniile pot avea cauză:1. centrală (scăderea producţiei medulare de trombocite);2. periferică (trombocitopenii determinate de acţiunea unor factori patogeni periferici).

1. Trombocitopenii de cauză centrală

Trombocitopenii de cauză centrală ereditare

Aplazia medulară congenitală (Boala Fanconi)

Aplazia medulară congenitală este o afecţiune rar întâlnită care se datorează unui defect genetic al celulei stem pluripotente din măduva osoasă hematoformatoare şi care evoluează cu afectarea severă a hematopoiezei pentru toate liniile celulare.

Boala Fanconi se caracterizează prin pancitopenie (anemie, leucopenie, trombocitopenie), uneori severă, precum şi prin malformaţii grave (cardiace, renale, scheletice). În aceste condiţii, pacienţii au o durată de viaţă scurtă. Din punct de vedere clinic, afecţiunea se manifestă prin sângerări şi complicaţii infecţioase.

Trombocitopenii de cauză centrală dobândite

Trombocitopeniile de cauză centrală dobândite sunt mai frecvent întâlnite decât cele ereditare şi pot apărea în diverse circumstanţe.* Intoxicaţiile- Sub acţiunea toxică a alcoolului, la nivelul măduvei osoase hematoformatoare este inhibată capacitatea de maturare a precursorilor celulari.- Intoxicaţia cu benzen produce alterări ale ADN-ului şi ale membranei celulelor stem pluripotente. - Intoxicaţiile medicamentoase (cloramfenicol, fenilbutazonă, diuretice tiazidice etc.) cu doze mari administrate prelungit determină pancitopenie. * radiaţiile ionizanteAcţiunea distructivă exercitată de doze mari de radiaţii ionizante asupra măduvei osoase hematoformatoare determină pancitopenie.* citostaticeleTratamentele citostatice administrate în doze mari timp îndelungat determină scăderea sintezei de ADN. * înlocuirea ţesutului medular cu alte tipuri de ţesuturiFibrozele, ţesutul gras, metastazele, leucemiile, precum şi alte neoplazii, pot determina înlocuirea ţesutului medular normal, cu apariţia pancitopeniei: - invadarea măduvei cu celule neoplazice în leucemii acute sau cronice, limfoame, metastaze;- invadarea măduvei (şi a splinei) cu monocite / macrofage în boala Gaucher; - invadarea măduvei în tuberculoză (forma miliară).

6

2. Trombocitopenii de cauză periferică

I. Distrugerea trombocitelor prin mecanism imunologic

Purpura trombocitopenică autoimună (PTAI) sau purpura trombocitopenică idiopatică (PTI)

Purpura trombocitopenică idiopatică se caracterizează prin:- scăderea numărului de trombocite în sângele periferic (sub 50.000/mm3);- număr normal sau crescut de megakariocite în măduva osoasă hematoformatoare;- modificări specifice tulburărilor hemostazei primare (erupţii purpurice, manifestări hemoragice

mucoase).

Aceste modificări se datorează existenţei în circulaţia sanguină a auto-anticorpilor antitrombocitari (trombocitopenie imună) care determină distrugerea prematură a trombocitelor la nivelul sistemului monocito-macrofagic.

Auto-anticorpii antitrombocitari se leagă, de cele mai multe ori, la nivelul glicoproteinelor membranei trombocitare (receptorii trombocitari devin antigene „ţintă”), GP IIb-IIIa (mai frecvent), GP Ib-IX sau GP-V. * Purpura trombocitopenică autoimună acută sau purpura trombocitopenică idiopatică acută (trombocitopenia postinfecţioasă)

Purpura trombocitopenică autoimună forma acută apare la copii (mai frecvent între 2 şi 9 ani), ca un puseu de trombocitopenie severă (uneori sub 20 000/mm3), de obicei, în perioada de convalescenţă a unei viroze (rubeolă, rujeolă, varicelă, parotidită epidemică, mononucleoză infecţioasă, gripă etc.) şi se datorează existenţei unei asemănări (mimetism molecular) între antigenele virale şi anumite componente ale membranei trombocitare.

Astfel, anticorpii formaţi împotriva antigenelor virale reacţionează şi cu structuri membranare trombocitare (fenomen de opsonizare). Trombocitele opsonizate sunt distruse prematur prin mecanisme citolitice:- activarea complementului, cu formarea complexului de atac al membranei (MAC);- captarea trombocitelor opsonizate de către macrofage care prezintă receptori (FcγR) pentru fragmentul constant (Fc) al imunoglobulinelor G. Fagocitoza are loc în special intrasplenic.

Din punct de vedere clinic şi paraclinic, boala se caracterizează prin:- trombocitopenie severă, cu remisiune spontană în 80% dintre cazuri;- peteşii, purpură;- sângerări mucoase (la nivelul tractului gastrointestinal sau genitourinar);- hemoragie intracraniană (0,5-1%);- splenomegalie (rar);- anemie, uneori importantă, ca efect al sângerărilor;- medulograma evidenţiază un număr normal sau crescut de megakariocite, majoritatea imature;- creşterea nivelului plasmatic al IgG.

II. Sechestrarea crescută intrasplenică a trombocitelor

* Trombocitopenii în hipertensiunea portalăÎn hipertensiunea portală caracteristică cirozei hepatice apar modificări importante la nivelul splinei. Creşterea presiunii hidrostatice în venele intrasplenice determină reducerea efluxului de trombocite din splină, precum şi un grad de stază cu fenomene de hipoxie intrasplenică ce poate induce tulburări funcţionale şi morfologice splenice. Modificările structurale ale splinei (dezorganizarea arhitecturii pulpei roşii) determină scăderea ratei de transformare a megatrombocitelor în trombocite.

7

Splenomegalia şi hipersplenismul au ca efect şi sechestrarea leucocitelor şi a eritrocitelor, cu apariţia pancitopeniei.

* Trombocitopenii în splenomegalii prin infiltrarea splineiSplenomegalii prin infiltrarea splinei pot apărea în:- afecţiuni neoplazice ale ţesutului limfoid (leucemii mieloide cronice, limfoame, boala Hodgkin);- boli infecţioase grave (malarie, TBC) în care apare hiperplazia reactivă a ţesutului limfoid;- tezaurismoze care afectează splina (boala Gaucher).

III. Consumul exagerat de trombocite în sângele periferic (coagularea intravasculară diseminată)

CID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic, uneori de mare gravitate, determinat de activarea coagulării la nivelul microcirculaţiei, în teritorii vasculare întinse.

Caracteristici ale CID:- hemoragii explicate prin:

- activarea exagerată a coagulării care duce la formarea de microtrombi şi la un consum exagerat de factori de coagulare (coagulopatie de consum) care depăşeşte capacitatea ficatului de a-i înlocui;- trombocitopenie (prin consum crescut de trombocite în faza trombotică a CID);- activarea fibrinolizei (hiperfibrinoliză secundară);

- apariţia în microcirculaţie a trombilor care explică fenomenele de hipoxie şi prezenţa zonelor de necroză în parenchimul organelor (insuficienţe multiple organice);- anemia hemolitică microangiopatică (prin efect mecanic) apărută datorită distrugerii eritrocitelor la trecerea lor prin teritorii vasculare cu depuneri de fibrină;- stare de şoc datorită eliberării de bradikinină cu efect vasodilatator.

În CID apare un dezechilibru între proprietăţile procoagulante (care predomină) şi cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare la nivelul microcirculaţiei, datorită existenţei unor leziuni endoteliale întinse.

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC

Glicemia

Nivelul glicemiei este menţinut în limite normale (75-115 mg/dl) de echilibrul dintre:- producţia hepatică de glucoză şi absorbţia glucozei (după ingestia alimentară);- captarea glucozei de către ţesuturile periferice (în special ţesutul muscular).

Menţinerea homeostaziei glicemice se face cu ajutorul unui aparat reglator, în special hormonal, în care insulina este hormonul hipoglicemiant, iar glucagonul, catecolaminele, cortizolul, somatotropul etc. sunt hormoni hiperglicemianţi.

Insulina şi efectele ei metabolice

Ţesuturile dependente de acţiunile metabolice ale insulinei se numesc ţesuturi insulino-dependente. Ele au o densitate mare de receptori insulinici:

- ţesutul muscular striat;- ţesutul adipos;- ficatul.

Ţesuturile foarte puţin/deloc dependente de acţiunile metabolice ale insulinei se numesc ţesuturi insulino-independente. Ele au o densitate extrem de mică de receptori insulinici:

8

- sistemul nervos (cu excepţia neuronilor din centrul foamei care conţine celule insulino-dependente);

- celulele din structura pereţilor vasculari.

1. Insulina şi metabolismul glucidic

În concentraţii plasmatice normale, insulina are următoarele efecte la nivelul ţesuturilor insulino-dependente.a) Insulina favorizează pătrunderea glucozei din sânge în celulele care au densitate mare de receptori

insulinici. Ea activează hexokinazele care preiau glucoza, o fosforilează şi o introduc în celulă sub formă de glucozo-6-fosfat.

b) Insulina stimulează metabolizarea intracelulară a glucozei:c) Insulina stimulează glicogenogeneza (depunerea excesului de glucoză la nivel hepatic sub formă de

glicogen) prin activarea glicogensintetazei.d) Insulina inhibă glicogenoliza prin inactivarea fosforilazelor care iniţiază acest proces.e) Insulina inhibă gluconeogeneza la nivelul ficatului prin inactivarea unor enzime cu rol important în

acest proces.Concluzie: insulina are efect hipoglicemiant.

2. Insulina şi metabolismul proteic

În concentraţii plasmatice normale, insulina are efect anabolizant. Ea stimulează sintezele proteice, prin:a) favorizarea pătrunderii amino-acizilor în celule;b) favorizarea formării de legături peptidice între aminoacizi;c) stimularea sintezei de acizi nucleici (ADN şi ARN), datorită:

- stimulării unor enzime (ADN- şi ARN-polimeraza);- stimulării şuntului pentozo-fosfaţilor (asigură necesarul de ribozo-fosfaţi).

Diabetul zaharat (DZ)

DZ reprezintă un grup de boli metabolice caracterizate prin hiperglicemie cronică şi alte tulburări metabolice apărute ca rezultat al unor defecte în secreţia şi/sau acţiunea insulinei. Acestea sunt însoţite de complicaţii acute (cetoacidoza, hipoglicemia, coma) şi cronice (micro şi macro-angiopatia).

Clasificarea diabetului zaharat

I Clasificarea etiologică (tipuri etiologice de DZ)

1. Tipul 1 de DZ este produs de deficitul absolut de insulină (DZ apărut ca urmare a distrucţiei celulelor β-pancreatice).

