NEUROTRANSMITATORI SI NEUROMODULATORICURS 3

NEUROTRANSMITATORII SI NEUROMODULATORII

CRITERII PENTRU NEUROTRANSMITATORI• Molecula trebuie sintetizată în cadrul neuronului de unde este

eliberată; enzimele şi substanţele necesare sintezei trebuie găsite în neuron.

• Molecula trebuie stocată în neuron de unde este eliberată.• Stimularea presinaptică trebuie sa ducă la eliberarea

moleculei.• Agenţii care blochează răspunsul postsinaptic la stimularea

presinaptică ar trebuie de asemenea să blocheze răspunsul la transmiţători aplicaţi exogen.

• Răspunsul postsinaptic la transmiţător trebuie să se termine rapid atunci cand este aplicat exogen.

• Molecula suspectă trebuie să se comporte identic cu transmiţătorul endogen în ceea ce priveşte potenţialul farmacologic, inhibiţia şi inactivarea sa.

SINTEZA ACETILCOLINEI• Acetilcolina este sintetizată la capătul sinaptic din colină şi

acetat, ultimul fiind un derivat din acetil coenzima A.• Colina pe de altă parte este obţinută parţial prin reabsorbţie

din fanta sinaptică şi parţial din sânge.• Sinteza este catalizată de colin acetiltransferaza (CAT).

ACETILCOLINA• Acetilcolina (Ach) este folosită drept un neurotransmiţător

excitator in SNC şi neuronii motori somatici.• La terminaţiile nervoase autonome, Ach poate fi excitatorie

sau inhibitorie, în funcţie de organul implicat.• Receptorii nicotinici (nAchRs) – aceştia sunt întalniţi in

regiuni specifice ale creierului, în ganglionii autonomi şi în fibrele musulare scheletice. Eliberarea Ach din neuronii motori somatici şi legarea de receptorii nicotinici stimulează contracţia musculară.

• Receptorii muscarinici (mAchRs) – aceştia sunt întalniţi în membrana plasmatică a celulelor musculare netede, celulelor musculare cardiace şi în celulele anumitor glande. Astfel, activarea receptorilor muscarinici prin eliberarea Ach din axoni este necesară pentru reglarea sistemului cardiovascular, digestiv, etc.

RECEPTORII ACETILCOLINICI

CANALE REGLATE CHIMIC• Legarea unui neurotransmiţător la receptorul lui proteic poate duce la deschiderea

unui canal ionic prin 2 mecanisme diferite. Aceste 2 mecanisme pot fi ilustrate prin acţiunea Ach asupra receptorilor muscarinici şi nicotinici ai Ach.

• Canale dependente de ligand: Acesta este cel mai direct mecanism prin care se pot deschide porţile unui canal printr-un mecanism reglat chimic. În acest caz, canalul ionic strabate chiar receptorul. Canalul ionic este deschis prin legarea receptorului la ligandul neurotransmiţătorului.

• Acesta este şi cazul Ach care se leagă la receptorul nicotinic. Deschiderea acestui canal permite difuziunea simultană a Na+ şi a K+ în celula postsinaptică şi respectiv în afara ei. Efectele influxului de Na+ predomină datorită gradientului electrichimic mai mare. Acest lucru produce depolarizarea unui potenţial postsinaptic excitator (excitatory postsynaptic potential)(EPSP).

• Potenţialele de acţiune au loc în axoni, unde sunt localizate canalele dependente de voltaj, în timp ce EPSP au loc în dendrite şi în corpul celular.

• Spre deosebire de potenţialele de acţiune, EPSP nu au un prag de acţiune; Ach eliberată de o singură veziculă sinaptică produce o descărcare mică a membranei postinaptice. Când mai multe vezicule sunt stimulate pentru a elibera Ach, depolarizarea este mai mare.

RECEPTORUL NICOTINIC Ach

EPSP SI POTENTIALELE DE ACTIUNE

EFECTELE ANUMITOR TOXICE ASUPRA TRANSMISIEI NEUROMUSCULARE

CANALE DEPENDENTE DE PROTEINA G• Receptorii muscarinici Ach sunt formaţi dintr-o singură subunitate ce se

poate lega la o moleculă de Ach. Spre deosebire de receptorii nicotinici, aceşti receptori nu conţin canale ionice. Legarea Ach la receptorul muscarinic duce la activarea unui complex de proteine din membrana celulară – proteine G – numite aşa deoarece activitatea lor este influenţată de GDP sau GTP.

• Există 3 subunităţi ale proteinei G – α, β, şi γ. Drept răspuns la legarea Ach la receptorul său, subunitatea α se disociază de celelalte 2 subunităţi.

• În continuare, fie subunitatea α, fie complexul β-γ difizează apoi prin membrană până când se leagă de un canal ionic, ducând astfel la deschiderea canalului .