2. Tipul 2 de DZ este determinat de deficitul relativ de insulină (DZ produs prin scăderea capacităţii secretorii a celulelor β-pancreatice şi/sau insulino-rezistenţă).

3. Tipurile specifice de DZ sunt produse prin:- defecte genetice ale celulelor β-pancreatice;- defecte genetice ale acţiunii insulinei (anomalii la nivelul receptorului insulinic);- pancreatopatii exocrine: pancreatite cronice (alcoolism), hemocromatoze, fibroză chistică pancreatică,

tumori pancreatice;- endocrinopatii (sindrom Cushing, glucagonom, sindromul ovarului polichistic, tireotoxicoză,

feocromocitom, acromegalie);- medicamente şi substanţe chimice diverse (acid nicotinic, diuretice tiazidice, hormoni tiroidieni,

glucocorticoizi, α şi β-blocanţi adrenergici, contraceptive orale, α-interferon, fenitoin, vacor);- infecţii (rubeola congenitală, virusul citomegalic);

9

- sindroame genetice rare (lipodistrofii, distrofia miotonică, ataxiotelangiectopia).- alte situaţii. 4. Diabetul gestaţional este produs prin mecanismele DZ de tip l sau 2, apare în timpul sarcinii şi este determinat de modificările hormonale şi metabolice specifice acestei stări fiziologice.

Diabetul zaharat de tip 1

DZ de tip 1 este o afecţiune autoimună cu etiologie multifactorială, determinată de interacţiunea complexă a mai multor factori genetici şi de mediu, care duce la distrugerea progresivă a celulelor β-pancreatice şi la apariţia unui deficit absolut de insulină.

Fiziopatologia DZ de tip 1 Deficitul de insulină din DZ de tip 1 determină hiperglicemie. La o glicemie peste 180 mg/dl este depăşită capacitatea maximă de reabsorbţie tubulară a glucozei, cu apariţia glicozuriei.

Glicozuria determină poliurie prin efect osmotic (diureză osmotică), cu deshidratare extracelulară hipertonă (pierderile de apă sunt proporţional mai mari faţă de pierderile de sodiu). Hipernatremia atrage apa din celule, realizând o deshidratare globală (extra- şi intracelulară), parţial compensată prin sete şi polidipsie.

Hiperpotasemia determină tulburări de ritm cardiac ce duc la scăderea debitului cardiac prin scăderea umplerii ventriculare diastolice.

În DZ cu deficit sever de insulină, scăderea sintezelor proteice şi hipercatabolismul proteic determină:- complicaţii infecţioase, prin scăderea sintezei de anticorpi (imunoglobuline);- vindecare cu dificultate sau cronicizare a leziunilor (sinteza citokinelor şi a factorilor de creştere, cu rol în reparaţia tisulară, este deficitară);- hipercatabolism proteic ce duce la “topirea” progresivă a masei musculare (bolnav foarte slab) şi la apariţia sindromului de insuficienţă proteică (scăderea concentraţiei plasmatice a proteinelor).

La pacienţii cu DZ de tip 1, investigaţiile biochimice arată creşterea lipemiei, a trigliceridelor şi colesterolului plasmatic. Apar manifestări clinice de ateroscleroză.

În DZ de tip 1 apar tulburări în echilibrul acido-bazic. Metabolizarea hepatică a AGL este orientată preferenţial spre degradarea oxidativă (β-oxidare). Producţia hepatică de corpi cetonici depăşeşte capacitatea de metabolizare şi eliminare urinară, cu apariţia acidozei metabolice cu corpi cetonici (cetoacidoza diabetică).

Diabetul zaharat de tip 2

Diabetul zaharat de tip 2 este rezultatul combinaţiei dintre două tulburări patologice majore: - scăderea secreţiei de insulină;- scăderea acţiunii insulinei la nivelul ţesuturilor ţintă (insulino-rezistenţă).

Factori de risc

1. factorii geneticiDZ de tip 2 este considerat o boală poligenică. În etiopatogenia lui sunt implicate mai multe gene, în special dintre cele care controlează:- sinteza/secreţia insulinei la nivelul celulelor β-pancreatice (deficit hormonal);- acţiunea insulinei

a) afectarea legării insulinei la nivelul receptorilor specifici;

10

b) modificări ale receptorilor insulinici;c) modificări intracelulare (post-receptor).

Acest tip de afectare poligenică induce o susceptibilitate genetică ce se exprimă ca DZ doar prin interacţiunea cu factorii dobândiţi.

2. factorii dobândiţiStilul de viaţă nesănătos, precum şi alţi factori dobândiţi, contribuie la apariţia DZ prin:- alimentaţia hipercalorică (bogată în grăsimi saturate de origine animală sau glucide rafinate) induce obezitatea (în special de tip abdominal) cu rol cert în apariţia DZ de tip 2;- sedentarismul duce la apariţia DZ, în special prin favorizarea obezităţii;- stresul sever şi prelungit;- fumatul şi consumul de alcool în cantităţi mari;- endocrinopatiile caracterizate prin creşterea nivelului hormonilor hiperglicemianţi (acromegalia, sindromul Cushing, glucagonomul, feocromocitomul, tireotoxicoza);- medicamentele diabetogene (diuretice tiazidice, glucocorticoizi, contraceptive orale); - sarcina, care induce modificări hormonale şi metabolice complexe (DZ gestaţional);- malnutriţia intrauterină a fătului (tulbură dezvoltarea normală a celulelor β-pancreatice) poate determina apariţia DZ la vârsta adultă.

Obezitatea este cauza cea mai comună a rezistenţei la insulină, în care scăderea numărului de receptori insulinici este asociată cu un defect postreceptor (scăderea activităţii tirozinkinazei). Ca rezultat al insulinorezistenţei apare hiperglicemia. Organismul compensează hiperglicemia prin creşterea secreţiei de insulină. Hiperinsulinismul limitează creşterea glicemiei. Acest hiperinsulinism compensator are o durată limitată datorită:- reducerii capacităţii secretorii a celulelor β-pancreatice (determinată genetic);- persistenţei factorilor care induc insulinorezistenţă (obezitatea).

Hiperglicemia stimulează prin feed-back pozitiv secreţia pancreatică de insulină (stimulând glucoreceptorii), cu apariţia hiperinsulinismului iniţial. Acesta, prin feed-back negativ (down regulation), determină scăderea sintezei şi expresiei receptorilor celulari pentru insulină, în special la nivelul membranei adipocitare.

Se instalează, astfel, un cerc vicios în care insulina în exces nu se mai poate lega de receptori, glicemia creşte şi mai mult, secreţia de insulină este mai mult stimulată, până când se ajunge la o scădere a capacităţii pancreasului de a sintetiza insulină (“epuizarea” pancreasului). De la hiperinsulinismul iniţial se ajunge la hipoinsulinismul final caracteristic DZ de tip 2.

Diabetul zaharat gestaţional

DZ gestaţional se defineşte ca diabetul zaharat care apare în cursul sarcinii.În sarcina fiziologică există o creştere a secreţiei de insulină prin hiperplazia celulelor β-pancreatice, indusă de excesul de estrogeni şi progesteron.

În acelaşi timp, în sarcină există o creştere a rezistenţei tisulare la insulină datorită excesului de hormoni glucocorticoizi şi datorită hormonului lactogen placentar, cu efect antagonic insulinei (deficit relativ de insulină).

Glicemia gravidei este menţinută în limite normale prin stabilirea unui echilibrul între creşterea rezistenţei tisulare la insulină şi creşterea secreţiei de insulină.

11

La unele gravide, la care rezistenţa tisulară la insulină este mai mare decât hipersecreţia de insulină, apare DZ gestaţional. Acesta se poate exprima ca o scădere a toleranţei la glucoză sau ca diabet zaharat propriu-zis.

După naşterea copilului, când echilibrul hormonal al mamei se restabileşte, DZ gestaţional dispare. În unele cazuri, sarcina declanşează un diabet zaharat de tip 1 (mai rar) sau de tip 2 (mai frecvent).

Fiziopatologia insuficienţei cardiace

DefiniţieInsuficienţa cardiacă (IC) este un sindrom determinat de incapacitatea cordului de a asigura debitul circulator necesar activităţii metabolice optime a ţesuturilor (exprimat pe unitate de suprafaţă corporală), precum şi de a asigura întoarcerea venoasă (pe unitatea de timp).

Clasificare-denumiri* Din punct de vedere al originii defectului 1. În IC dreaptă defectul aparţine cordului drept. Există stază în sistemul venelor cave “din spatele” atriului drept (AD) şi presiune de umplere crescută în ventriculul drept (VD). 2. În IC stângă defectul aparţine cordului stâng. Există presiune de umplere crescută în ventriculul stâng (VS) şi presiune crescută în atriul stâng (AS), precum şi stază pulmonară, “în spatele” AS.3. În IC globală există presiune de umplere crescută în ambii ventriculi şi stază, atât pulmonară, cât şi sistemică. IC poate fi de la început globală (tulburări grave de ritm, miocardite) sau, mai frecvent, ea este iniţial stângă; prin suprasolicitarea VD şi apoi a AD, IC devine globală.

* Din punct de vedere al modalităţii de instalare şi al evoluţiei1. IC acută este instalată printr-un proces patologic apărut brusc (infarc miocardic acut, rupturi de cordaje sau alte structuri cardiace, tromboembolism pulmonar masiv etc.). 2. IC cronică este instalată în urma unui proces patologic ce afectează în timp, progresiv, funcţia cordului.

* Din punct de vedere al condiţiilor în care apar manifestările caracteristice IC 1. În IC latentă, manifestările caracteristice lipsesc în condiţii de repaus. Uneori există o scădere discretă a DC, evidenţiabilă prin diverse metode de învestigaţie (scăderea fracţiei de ejecţie, ce reprezintă raportul între debitul sistolic şi volumul telediastolic ventricular). 2. În IC manifestă, tulburările caracteristice apar în condiţii de repaus.

* Din punct de vedere al originii tulburărilor fiziopatologice1. În IC anterogradă predomină tulburările fiziopatologice şi manifestările determinate de scăderea debitului cardiac. Ischemia tisulară, cu hipoperfuzie cerebrală, musculară şi renală, explică semnele neuropsihice, oboseala musculară şi retenţia hidrosalină (prin scăderea filtratului glomerular).2. În IC retrogradă predomină tulburările fiziopatologice şi manifestările determinate de staza sanguină retrogradă şi creşterea presiunii sanguine venoase “în amonte” de sediul tulburării cardiace.

În IC congestivă apar manifestări de congestie venoasă, secundară creşterii presiunii venoase. Termenul defineşte coexistenţa stazei pulmonare cu staza sistemică.IC hipodiastolică apare ca urmare a deficitului de umplere ventriculară (pericardită constrictivă, cardiomiopatii restrictive etc.).IC refractară sau ireductibilă reprezintă o formă clinică a IC, caracterizată prin imposibilitatea controlării simptomatologiei caracteristice sub un tratament corect aplicat.

Elemente de fiziologie cardiacăDebitul cardiac depinde de: 1. presarcină;2. contractilitate (inotropism);

12

3. postsarcină;4. frecvenţa cardiacă.

1. Presarcina

Presarcina este mecanismul prin care poate creşte forţa de contracţie ventriculară în funcţie de creşterea gradului de alungire a fibrelor miocardiace realizată înaintea contracţiei (în timpul diastolei ventriculare) şi care depinde de volumul telediastolic (VTD).

Creşterea presarcinii reprezintă un mecanism compensator important în IC acută (acţionează imediat, fără o perioadă de latenţă). În IC cronică, în care cavităţile cardiace sunt dilatate şi hipertrofiate, importanţa acestui mecanism compensator este redusă.

Conform legii inimii (legea Frank-Starling), forţa de contracţie a miocardului ventricular creşte direct proporţional cu VTD până la o anumită limită, dincolo de care, creşterea în continuare a VTD determină scăderea forţei de contracţie ventriculară.

Formele de insuficienţă cardiacă pot avea drept cauză, atât scăderea presarcinii, cât şi creşterea presarcinii, în ambele situaţii debitul sistolic fiind scăzut.

Volumul telediastolic (presarcina) depinde de:- presiunea de umplere ventriculară (gradientul de presiune atrioventricular);- complianţa ventriculară;- durata diastolei ventriculare;

a. Gradientul de presiune atrioventricular Gradientul de presiune atrioventricular are o valoare de aproximativ 10-12 mm Hg şi la realizarea lui participă sistola atrială în proporţie de 20%. Dacă sistola atrială este afectată (fibrilaţie atrială, flutter atrial, stenoză mitrală), gradientul de presiune atrioventricular nu se modifică semnificativ.

b. Complianţa (distensibilitatea) ventricularăComplianţa ventriculară contribuie în proporţie de 75-80% la realizarea gradientului de presiune atrioventricular şi reprezintă raportul dintre variaţia VTD şi variaţia presiunii intraventriculare.

* Miocardul ventricular cu complianţă normală Miocardul ventricular cu complianţă normală se umple cu un anumit volum de sânge (VTD) fără ca presiunea intraventriculară să se modifice semnificativ. Complianţa ventriculară este o proprietate explicată prin structura şi proprietăţile mecanice ale fibrelor miocardice. Acestea sunt formate din componenta contractilă (sarcomerul) şi componenta elastică.* Miocardul ventricular cu complianţă scăzutăCauzele de scădere a complianţei ventriculare sunt:- leziunile ischemice întinse;- infarctul miocardic întins;- hipertrofiile ventriculare importante;- compresia pericardică (limitarea extrinsecă a umplerii ventriculare).

c. Durata diastoleiVTD depinde de durata fazei izotone a diastolei, care reprezintă timpul efectiv de umplere diastolică.

2. Contractilitatea (inotropismul)

Contractilitatea este funcţia care permite controlul intrinsec al forţei de contracţie a miocardului ventricular, independent de condiţiile de încărcare (presarcină / încărcare de volum şi postsarcină / încărcare de presiune).

13

3. Postsarcina

Postsarcina este forţa pe care fibrele miocardice o înving în momentul scurtării lor, realizând ejecţia ventriculară (în timpul fazei izotone a sistolei ventriculare). Postsarcina reprezintă suma forţelor care se opun ejecţiei sângelui în sistemul arterial în timpul sistolei ventriculare.

La nivelul fibrei miocardice, postsarcina se reflectă în presiunea intraventriculară (PIV) care alungeşte fibrele miocardice şi se opune scurtării lor. Fibrele miocardice trebuie să dezvolte o forţă contractilă suficient de mare pentru a învinge forţele care se opun ejecţiei sângelui dar şi pentru a realiza această ejecţie.

La nivelul peretelui ventricular, postsarcina se reflectă în tensiunea intramiocardică (TIM). Postsarcina este tensiunea dezvoltată în peretele ventricular în timpul ejecţiei. TIM variază, conform relaţiei Laplace, în funcţie de: - presiunea intraventriculară (PIV), direct proporţional;- raza (R) cavităţii ventriculare, direct proporţional (o rază mare oferă o suprafaţă mare de acţiune);- grosimea peretelui ventricular (GPV), invers proporţional (la nivelul unui perete ventricular gros există un număr mare de unităţi contractile).

Relaţia Laplace: TIM = (PIV x R) / GPV

* În condiţii normale, în timpul sistolei ventriculare TIM nu se modifică. Pe măsură ce PIV creşte, R scade, iar GPV creşte. Astfel, este anulat (cel puţin parţial) efectul creşterii PIV:- scăderea R oferă o suprafaţă mai mică de acţiune PIV;- creşterea GPV face ca PIV să se repartizeze la un număr mai mare de unităţi contractile. * În condiţii patologice, în timpul sistolei ventriculare TIM creşte mult, cu efect defavorabil asupra performanţelor cardiace:- creşte travaliul fibrelor miocardice, cu creşterea consumului de oxigen;- creşterea PIV are efect negativ asupra perfuziei coronariene (straturile subendocardice sunt comprimate; în cazuri severe poate scădea şi perfuzia miocardului de lucru).Datorită creşterii TIM, apare un dezechilibru între creşterea consumului de oxigen şi scăderea debitului coronarian şi a perfuziei miocardice.

4. Frecvenţa cardiacăFrecvenţa cardiacă influenţează DC, în condiţiile în care ceilalţi factori de care depinde performanţa cardiacă (presarcina, contractilitatea şi postsarcina) rămân constanţi.

Clasificarea etiopatogenică a insuficienţei cardiaceA. IC prin afectarea funcţiei sistolice1. Afectarea funcţiei sistolice prin suprasolicitare hemodinamică2. Afectarea funcţiei sistolice prin scăderea primară a contractilităţii sau prin scăderea eficienţei contracţiei B. IC prin afectarea funcţiei diastolice

A. IC prin afectarea funcţiei sistolice

1. Afectarea funcţiei sistolice prin suprasolicitare hemodinamică

În IC prin suprasolicitare hemodinamică, miocardul este iniţial normal din punct de vedere morfofuncţional. În evoluţia acestui tip de IC apare şi tulburarea de contractilitate.

Suprasolicitarea (supraîncărcarea) hemodinamică se poate realiza prin: - creşterea presarcinii (supraîncărcare de volum);- creşterea postsarcinii (supraîncărcare de rezistenţă).

14

Insuficienţa cardiacă prin creşterea presarcinii

Insuficienţa cardiacă prin creşterea presarcinii se caracterizează prin creşterea VTD. Presarcina poate fi crescută din cauze cardiace sau extracardiace.a. cauze cardiace

- insuficienţe valvulare - insuficienţa aortică (IA)- insuficienţa pulmonară (IP)- insuficienţe atrio-ventriculare (insuficienţa mitrală / tricuspidiană)

- şunturi intracardiace (comunicări anormale între atrii / ventriculi prin defecte septale / ventriculare)

b. cauze extracardiace- fistule arteriovenoase multiple care determină creşterea întoarcerii venoase- hipervolemie (retenţie hidrosalină importantă în hiperaldosteronism sever)

* Insuficienţa mitrală (IM)

Din punct de vedere hemodinamic, IM se caracterizează printr-o ejecţie care se realizează în două sensuri, anterograd, prin orificiul aortic şi retrograd, prin orificiul mitral (deschis în diverse grade).

Sângele care regurgitează din VS în AS se adaugă sângelui care vine din circulaţia mică în AS, cu încărcarea de volum a AS. O cantitate mai mare de sânge trece din AS în VS, cu creşterea VTD. VS apelează la rezervele de presarcină (alungirea fibrei miocardice şi alungirea sarcomerului până la 2,2 μm) pentru obţinerea unei forţe de contracţie adaptată unei întoarceri venoase crescute.

Alungirea fibrei miocardice determină dilataţia VS, cu creşterea razei.

* Insuficienţa aortică (IA)

Din punct de vedere hemodinamic, umplerea VS se realizează anterograd, prin orificiul mitral şi retrograd, prin orificiul aortic. În aceste condiţii, apare dilataţia VS, cu creşterea R, dar şi a TIM, deoarece, ejecţia sângelui se realizează doar prin orificiul aortic şi PIV creşte.

Creşterea VTD (creşterea presarcinii) reprezintă mecanismul compensator major în IA prin care se realizează ejecţia unui debit sistolic (DS) crescut cu o scurtare mai mică a fiecărei miofibrile (efectul geometric al dilataţiei).

În IA, dilataţia ventriculară şi creşterea presiunii sistolice în VS (creşterea postsarcinii) determină creşterea necesarului de oxigen care nu poate fi asigurat. În diastolă, când presiunea arterială scade sub normal (ca efect al regurgitării sângelui din aortă în VS), presiunea de perfuzie coronariană scade. De asemenea, straturile subendocardice sunt comprimate datorită creşterii TIM. Creşterea necesarului de oxigen, în condiţiile unui aport redus de oxigen, duce la ischemie miocardică şi la scăderea performanţelor cardiace.

Pe măsură ce funcţia VS se alterează (fracţia de ejecţie şi DS sistolic scad), apare hipertrofia miocardului ventricular. IA cronică se caracterizează prin creşterea considerabilă a grosimii peretelui ventricular.

* Avantajele hipertrofiei ventriculare: - hipertrofia miocardului ventricular asigură o forţă de contracţie mai eficientă prin creşterea numărului de punţi actină-miozină / suprafaţă de perete ventricular;- creşterea grosimii peretelui ventricular (GPV) determină, conform relaţiei Laplace, scăderea TIM. * Dezavantajele hipertrofiei ventriculare: - hipertrofia VS poate duce la apariţia ischemiei miocardice relative, în condiţiile unui travaliu crescut şi a unui consum mare energetic, prin:

15

- creşterea masei miocardice nu este însoţită de creşterea reţelei coronariene;- presiunea care comprimă arterele coronare depăşeşte presiunea de perfuzie coronariană;

- hipertrofia VS determină alterarea proprietăţilor elastice ale miocardului ventricular, cu scăderea complianţei ventriculare, scăderea VTD şi a performanţelor cardiace.