• La puţin timp după aceasta, subunitatea α (sau complexul β-γ) disociază din canal şi se întoarce la poziţia sa iniţială. Acest lucru duce la închiderea canalului.

• Legarea Ach la receptorii muscarinici afectează indirect permeabilitatea canalelor de K+. Acest lucru poate produce hiperpolarizarea în anumite organe (când canalele de K+ sunt deschise) şi depolarizarea în alte organe (când canalele de K+ sunt închise).

RECEPTORII MUSCARINICI Ach NECESITĂ MEDIEREA PRIN PROTEINE G

ACETILCOLINESTERAZA•Legătura dintre Ach şi receptorul său proteic există

doar pentru un timp foarte scurt. Complexul Ach-receptor disociază dar se poate forma din nou atâta timp cât Ach se găseşte în vecinătate.

•Pentru a opri activitatea celulelor postsisinaptice, Ach liberă trebuie inactivată foarte repede. Inactivarea Ach se realizează de către o enzimă – acetilcolinesteraza (AchE), ce se găseşte în membrana postsinaptică

•Există mai multe căi de semnalizare a prezenţei sinapselor colinergice în creier. Acestea variază de la tehnicile imunohistochimice la înregistrarea electrică din celulele tinta după eliberarea acetilcolinei.

ACŢIUNEA ACETILCOLINESTERAZEI

ACETILCOLINA ÎN SISTEMUL NERVOS PERIFERIC (SNP)• Neuronii motori somatici formează sinapse cu celulele musculare

scheletice (fibrele musculare). La aceste sinapse sau joncţiuni neuromusculare, membrana postsinaptică a fibrei musculare este cunoscută drept placă motorie.

• Depolarizarea deschide canalele dependente de voltaj care sunt în apropierea plăcii motorii. Aceste canale produc potenţiale de acţiune în fibra musculară.

• Dacă una din aceste etape ale transmisiei neuromusculare este blocată, poate sa conduca la slăbiciunea musculară, chiar şi paralizie şi moarte.

• Neuronii motori autonomi inervează muşchiul cardiac, muşchiul neted din peretele vaselor şi diferite organe şi glande. Majoritatea axonilor parasimpatici care inervează organe efectoare folosesc Ach drept neurotransmiţător.

• În câteva cazuri, aceşti axoni au un efect inhibitor asupra organelor pe care le inervează prin legarea Ach la receptorii muscarinici ai Ach.

ACETILCOLINA ÎN SISTEMUL NERVOS CENTRAL (SNC)• Dendritele şi corpul celular servesc astfel drept o arie receptivă a neuronului, şi

în aceste regiuni sunt localizate proteinele receptoare ale neurotransmiţătorului şi canalele reglate chimic.

• Primele canale dependente de voltaj sunt localizate într-un segment mai proeminent al axonului. Segmentul iniţial al axonului, ce este nemielinizat, prezintă o concentraţie mare de canale dependente de voltaj. Potenţialele de acţiune se produc mai întâi aici.

• Depolarizarea – EPSP – în dendrite şi corpul celular se răspândeşte la segmentul iniţial al axonului pentru a stimula potenţialele de acţiune. Dacă depolarizarea este la nivelul sau deasupra pragului de acţiune în momentul când ajunge la segmentul iniţial al axonului, EPSP va stimula producerea de potenţiale de acţiune, ce se pot regenera apoi de-a lungul axonului.

• Dacă totuşi EPSP este sub pragul de acţiune la nivelul segmentului iniţial, nu se vor produce potenţiale de acţiune în celula postsinaptică. Potenţialele de acţiune ce se produc în segmentul iniţial al axonului sunt conduse fără o scădere în amplitudine către capătul terminal al axonului.

NATURA POTENTIALELOR EXCITATORII POSTSINAPTICE (EPSP)

MONOAMINELE• Moleculele reglatorii epinefrina, norepinefrina, dopamina şi serotonina fac

parte din familia momoaminelor.• Serotonina este derivată din aminoacidul triptofan.• Epinefrina, norepinefrina şi dopamina sunt derivaţi din aminoacidul

tirozină şi formează o subfamilie a monoaminelor numită catecolamine. Epinefrina (numită de asemenea adrenalină) este un hormon secretat de glanda adrenală, nu este un neurotransmiţător, în timp ce norepinefrina funcţionează atât ca un hormon cât şi ca un neurotransmiţător.

• Ca şi Ach, neurotransmiţătorii monoaminici sunt eliberaţi prin exocitoză din veziculele presinaptice, difuzează prin fata sinaptică şi interacţionează cu receptori proteici specifici din membrana postsinaptică.

• Efectul stimulator al acestor monoamine trebuie rapid inhibat pentru a menţine un control neural adecvat.