Insuficienţa cardiacă prin creşterea postsarcinii

Postsarcina poate fi crescută din cauze cardiace sau extracardiace.a. Cauze cardiace pot fi:- stenoze valvulare (stenoza aortică şi stenoza pulmonară);- cardiomiopatia obstructivă hipertrofică (în timpul sistolei VS, hipertrofia septului inter-ventricular din vecinătatea aortei determină obstrucţia orificiului aortic).b. Cauze extracardiace pot fi:- hipertensiunea arterială (HTA) care determină insuficienţă ventriculară stângă (IVS);- hipertensiunea pulmonară (HTP) care determină insuficienţă ventriculară dreaptă (IVD);- hipervâscozitatea sângelui (în poliglobulii).

* Stenoza aortică (SA)Cauze de SA pot fi:- endocardita reumatismală (RAA);- valve aortice afectate congenital;- calcificarea valvelor aortice de cauză necunoscută (probabil degenerativă) ce apare la vârstnici etc.

Din punct de vedere hemodinamic, SA se caracterizează prin obstrucţia ejecţiei sângelui în timpul sistolei VS, cu scăderea fracţiei de ejecţie (FE) şi creşterea volumului rezidual sistolic (VRS).

În condiţiile în care SA se instalează acut, VS răspunde la suprasolicitarea de presiune prin dilataţie. Dilataţia duce la creşterea forţei de contracţie a VS ce poate învinge rezistenţele din calea ejecţiei ventriculare. Dezavantajul dilataţiei constă în creşterea PIV şi a razei, cu creşterea TIM şi scăderea performanţelor cardiace.

Mecanismul compensator eficace în SA este hipertrofia VS.

În SA severă, majoritatea pacienţilor au un DC de repaus în limite normale care nu poate fi crescut suficient în condiţii de efort. În faze tardive de evoluţie a SA, DC şi gradientul sistolic de presiune între VS şi aortă sunt scăzute, iar presiunea medie în AS, presiunea în arterele pulmonare şi presiunea din VD sunt crescute.

B. IC prin afectarea funcţiei diastolice

Acest tip de IC este determinat de deficitul umplerii ventriculare de cauză cardiacă. Se mai numeşte IC hipodiastolică sau insuficienţă cardiacă prin scăderea presarcinii.

Insuficienţa cardiacă prin scăderea presarcinii

Cauzele insuficienţei cardiace prin scăderea presarcinii sunt:- stenozele atrioventriculare (stenoza mitrală şi stenoza tricuspidiană);- scăderea complianţei ventriculare;- scăderea duratei diastolei (tahicardii paroxistice supraventriculare, fibrilaţie atrială/flutter atrial).

* Stenoza mitrală (SM)Barajul atrioventricular duce la scăderea VTD (scăderea presarcinii) şi supraîncărcarea de volum a AS. Creşterea presiunii intracavitare în AS are valoare compensatoare. În fazele incipiente ale SM, presiunea crescută din AS menţine un gradient de presiune atrio-ventricular suficient de mare pentru umplerea VS.

16

Cu timpul, apare decompensarea AS, cu două consecinţe:- scăderea presiunii în AS determină scăderea gradientului de presiune atrioventricular, cu accentuarea deficitului de umplere ventriculară şi scăderea performanţelor VS;- creşterea presiunii venoase şi capilare pulmonare, cu stază pulmonară şi dispnee de efort.Staza retrogradă din mica circulaţie determină hipertensiune pulmonară (HTP) care reprezintă un baraj pentru VD (al doilea baraj) şi duce la decompensarea VD, cu instalarea insuficienţei cardiace globale.

* Scăderea complianţei ventriculareScăderea complianţei ventriculare poate apărea în:- pericardite constrictive sau tamponadă pericardică;- ischemii sau leziuni severe;- hipertrofie excesivă;- scădere a contractilităţii (determină scăderea forţei de sucţiune elastică şi creşterea VRS);- cardiomiopatii primitive restrictive.

* Scăderea duratei diastoleiScăderea duratei diastolei apare în: - tahicardii paroxistice supraventriculare;- fibrilaţie atrială / flutter atrial cu ritm rapid (dispare participarea pompei atriale la umplerea ventriculară).

Creşterea frecvenţei cardiace peste 160-180/minut duce la scurtarea diastolei, cu două consecinţe:- miocardul este incomplet relaxat, cu scăderea complianţei VS şi scăderea VTD;- durata fazei izotone a diastolei scade, cu scăderea timpului de umplere ventriculară, a VTD şi a DC.

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI HIDROSALIN

Apa totală din organism reprezintă în mod normal 60-65% din greutatea corpului şi este repartizată în două sectoare hidrice:

1. sectorul hidric intracelular (reprezintă 40-45% din greutatea corporală);2. sectorul hidric extracelular (reprezintă 20% din greutatea corporală) care cuprinde două compartimente (subsectoare) hidrice:

a. compartimentul intravascular (reprezintă 5% din greutatea corporală);b. compartimentul interstiţial (reprezintă 15% din greutatea corporală).

Creşterea procentului de apă la nivelul acestor sectoare hidrice caracterizează sindroamele de hiperhidratare (extracelulară, celulară sau globală), iar scăderea procentului de apă caracterizează sindroamele de deshidratare (extracelulară, celulară sau globală). Există şi tulburări hidrice mixte (într-un sector hidric există hiperhidratare, iar în celălalt există deshidratare).

Gradientul osmotic este forţa care acţionează la nivelul unei membrane semipermeabile (membrana celulară) care separă două compartimente lichidiene cu presiuni osmotice diferite. Datorită acestei forţe, apa se deplasează către compartimentul unde presiunea osmotică este mai mare până când presiunile osmotice ale celor două compartimente lichidiene se egalizează.

O soluţie izotonă (normotonă) este soluţia care are aceeaşi tonicitate ca plasma normală, soluţia hipertonă, respectiv hipotonă, este soluţia care are o tonicitate mai mare, respectiv mai mică, decât a plasmei normale.

Deplasările hidrice între vas şi interstiţiu se realizează la nivelul pereţilor capilari şi depind de mai mulţi factori.

1. Raportul dintre- gradientul de presiune hidrostatică între vas şi interstiţiu

17

- gradientul de presiune coloid-osmotică între vas şi interstiţiu

Deoarece la capătul arteriolar al capilarului gradientul de presiune hidrostatică are o valoare mai mare decât cea a gradientului de presiune coloidosmotică, se produce o deplasare hidrică dinspre vas spre interstiţiu;

Deoarece la capătul venular al capilarului gradientul de presiune coloid-osmotică depăşeşte gradientul de presiune hidrostatică, apa din interstiţiu este recuperată în vas (în condiţii fiziologice, volumul circulant rămâne nemodificat).

2. drenajul limfatic al apei interstiţiale

O parte din apa interstiţială este drenată prin capilarele limfatice şi, prin canalul toracic, ajunge în sistemul venos.

3. permeabilitatea membranei capilare

În condiţii fiziologice, prin peretele capilar trec doar molecule mici (nu trec proteine), astfel încât, se menţine gradientul de presiune coloidosmotică între sectorul intravascular şi cel interstiţial.

Dacă apar leziuni capilare, procese inflamatoare sau substanţe care cresc permeabilitatea membranei capilare, are loc o extravazare proteică însoţită de o deplasare hidrică dinspre vas spre interstiţiu.

În condiţii patologice, tulburările hidrice pot fi, sau nu, asociate cu modificări ale tonicităţii plasmatice.

A. Tulburări hidrice asociate cu modificări ale tonicităţii plasmatice (extracelulare)

Modificările de tonicitate (hipertonia şi hipotonia osmotică) determină deplasări hidrice între sectorul celular şi cel extracelular datorită tulburării echilibrului osmotic între aceste sectoare.

Hipertonia osmotică extracelulară

Hipertonia osmotică extracelulară apare datorită creşterii concentraţiei extracelulare a particulelor osmotic active. În aceste condiţii, valoarea globală a presiunii osmotice plasmatice (extracelulare) este peste 310 mosm/l (valoare normală: 285-295 mosm/l).

Hipertonia osmotică extracelulară poate fi:- hipernatremică (asociată, de obicei, cu hipercloremie);- hiperglicemică;

a) Hipertonia osmotică hipernatremică

Hipernatremia reprezintă creşterea concentraţiei plasmatice a Na peste 147 mEq/l (valoare normală: 136-145 mEq/l) şi poate fi:- hipernatremie absolută (acumulare extracelulară predominant de Na faţă de apă);- hipernatremie relativă (pierderi din sectorul extracelular predominant de apă faţă de Na).

I. Hipertonia osmotică prin hipernatremie absolută se poate produce prin:- ingestia acccidentală a unor cantităţi importante de apă de mare (puternic hipertonă);- administrarea unor perfuzii cu soluţii saline hipertone la bolnavi cu oligoanurie (care nu pot elimina excesul de Na şi apă);- scăderea eliminărilor renale predominant de Na faţă de apă (hiperaldosteronism sever).

18

În aceste condiţii, acumularea extracelulară predominant a Na faţă de apă (hiperhidratarea extracelulară hipertonă) duce la creşterea presiunii osmotice extracelulare şi la apariţia unui gradient osmotic între sectorul extracelular şi sectorul celular care determină transferul unei cantităţi de apă celulară către sectorul extracelular. Tulburarea hidrică apărută este de tip mixt (hiperhidratare extracelulară hipertonă asociată cu deshidratare celulară).

Consecinţe fiziopatologice1. Creşterea volemiei determină:- creşterea debitului cardiac;- hipertensiune arterială; - accidente vasculare hemoragice;- insuficienţă ventriculară stângă;- edem pulmonar acut.2. Acumularea hidrosalină interstiţială poate duce la apariţia edemelor. 3. Deshidratarea celulară determină:- suferinţa sistemului nervos central manifestată prin agitaţie, somnolenţă, mioclonii, convulsii, comă şi moarte prin paralizia funcţională a centrilor vitali; - senzaţie de sete determinată de creşterea presiunii osmotice la nivelul neuronilor din centrul setei, prin reducerea cantităţii de apă celulară;- hipertermie (reducerea termolizei datorită scăderii secreţiei sudorale);- uscăciunea mucoaselor (explică jena la deglutiţie, tulburările de fonaţie etc.).

II. Hipertonia osmotică prin hipernatremie relativă se poate produce prin: - pierderi din sectorul extracelular predominant de apă faţă de Na (pierderi de lichide hipotone);- prin reducerea aportului de apă (în condiţiile unor eliminări hidrice fiziologice).

* Pierderile hidrice patologice pot fi: - pierderi digestive

- vărsături abundente; - sindroame diareice;- fistule digestive;- aspiraţiile şi spălăturile gastrice;

- pierderi renale (afecţiuni însoţite de poliurie)- insuficienţa renală cronică (faza poliurică); - insuficienţa renală acută (faza de reluare a diurezei);- diabetul zaharat decompensat (poliurie osmotică);- diabetul insipid (poliurie prin deficit de hormon antidiuretic);

- pierderi pe cale respiratorie (prin hiperventilaţie)- stări febrile;- accidente vasculare cerebrale;- tumori cerebrale;- stări de acidoză metabolică severă (respiraţie Kusmaul);

- pierderi pe cale cutanată (hipersudoraţie)- stări febrile;- hipertermie.

* Scăderea aportului de apă poate apărea în următoarele circumstanţe: - lipsa apei;- alterarea sau dispariţia senzaţiei de sete (comă, traumatisme cranio-cerebrale, tulburări psihice etc.);- dificultăţi de ingestie (plăgi maxilo-faciale, disfagii severe, stenoze esofagiene, trismus la bolnavii cu tetanos, hidrofobie la bolnavi cu rabie etc).

Pierderea din sectorul extracelular predominant de apă duce la hipernatremie şi la creşterea presiunii osmotice extracelulare (deshidratare extracelulară hipertonă). În aceste condiţii, o parte din apa celulară

19

este atrasă în sectorul extracelular de unde continuă să se piardă, cu apariţia deshidratării globale (extracelulară şi celulară).

Consecinţe fiziopatologice1. Scăderea volemiei determină:- hipotensiune arterială;- tahicardie reflexă;- scăderea debitului cardiac, cu hipoperfuzie tisulară şi hipoxie, şoc hipovolemic şi moarte;- scăderea filtrării glomerulare, până la oligoanurie. 2. Deshidratarea extracelulară poate explica:- globii oculari hipotoni, înfundaţi în orbite;- persistenţa pliului cutanat.3. Deshidratarea celulară

Suferinţa cerebrală datorată deshidratării neuronale este amplificată şi de hipoperfuzia şi hipoxia cerebrală, consecinţe ale hipovolemiei importante.

b) Hipertonia osmotică hiperglicemică

O creştere a glicemiei cu 18 mg/dl faţă de valorile fiziologice creşte osmolaritatea extracelulară cu 1mosm/l. Hiperglicemia importantă (diabet zaharat decompensat) poate realiza un gradient osmotic între sectorul extracelular şi celular, cu deplasare hidrică dinspre sectorul celular spre sectorul extracelular.

În aceste condiţii, există şi pierderi hidrice din sectorul extracelular (prin poliurie osmotică indusă de glicozurie). În lipsa unui tratament corect al diabetului zaharat decompensat, apare o deshidratare globală.

Hipotonia osmotică extracelulară

Scăderea tonicităţii extracelulare se întâlneşte relativ rar în practica medicală. Hipotonia osmotică extracelulară poate fi determinată doar de scăderea natremiei. Hipoglicemia, chiar severă, nu determină scăderea osmolarităţii extracelulare cu mai mult de 3-4 mosm/l (scădere nesemnificativă).

Hipotonia osmotică hiponatremică

Hiponatremia reprezintă scăderea concentraţiei plasmatice a Na sub 135 mEq/l şi poate fi:- absolută (scade cantitatea totală de Na prin pierderi predominant de Na în raport cu apa; se pierd lichide hipertone);- relativă (acumulare în sectorul extracelular predominant de apă în raport cu Na).

I. Hipotonia osmotică prin hiponatremie absolută apare prin pierderi renale de Na însoţite (prin efectul osmotic al Na) de pierderi hidrice; pierderea este predominant de Na:

- nefrita care pierde sare (alterarea reabsorbţiei tubulare a Na); - scăderea secreţiei de aldosteron (hipoaldosteronismul sever);- tratamentul cu diuretice care inhibă reabsorbţia tubulară de Na.

Pierderea de lichid hiperton (pierdere predominant de Na în raport cu apa) din sectorul extracelular determină deshidratare extracelulară hipotonă. Scăderea tonicităţii sectorului extracelular determină un transfer de apă extracelulară spre sectorul celular, cu apariţia hiperhidratării celulare. Tulburarea hidrică este mixtă (deshidratare extracelulară hipotonă cu hiperhidratare celulară).

Consecinţele fiziopatologice ale deshidratării extracelulareConsecinţele fiziopatologice ale hiperhidratării celulare- Hiperhidratarea cerebrală poate duce la creşterea presiunii intracraniene, cu:

20

- cefalee intensă;- greaţă şi vărsături de tip central; - crampe musculare;- convulsii, delir, comă şi moarte prin afectarea centrilor vitali.

- Hiperhidratarea neuronilor din centrul setei determină absenţa senzaţiei de sete (bolnavul are repulsie faţă de apă).

II Hipotonia osmotică prin hiponatremie relativă se produce în urma scăderii natremiei prin acumularea predominant de apă faţă de sodiu în sectorul extracelular.

Cauze de hiperhidratare extracelulară hipotonă sunt:- ingestia de lichide hipotone (apă) la bolnavi cu eliminare hidrică scăzută (oligoanurie);- administrare de perfuzii hipotone la bolnavi cu oligoanurie;- hipersecreţia hormonului antidiuretic.

Hipotonia sectorului extracelular determină un transfer de apă către sectorul celular, cu apariţia hiperhidratării globale (extracelulară şi celulară).Consecinţele fiziopatologice ale hiperhidratării extracelulare şi ale hiperhidratării celulare (vezi anterior).

B. Tulburări hidrice care nu sunt asociate cu modificări ale tonicităţii extracelulare

Menţinerea la valori normale a tonicităţii extracelulare explică echilibrul osmotic între sectorul extracelular şi sectorul celular (în condiţii normale nu se produc deplasări hidrice între aceste sectoare).

1. Deshidratarea extracelulară normotonă (izotonă)

Deshidratările extracelulare izotone se produc prin pierderea din sectorul extracelular de apă şi Na în aceeaşi proporţie ca cea din plasma normală. Cauzele deshidratărilor extracelulare izotone sunt: - hemoragiile acute (medii şi severe);- pierderile importante de plasmă (arsuri întinse); - hipoaldosteronismul de gravitate mică sau medie (scăderea reabsorbţiei tubulare de Na determină şi o scădere proporţională a reabsorbţiei de apă; un hipoaldosteronism grav implică o reducere severă a reabsorbţiei tubulare a Na, cu pierdere predominant de Na faţă de apă şi cu apariţia deshidratării extracelulare hipotone);- transpiraţiile abundente etc.

Consecinţele fiziopatologice ale deshidratărilor extracelulare izotone sunt legate de hipovolemie (vezi anterior).

2. Hiperhidratarea extracelulară izotonă (edemele)

Hiperhidratarea extracelulară izotonă se produce prin acumularea în sectorul extracelular de apă şi Na în cantităţi proporţionale (tonicitatea extracelulară nu se modifică). Edemele reprezintă hiperhidratări izotone localizate în spaţiul interstiţial.

Principalele mecanisme de producere a edemelor

1. Creşterea presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor, prin:- hipervolemia apărută ca rezultat al retenţiei renale de apă şi Na (în cantităţi echivalente), produsă prin hiperaldosteronism primar sau secundar (de severitate mică sau medie):

- hiperaldosteronism primar;- insuficienţa cardiacă stângă; - insuficienţa hepatică;

21

- sindromul nefrotic; - staza sanguină venoasă, în

- insuficienţa cardiacă dreaptă (stază venoasă retrogradă generalizată);- insuficienţa venoasă cronică a membrelor inferioare (stază venoasă regională).

2. Scăderea presiunii coloidosmotice plasmatice apărută în hipoproteinemii, în special hipoalbuminemii (albumina deţine rolul major în exercitarea presiunii coloid-osmotice plasmatice), este caracteristică:

- insuficienţei hepatice (deficit de sinteză proteică);- sindromului nefrotic (pierderi renale de proteine);- gastroenteropatiei exsudative (pierderi digestive de proteine); - malnutriţiei, malabsorbţiei (deficit sever de aport proteic).

Scăderea presiunii coloidosmotice produce un dezechilibru al forţelor de care depind schimburile hidrice între capilare şi interstiţii (predomină presiunea hidrostatică intracapilară).

O scădere relativă a proteinemiei, respectiv a albuminemiei, apare în hemodiluţie. Aceasta apare ca rezultat al retenţiei renale hidrosaline importante (prin exces de aldosteron sau ADH).

3. Scăderea drenajului limfatic al apei interstiţiale apare prin blocarea circulaţiei limfatice într-un anumit teritoriu, prin:- infiltrarea staţiilor ganglionare cu celule leucemice sau celule maligne metastazante;- procese inflamatorii (limfadenite); - extirparea chirurgicală a unor staţii ganglionare;

Edemul care se produce exclusiv prin acest mecanism patogenic se numeşte limfedem. În patologie există şi scăderi ale drenajului limfatic al apei interstiţiale cu caracter sistemic (insuficienţa cardiacă dreaptă cu stază venoasă retrogradă).

4. Creşterea permeabilităţii capilare apare la nivelul focarelor inflamatoare şi este determinată de acţiunea unor mediatori cu proprietăţi hiperpermeabilizante vasculare: histamine, prostaglandine şi leucotriene, componente C3a şi C5a ale complementului activat (anafilatoxine), citokine, kinine etc.

Prin creşterea permeabilităţii capilare se produce un transfer de proteine din capilar în interstiţiu, cu reducerea gradientului de presiune coloidosmotică şi predominanţa gradientului de presiune hidrostatică. În aceste condiţii, apare o acumulare hidrică în interstiţiul zonelor inflamate.

Mai rar, poate apărea creşterea cu caracter sistemic a permeabilităţii capilare, în situaţii patologice însoţite de eliberarea sistemică a mediatorilor cu acţiune de creştere a permeabilităţii vasculare:- şocul anafilactic (alergic);- hipoxia severă generalizată (şoc hipovolemic, şoc toxico-septic etc.).

Pentru formarea edemelor, în special a edemelor generalizate, acţionează în acelaşi timp mai multe mecanisme patogene, cu predominanţa unuia sau altuia, în funcţie de afecţiunea care stă la baza apariţiei edemului.

Clasificarea edemelor în funcţie de suprafaţa teritoriului afectat

Edemele sistemice sunt produse prin alterarea unor factori care acţionează sistemic (la nivelul întregului organism):- creşterea cu caracter generalizat a presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor:

- retenţie renală hidrosalină importantă (hiperaldosteronismul secundar şi excesul de ADH din insuficienţa cardiacă stângă, insuficienţa hepatică, sindromul nefrotic, tratamente cu doze mari de glucocorticoizi); - stază venoasă retrogradă sistemică (insuficienţa cardiacă dreaptă);

22

- scăderea presiunii coloidosmotice plasmatice produsă prin hipoalbuminemie severă (insuficienţă hepatică, sindrom nefrotic, gastroenteropatie exsudativă, sindroame severe de malnutriţie şi malabsorbţie);- creşterea cu caracter sistemic a permeabilităţii capilare (forme grave de şoc hipovolemic, toxico-septic, anafilactic).

Odată cu formarea edemelor sistemice, când cantitatea de apă acumulată în interstiţii este importantă, volemia tinde să scadă. În aceste condiţii, apar mecanismele compensatorii ale hipovolemiei:- activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (datorită scăderii perfuziei renale); - creşterea descărcărilor de ADH (volum-receptorii percep tendinţa de reducere volemică).

Hiperaldosteronismul secundar şi excesul de ADH cresc reabsorbţia renală de Na şi apă. Persistenţa factorilor patogeni ai edemelor sistemice determină în continuare trecerea apei în interstiţii, cu scăderea volemiei (se instalează un cerc vicios de autoîntreţinere a edemelor).

Edemele regionale afectează unele teritorii (sunt mai mult sau mai puţin întinse):- edemele membrelor inferioare apar în:

- insuficienţa venoasă cronică (prin creşterea presiunii hidrostatice în capilare datorită stazei venoase);

- obstrucţii venoase (în tromboze sau tromboflebite ale venelor profunde).- limfedemele apărute în obstrucţii limfatice sau ale ganglionilor limfatici prin neoplasme, leucemii, filarioză, rezecţii ale unor grupuri ganglionare, aplazia vaselor limfatice (mecanismul de producere a acestui tip de edem este scăderea drenajului limfatic);- ascita este o formă particulară de edem regional şi constă într-o acumulare hidrică la nivelul cavităţii peritoneale; ascita apare în ciroza hepatică prin mai multe mecanisme (creşterea presiunii hidrostatice în vena portă, scăderea presiunii coloid-osmotice plasmatice şi scăderea drenajului limfatic la nivel hepatic).

Edemele locale se produc prin creşterea localizată a permeabilităţii capilare sub acţiunea unor mediatori eliberaţi la nivelul focarelor inflamatorii sau în cursul reacţiilor alergice locale.

Fiziopatologia insuficienţei renale cronice

Definiţia insuficienţei renale cronice (IRC)

IRC reprezintă un sindrom complex caracterizat prin scăderea lentă, progresivă şi ireversibilă a capacităţii funcţionale renale şi prin distrugerea progresivă a masei nefronilor funcţionali. Indiferent de cauza IRC, rezultatul reducerii masei nefronilor este alterarea funcţiei tuturor organelor şi sistemelor organismului.

IRC se deosebeşte de insuficienţa renală acută (IRA) în care rinichiul are capacitatea de a reveni la funcţia normală după îndepărtarea cauzelor care au tulburat această funcţie (leziuni acute).

Etiologia IRC

1. Nefropatiile glomerulare sau glomerulonefritele cronice reprezintă peste 50% dintre cazurile de IRC la adult. Pot fi primitive sau secundare, apărute în contextul unei boli autoimune (nefropatia lupică)2. Nefropatiile tubulare sau tubulopatiile

3. Nefropatiile interstiţiale a. Nefropatiile interstiţiale de cauză urologică apar în obstrucţii ale căilor urinare (litiază renală, tumori vezicale, adenom de prostată, reflux vezicoureteral, etc.). În aceste situaţii, creşterea presiunii hidrostatice în tubii renali şi în arborele pielocaliceal determină:

- la nivel macroscopic hidronefroza (dilatarea arborelui pielocaliceal); - la nivel microscopic trecerea urinei primare în interstiţiu, cu distrugerea progresivă a acestuia

b. Nefropatiile interstiţiale de cauză infecţioasă (pielonefrita cronică) apar datorită prezenţei unor factori favorizanţi (litiaza urinară, staza urinară, boli metabolice care predispun la infecţii cum ar fi diabetul zaharat).

23

c. Nefropatiile interstiţiale toxice sau medicamentoase (abuzul de fenacetină)

4. Nefropatiile vasculare sau nefroangiosclerozele pot fi cauzate de:- hipertensiunea arterială netratată sau hipertensiunea arterială malignă;- tromboze sau stenoze ale vaselor renale;- boli metabolice caracterizate prin determinări vasculare (diabet zaharat)- distrugeri ale parenchimului renal (tumori renale, pionefroză, TBC cu localizare renală)

Stadiile de evoluţie a IRC

1. Stadiul de compensare completă

În acest stadiu al IRC, aproximativ 50% dintre nefroni sunt funcţionali. Prin utilizarea rezervelor morfo-funcţionale renale, homeostazia poate fi menţinută în condiţii bazale sau la eforturi moderate. În condiţii de suprasolicitare, pot apărea semne de insuficienţă renală.

Stadiul de compensare completă se caracterizează prin semnele clinice şi paraclinice ale nefropatiei cronice de bază care evoluează spre IRC.

Din punct de vedere paraclinic, în acest stadiu:- creatinina şi ureea au valori plasmatice normale;- nu există anemie (de obicei, numărul de eritrocite depăşeşte valoarea de 4 milioane/mm3).

2. Stadiul de insuficienţă renală compensată

În acest stadiu al IRC, aproximativ 25% dintre nefroni sunt funcţionali. Aceştia reuşesc să menţină homeostazia doar în condiţii de repaus, prin intervenţia următoarelor mecanisme compensatorii:

a) Hipertrofia nefronilor restanţi apare datorită suprasolicitărilor funcţionale, sub acţiunea stimulatoare a factorilor de creştere eliberaţi din nefronii distruși. Rezultatul hipertrofiei este intensificarea funcţiilor (creşterea filtrării glomerulare şi intensificarea funcţiilor tubulare) pentru fiecare nefron restant.

b) Hipertensiunea arterială, apărută ca urmare a stimulării secreţiei de renină prin scăderea perfuziei în arteriolele aferente, determină creşterea presiunii hidrostatice glomerulare, cu forţarea filtrării. Hipertensiunea arterială reprezintă un mecanism compensator ale cărui limite sunt legate de posibilitatea alterărilor vasculare intrarenale determinate de valorile tensionale mari, cu apariţia nefroangiosclerozei ce agravează IRC.

c) Poliuria compensatorie este un mecanism compensator prin care rinichii pot elimina zilnic aceeaşi cantitate de substanţe, în condiţiile unui număr scăzut de nefroni. Astfel, în condiţii de repaus constantele sunt menţinute în limite normale. Diureza are valori peste 2000 ml/24 de ore, cu densitate urinară sub 1022 (hipostenurie).

d) Retenţia azotată se menţine la valori fixe, uneori mai mulţi ani, indiferent de aportul proteic exogen. Odată cu reducerea numărului de nefroni funcţionali, concentraţia plasmatică a substanţelor azotate creşte. În aceste condiţii, se poate elimina renal aceeaşi cantitate de compuşi azotaţi neproteici ca şi în mod normal.

3. Stadiul de insuficienţă renală cronică decompensată sau stadiul preuremic

În acest stadiu al IRC, se trece de la poliurie la oliguria caracteristică stadiului terminal. În cursul acestei treceri există o perioadă de timp în care diureza are valori normale. Este vorba de pseudonormalizarea diurezei (pseudonormalurie), prin scăderea filtratului glomerular, în condiţiile în care din punct de vedere calitativ urina nu este normală.

În stadiul de IRC decompensată, pe lângă manifestările caracteristice bolii renale cronice de fond, pot apărea şi manifestările specifice sindromului uremic.

24

Stadiul de IRC decompensată se caracterizează prin:- numărul nefronilor funcţionali este 25-10%;- ureea plasmatică este crescută peste 100 mg/dl, până la 300 mg/dl;- creatinina plasmatică 4-6 mg/100ml;- sindrom anemic (numărul de eritrocite este 2,5-3 milioane/mm3);- apar tulburări hidro-electrolitice şi acido-bazice.

4. Stadiul oligoanuric, uremic sau terminal

În stadiul terminal al IRC există modificări ale homeostaziilor şi diverse manifestări patologice viscerale care se explică prin apariţia tulburărilor severe ale metabolismului hidro-electrolitic şi acido-bazic, precum şi prin acumulările importante de compuşi de retenţie azotată cu efect toxic.

În stadiul oligoanuric al IRC:- numărul nefronilor funcţionali este sub 10%; - ureea plasmatică 300-500 mg/dl;- creatinina plasmatică peste 6 mg/100ml;- sindrom anemic sever (numărul de eritrocite este 2- 2,5 milioane /mm3).

Sindroamele clinico-biologice ale IRC

1. Sindromul de retenţie azotatăSindromul de retenţie azotată constă în creşterea nivelului plasmatic al ureei, creatininei, acidului uric, precum şi a altor metaboliţi azotaţi.

● Ureea, produs final al catabolismului proteinelor endogene şi exogene, se formează la nivelul ficatului prin ciclul ureogenetic. Din 100 g proteine rezultă 35 g de uree. Nivelul plasmatic normal al ureei (20-40 mg/dl) este rezultatul unui echilibru dintre producţia de uree şi eliminarea ei (în special pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară).

Valoarea concentraţiei plasmatice a ureei depinde de numeroşi factori extrarenali şi, de aceea, ea nu reprezintă un indicator fidel al funcţiei renale. Principalii factori de care depinde valoarea plasmatică a ureei sunt:- aportul proteic exogen;- starea de hidratare (în condiţii de deshidratare extracelulară creşterea nivelului plasmatic al ureei este explicată prin hemoconcentraţie şi prin reducerea filtrării glomerulare datorită scăderii VSCE); - intensitatea catabolismului proteic endogen;- starea funcţională a ficatului;- starea funcţională a rinichiului.

În IRA, ureea plasmatică înregistrează o creştere rapidă, cu posibilitatea revenirii ei la normal după ieşirea din faza oligoanurică. În IRC, ureea plasmatică înregistrează o creştere lentă, în luni sau ani, procesul fiind ireversibil.

● Creatinina rezultă din degradarea fosfocreatinei musculare şi se elimină zilnic în cantităţi care depind de masa musculară a individului şi de funcţia renală şi nu depind de aportul proteic exogen. Din acest motiv, precum şi datorită faptului că acest produs se elimină doar prin filtrare glomerulară (nu şi prin secreţie tubulară), nivelul plasmatic al creatininei (în special clearance-ul ei renal) exprimă mult mai fidel capacitatea de filtrare glomerulară decât nivelul plasmatic al ureei sau clearance-ul ureei.● Acidul uric rezultă din metabolismul nucleoproteinelor. Valorile plasmatice normale (1,5-6 mg/dl) ale acidului uric depind de:- aportul de nucleoproteine;- intensitatea catabolismului nucleoproteinelor endogene;- funcţia renală.

25

În IRC, uricemia creşte datorită reducerii filtrării glomerulare şi scăderii secreţiei tubulare a acidului uric. La pacienţi cu IRC, o creştere a acidului uric plasmatic determină apariţia crizelor de gută, precum şi precipitarea acestuia la nivelul parenchimului renal, cu alterarea suplimentară a funcţiei renale.

2. Tulburările metabolismului hidro-electrolitic

I. Metabolismul hidro-salin

Gradul de hidratare extracelulară a bolnavului cu IRC se modifică în funcţie de stadiul evolutiv. În stadiul de poliurie există tendinţa la deshidratare extracelulară, iar în stadiul oligoanuric (terminal) apare tendinţa la hiperhidratare extracelulară.

Celulele pot fi deshidratate sau hiperhidratate în funcţie de osmolaritatea extracelulară, la rândul ei dependentă de nivelul natremiei. În IRC, natremia poate fi normală, crescută sau scăzută.

Natremia se menţine în limite normale când variaţiile apei şi sodiului sunt proporţionale. În stadiul oligoanuric, caracterizat prin scăderea filtratului glomerular, se produce o hiperhidratare extracelulară izotonă, manifestată prin edeme (favorizate de insuficienţa cardiacă dreaptă prin creşterea presarcinii, ca urmare a creşterii întoarcerii venoase în condiţii de hipervolemie), hipertensiune arterială (prin hipervolemie) şi edem pulmonar acut (prin suprasolicitarea de volum a VS).

Hipernatremia apare la bolnavi cu IRC în faza poliurică, în care pierderile de urină hipotonă se asociază cu retenţia de sodiu (deshidratare extracelulară hipertonă cu deshidratare celulară).

II. Potasiul

Valorile plasmatice ale potasiului sunt menţinute mult timp în limite relativ normale datorită posibilităţilor mari de excreţie tubulară a acestui ion.

Hiperpotasemia din fazele terminale ale IRC este explicată prin:- scăderea eliminării tubulare a K în condiţiile în care tubii contorţi distali şi colectori nu mai reacţionează la aldosteron;- migrarea extracelulară a K (la schimb cu H) în condiţii de acidoză metabolică decompensată;- aport alimentar crescut.Hipopotasemia apare, mai rar, prin pierderi digestive (vărsături şi diaree).

Modificările potasiului plasmatic pot pune în pericol viaţa bolnavilor prin tulburări de ritm cardiac şi prin oprirea cordului în diastolă.

III. Metabolismul fosfo-calcic

În primele faze ale IRC pot apărea hipocalcemie şi hipocalciurie prin scăderea hidroxilării vitaminei D la nivelul rinichilor lezaţi, care determină scăderea absorbţiei intestinale a calciului. De obicei, hipocalcemia nu se manifestă clinic prin semne de hiperexcitabilitate neuro-musculară (în condiţii de acidoză metabolică, apare o creştere a fracţiei ionizate a calciului).

În IRC apar hiperfosfatemie şi hipofosfaturie datorită scăderii eliminării renale a fosfaţilor. Hipocalcemia şi hiperfosfatemia stimulează glandele paratiroide, cu creşterea secreţiei de parathormon (hiperparatiroidism secundar) ce duce la mobilizarea Ca din oase şi apariţia osteodistrofiei renale.

În faze avansate ale IRC poate apărea hipercalcemia datorită creşterii secreţiei de parathormon ce duce la mobilizare crescută a calciului din oase, precum şi datorită reducerii importante a filtrării glomerulare.

3. Tulburările echilibrului acido-bazic

În stadiul de decompensare a IRC apare acidoza metabolică produsă prin diverse mecanisme:- scăderea eliminării ionilor de hidrogen (prin leziuni tubulare, alterarea mecanismelor de transport şi scăderea răspunsului renal la acţiunea aldosteronului);- scăderea reabsorbţiei bicarbonatului la nivelul tubilor proximali (datorită scăderii activităţii anhidrazei carbonice) etc.

26

Alcaloza metabolică apare în IRC ce evoluează cu vărsături severe (prin intoxicaţie uremică sau hiperhidratare celulară) sau în IRC în care se administrează bicarbonat pentru corectarea acidozei.

4. Manifestările viscerale în IRC

I. Manifestări cardiovasculare● HTA apare în evoluţia IRC (în 80% din cazuri conduce la oligoanurie) sau poate fi cauza nefropatiei cronice care duce la IRC. HTA din stadiile iniţiale ale IRC este de tip normovolemic, realizată prin descărcările de renină stimulate de ischemia renală. Angiotensina II determină creşterea rezistenţelor periferice şi duce la stimularea secreţiei de aldosteron. HTA din IRC poate fi de tip hipervolemic, apărută în condiţiile hiperhidratării extracelulare din faza oligoanurică. HTA poate amplifica leziunile cronice renale, poate suprasolicita cordul şi poate produce accidente vasculare cerebrale.

● Insuficienţa cardiacă din evoluţia IRC este explicată prin acţiunea mai multor factori:- suprasolicitarea cronică de volum (prin hipervolemia caracteristică stadiului oligoanuric al IRC) poate induce insuficienţă cardiacă, uneori edem pulmonar acut (EPA);- tulburările electrolitice, în special ale Ca şi K, pot induce tulburări de ritm şi de conducere;- acidoza metabolică decompensată are efect inotrop negativ.

II. Manifestări respiratoriiIRC se caracterizează prin dispnee de intensitate variabilă explicată prin:- stimularea centrilor respiratori prin acidoza metabolică, ce duce la hiperventilaţie alveolară, cu hipocapnie şi alcaloză respiratorie;- intoxicaţia uremică a SNC ce poate determina apariţia respiraţiei Cheyne-Stockes cu miros amoniacal;- insuficienţa cardiacă stângă ce poate duce la apariţia EPA.

III. Manifestări digestive● Cavitatea bucală poate prezenta uscăciune a mucoasei, cu ulceraţii dureroase şi sângerânde, precum şi limba uscată sau uremică (“prăjită”), aspecte explicate prin acţiunea iritativă a ureei eliminate prin mucoasa buco-faringiană. Bolnavul acuză gust amar, are halenă amoniacală, precum şi jenă la masticaţie şi deglutiţie.

● Afectarea stomacului în IRC se caracterizează prin inapetenţă (la început selectivă pentru carne, apoi totală), greţuri, vărsături cu miros amoniacal şi ulceraţii mucoase. Cauzele vărsăturilor pot fi:- gastrita uremică explicată prin acţiunea toxică a ureei exsudate la nivelul mucoasei gastrice;- intoxicaţia uremică a SNC care, alături de edemul cerebral, explică apariţia vărsăturilor de tip central.

În evoluţia IRC poate apărea ulcerul gastric sau duodenal datorită hipersecreţiei şi hiperacidităţii gastrice, ca rezultat al acţiunii excesului de gastrină. Rinichiul insuficient nu mai metabolizează excesul de gastrină apărut ca efect al hipercalcemiei din fazele avansate ale IRC.

● Afectarea intestinală a pacienţilor cu IRC se manifestă prin:- scaune diareice cu mult mucus şi striuri de sânge, bogate în amoniac şi produşi de catabolism azotat, explicate prin enterocolita uremică;- ileus paralitic explicat prin tulburările hidroelectrolitice.

IV. Tulburări hematologiceAnemia renală, constant întâlnită în evoluţia IRC, se produce prin: a) Scăderea eritopoiezei se datorează:− deficitului de eritropoietină;− efectului inhibitor al toxinelor uremice;− perturbărilor în metabolismului fierului b) Reducerea duratei de viaţă a eritrocitelor apare prin:− acţiunea toxinelor uremice;− deficitul de acid folic şi vitamina B12, cu hemoliză intramedulară;

27

− anemia hemolitică microangiopatică prin lezare mecanică a eritrocitelor la nivelul vaselor renale cu depuneri de fibrină;− anemia hemolitică secundară hemodializei.

INSUFICIEN ŢA RESPIRATORIE

Respiraţia este definită ca procesul care asigură aportul continuu de oxigen din mediul ambiant la nivelul mitocondriilor celulare şi eliminarea în mediul înconjurător a dioxidului de carbon generat la nivel celular. Perturbarea acestui proces continuu de schimb gazos se numeşte insuficienţă respiratorie şi se obiectivează prin scăderea pO2 şi creşterea pCO2 la nivel mitocondrial.Aportul insuficient de oxigen la nivel tisular (celular) se numeşte hipoxie ; mecanismele hipoxiei:

1.scăderea presiunii parţiale a oxigenului în sângele arterial sistemic(PaO2)=hipoxie hipoxică- generată de:-diminuarea pO2 în aerul atmosferic datorită scăderii presiunii barometrice (altitudine foarte mare) sau vicierea cu gaze străine a aerului atmosferic-perturbarea schimbului gazos dintre mediul ambiant şi sângele din capilarele pulmonare în boli care alterează funcţia aparatului respirator (boli ale căilor aeriene superioare, boli bronho-pulmonare, boli ale cutiei toracice, deprimarea centrilor respiratori)-contaminarea sângelui arterial trimis să irige ţesuturile cu sânge venos, datorită existenţei unor comunicări anormale între inima dreaptă şi cea stângă (cardiopatii congenitale cu şunt dreapta-stânga)

2.scăderea concentraţiei hemoglobinei în sângele circulant, având drept consecinţă diminuarea proporţională a conţinutului sângelui în oxigen (hipoxia anemică)

3.încetinirea circulaţiei periferice determină hipoxia de stază (ex. Insuficienţa cardiacă stângă sau hipovolemiile importante, cu scăderea debitului cardiac sistemic)

4.incapacitatea celulelor de a utiliza oxigenul determină hipoxia histotoxică (ex intoxicaţia cu cianuri, în care sângele venos revine la plămâni cu un conţinut ridicat de oxigen).

INSUFICIENŢA PULMONARĂ

Insuficienţa respiratorie de origine pulmonară se numeşte insuficienţă pulmonară şi se caracterizează prin scăderea PaO2 asociată eventual cu creşterea PaCO2, consecutiv alterării schimburilor gazoase la nivel pulmonar; deoarece CO2 are un coeficient de difuzibilitate prin membrana alveolo-capilară mult mai bun decât cel al oxigenului, acumularea sa în sânge apare numai când este alterată întreaga suprafaţă de schimb gazos alveolo-capilară.

În insuficienţa pulmonară PaO2 scade sub 90 mmHg la subiecţi de 20 de ani, şi sub 73 mmHg la subiecţi de 60 de ani; scăderea PaO2 sub limita inferioară a normalului corespunzător vârstei se numeşte hipoxemie (hipoxie arterială), iar creşterea PaCO2 peste 45 mmHg se numeşte hipercapnie.

Clasificarea insuficienţei pulmonare:

1. perturbarea schimbului gazos determină numai scăderea PaO2 sau tulbură concomitent atât PaO2 cât şi PaCO2:-insuficienţă pulmonară parţială (hipoxemie însoţită de normocapnie)-insuficienţă pulmonară globală (hipoxemie şi hipercapnie)

2.în funcţie de criteriul clinic şi de explorările funcţionale respiratorii :-insuficienţa pulmonară prin afectarea căilor aeriene intrapulmonare (forma obstructivă)-insuficienţa pulmonară prin afectarea parenchimului pulmonar (forma restrictivă)-insuficienţa pulmonară prin afectarea atât a căilor aeriene cât şi a parnchimului pulmonar (forma mixtă).

28

Mecanismele de producere a insuficienţei pulmonare

A.INEGALITATEA RAPORTURILOR VENTILAŢIE-PERFUZIE (V/Q) ÎN UNITĂŢILE FUNCŢIONALE PULMONARE

Într-un plămân ideal , fiecare alveolă ar trebui să primească aer inspirat în concordanţă cu volumul ei, iar capilarele ei ar trebui să fie perfuzate ăn aceeaşi proporţie de debitul sanguin, astfel încât raportul dintre ventilaţia alveolară şi perfuzia capilară ar trebui să fie identic în toate unităţile de schimb gazos şi deci identic cu raportul V/Q al întregului plămân.

Valoarea optimă a raportului ventilaţie-perfuzie este de 0,8; la această valoare, ventilaţia este astfel adaptată perfuziei încât oxigenarea sângelui venos care irigă patul capilar pulmonar este completă (hemoglobina este saturată cu oxigen, iar excesul de CO2 este eliminat), iar transferul gazos este efectuat la modul economic ideal: alveolele nu primesc mai mult aer inspirat decât este necesar pentru a oxigena sângele , iar capilarele nu sunt perfuzate cu mai mult sânge decât poate fi oxigenat de ventilaţia pulmonară.

Nici chiar la subiectul normal nu se găsesc raporturi V/Q optime şi egale în toate alveolele, pentru că acţiunea gravitaţiei asupra plămânilor face ca aerul inspirat şi mai ales sângele venos capilar să fie repartizate preferenţial în teritoriile declive (bazale); astfel raportul V/Q este supraunitar la varfuri şi sub cifra ideală la baze.

Inegalitatea raporturilor V/Q în plămâni ia naştere prin distribuţia neuniformă a ventilaţiei, a perfuziei, sau, de cele mai multe ori, a ambelor.

DISTRIBUŢIA NEUNIFORMĂ A AERULUI INSPIRAT

Are rol predominant în bolile pulmonare, fiind consecinţa expansiunii neuniforme a numărului mare de unităţi de schimb gazos din care este alcătuit plămânul.De exemplu, in BPOC, leziunile bronhopulmonare sunt multiple şi nu afectează în mod egal toate teritoriile pulmonare şi chiar în acelaşi teritoriu unităţile morfofuncţionale normale se învecinează cu unităţi mai mult sau mai puţin afectate.

DISTRIBUŢIA NEUNIFORMĂ A PERFUZIEI CAPILARE PULMONARE

Poate fi generată de:-embolia sau tromboza unor vase pulmonare-ocluzia parţială sau totală a unor arteriole pulmonare (endarterită, leziuni ateromatoase)-distorsiunea unor vase pulmonare prin leziuni pulmonare sau comprimarea lor prin prezenţa de lichid în cavitatea pleurală-distrugerea unor capilare pulmonare odată cu ruptura unor pereţi alveolari (emfizemul pulmonar)-colabarea parţială sau totală a capilarelor pulmonare din pereţii alveolelor supradestinse datorită faptului că bronhiolele care le deservesc sunt parţial obstruate (BPOC, astm)

!! Raporturile V/Q pot varia de la zero la infinit.-alveole neventilate dar capilare perfuzate (V/Q=0)= amestec venos, efect de şunt-alveole ventilate dar capilare neperfuzate (V/Q=∞)=spaţiu mort alveolar

B.HIPOVENTILAŢIA ALVEOLARĂ

Insuficienţa pulmonară prin hipoventilaţie alveolară este determinată de hipoventilarea tuturor unităţilor funcţionale pulmonare, nu numai a unor din ele, ca în insuficienţa pulomonară prin inegalitatea raporturilor ventilaţie-perfuzie.

29

Hipoventilaţia generalizată are drept consecinţă scăderea PaO2 şi creşterea PaCO2.Poate fi generată de:1.scăderea activităţii centrilor respiratori (leziuni ale SNC de natură inflamatorie, vasculară, tumorală, traumatică sau substanţe farmacologice-morfină, codeină, anestezice)2.paralizia muşchilor ventilatori- poliomielită, traumatisme ale măduvei spinării sau deformările toracice accentuate- cifoscolioza-reducerea expansiunii toracice3.unele boli bronhopulmonare sau pleurale bilaterale (pleurezii sau pneumotorax masiv), care exercită un efect compresiv asupra plămânilor, limitându-le expansiunea ventilatorie

C.TULBURĂRILE DE DIFUZIUNE ALVEOLO-CAPILARE

Deţin un rol secundar în geneza insuficienţei pulmonare, fiind aproape întotdeauna asociate şi subordonate inegalităţii raporturilor V/Q.

Se pot realiza prin următoarele modalităţi:-reducerea suprafeţei totale de schimb gazos (pierdere de ţesut pulmonar-emfizem)-reducerea timpului de contact pulmonar (formele severe de emfizem-odată cu ruperea masivă de pereţi alveolari se distruge şi un număr important de capilare pulmonare alveolare)-îngroşarea membranei alveolare (fibroză accentuată)

D.SCURTCIRCUITUL (ŞUNTUL) ANATOMIC DREAPTA-STÂNGA

În anumite cazuri, insuficienţa respiratorie de origine pulmonară se datorează faptului că sângele venos trimis de inima dreaptă scurtcircuitează alveolele, ajungând în circulaţia sistemică fără a fi oxigenat corespunzător.

Scurtcircuitarea se poate realiza prin căi vasculare anatomice normale (ex. În primele ore de la debut în pneumonie, infiltrate alveolare, pneumotorax) sau patologice (insuficienţa ventriculară stângă sau stenoza mitrală strânsă, când, datorită stazei venoase pulmonare retrograde, creşte presiunea şi în sectorul arteriolar pulmonar, forţând deschiderea unor anastomoze arteriolo-venulare)

MECANISME COMPENSATORII GENERALE ÎN INSUFICIENŢA PULMONARĂ

1.polipneea-determină creşterea ventilaţiei alveolare, deci ameliorarea oxigenării sângelui pulmonar capilar2.tahicardie-determină o mai bună perfuzie tisulară; prin stimulare nervoasă simpatică se produce vasoconstricţie la nivelul unor teritorii periferice- ficat, splină, tegumente, cu distribuirea prefenţială a circulaţiei către creier şi cord (centralizarea circulaţiei)3.poliglobulie-determinată de creşterea secreţiei renale de eritropoetină, sub influenţa stimulului hipoxic4.creşterea activităţii unor enzime respiratorii celulare (ex. Citocromul c), care determină o utilizare mai eficientă a oxigenului la nivel celular.

FIZIOPATOLOGIA UNOR SEMNE CLINICE ALE INSUFICIENŢEI PULMONARE

1.DISPNEEA-senzaţia neobişnuită de efort respirator, dificultatea conştientă de a respira-apare atunci când se produce un dezechilibru între volumul de aer necesar şi forţele necesare pentru a-l realiza; apare fie când cererea de ventilaţie este excesiv de mare în raport cu posibilităţile maximale ale muşchilor respiratori, fie când efortul neuro-muscular de ventilaţie este disproporţionat faţă de ventilaţia realizată (efort muscular respirator ineficient)

2.CIANOZA-coloraţia albăstruie a pielii şi a mucoaselor-apare când sângele capilar conţine cel puţin 5g Hb redusă (neoxigenată) la 100 ml

30

-în insuficienţa pulmonară, cianoza este cu atât mai intensă cu cât hipoxemia este mai severă

3.SEMNELE NEUROPSIHICE-sunt determinate de hipoxemia şi hipercapnia severe şi alcătuiesc tabloul aşa numitei encefalopatii respiratorii-se manifestă prin cefalee, tulburări psihice, tulburări motorii, etc-cefaleea apare mai ales dimineaţa la trezire, pentru că diminuarea activităţii centrului respirator în timpul somnului accentuează hipoventilaţia alveolară, măreşte hipercapnia care are efect vasodilatator la nivel cerebral, producând hipertensiune intracraniană-tulburările psihice constau în agitaţie alternând cu somnolenţă, tulburări de memorie, stări confuzionale, incapacitatea de concentrare; la PaCO2 de 120 mmHg bolnavul este întotdeauna comatos!-tulburările motorii apar la valori foarte mari ale PaCO2, de tip asterixis şi flapping tremor (tremurături lente, de mică amplitudine, ale extremităţilor membrelor superioare)

4.SEMNELE RESPIRATORII-constau în creşterea frecvenţei respiratorii-o hipoxemie sub 40 mmHg determină creşterea netă a stimulului ventilator şi, ca urmare, creşterea ventilaţiei

5.SEMNELE CARDIOVASCULARE-accelerarea pulsului şi creşterea presiunii arteriale datorită activării sistemului nervos simpatic sub influenţa stimulului hipoxic moderat-scăderea în continuare a PaO2 determină deprimarea centrilor nervoşi care coordonează tonusul vascular şi, în consecinţă, se produce hipotensiune arterială-hipoxia severă la nivel cardiac determină grave tulburări de ritm, mergând până la fibrilaţie ventriculară şi asistolie

31