• Inhibiţia acţiunii monoaminelor se datorează:▫ reîncărcării monoaminelor în terminaţiile nervoase presinaptice,▫ degradarea enzimatică a momoaminelor în neuronul presinaptic de către MAO

(monoaminoxidaza)▫ degradarea enzimatică a catecolaminelor în neuronul postsinaptic de către

COMT (catecol-O-metiltransferaza).

INHIBITORII DE MAO• Inhibitorii MAO sunt medicamente ce blocheaza MAO,

enzima din terminaţiile presinaptice ce scindează catecolaminele şi serotonina după ce au fost înlăturate din fanta sinaptică

• Aceste medicamente promovează astfel transmisia în sinapsele ce folosesc monoaminele drept neurotrasnsmiţători.

• Astfel de medicamente s-au dovedit utile în tratamentul depresiei, sugerând faptul că o deficienţă în transmisia monoaminelor contribuie la aceste dereglări.

• Un inhibitor MAO este de asemenea folosit în tratamentul bolii Parkinson, deoarece sporeşte capacitatea dopaminei de a funcţiona ca un neurotransmiţător.

PRODUCEREA, ELIBERAREA ŞI REACUMULAREA CATECOLAMINELOR

ACŢINEA NOREPINEFRINEI NECESITĂ PROTEINE G

SINTEZA SEROTONINEI DIN TRIPTOFAN

REACŢIA SEROTONINEI CU VAPORII DE FORMALDEHIDĂ

RECEPTORII SEROTONINERGICI

DOPAMINA (DA)• Neuronii care folosesc dopamina drept neurotransiţător sunt

numiţi neuroni dopaminergici. Neuronii care au receptori dopaminergici pe membrana lor postsinaptică au fost identificaţi în ţesutul nervos postmortem. Mai recent, localizarea acestor receptori a fost observată în creierul viu folosind tehnica tomografică de emisie a unor particule pozitive.

• Corpurile celulare ale neuronilor dopaminergici sunt foarte frecvente în sistemul nervos.

• Axonii lor se proiectează în diferite arii ale creierului şi pot fi împărţite în 2 sisteme: sistemul dopaminergic nigrostriatal implicat în controlul motor, şi sistemul dopaminergic mezolimbic implicat în controlul emoţiilor.

Sistemul dopaminergic nigrostriatal• Corpurile celulare ale sistemului dopaminergic nigrostriatal sunt

localizate într-o parte a creierului numită substanţa neagră deoarece conţine pigment melanic.

• Neuronii din substanţa neagră trimit fibre unui grup de nuclei numiţi corpul striat. Aceste regiuni fac parte din nucleii bazali – mase întinse de corpi celulari neuronali implicaţi în iniţierea mişcărilor scheletice.

• Există dovezi că boala Parkinson poate fi cauzată şi de degenerarea neuronilor dopaminergici din substanţa neagra. Boala Parkinson este a 2-a boală neuro-degenerativă după Alzheimer şi este asociată cu simptome ca tremorul muscular, rigiditate, dificultate în iniţierea mişcărilor şi vorbirii. Pacienţii sunt frecvent trataţi cu L-Dopa şi inhibitori MAO în încercarea de a spori transmisia dopaminergică.

Sistemul dopaminergic mezolimbic• Sistemul dopaminergic mezolimbic implică neuroni ce trimit axonii unor structuri ale sistemului limbic. Dopamina eliberată de către aceşti neuroni poate fi implicată în comportament.

• Studii recente au demosntrat că alcoolul, amfetaminele, cocaina, marihuana şi morfina promovează activitatea neuronilor dopaminergici ce se termină într-o regiune particulară – nucleus accumbens.

• Toate medicamentele folosite pentru a trata schizofrenia (neuroleptice) acţionează ca antagonişti ai subtipului D2 al receptorilor dopaminergici. Acest lucru sugerează că supraactivitatea sistemului mezolimbic contribuie la schizofrenie.

CĂI DOPAMINERGICE ÎN CREIER

• Căi dopaminergice în creier – Axonii dopaminergici părăsesc substanţa neagră şi fac sinapsă în corpus striat. Acesta este sistemul nigrostriatal folosit în controlul motor. Sistemul mezolimbic este implicat în controlul emoţiilor.

NOREPINEFRINA•Norepinefrina, ca şi Ach este folosită ca

neurotransmiţător atât în SNC cât şi cel periferic. Sinteza plecă de la fenilalanină trecând prin mai multe stadii.

• Inactivarea norepinefrinei de către MAO şi COMT trece de asemenea prinmai multe stadii.

Fenilalanină → Tirozină → DOPA → Dopamină → Norepinefrină (NA)↓

Epinefrină (A)

(A) MAO DEZAMINEAZĂ NA ÎN DOPEG;(B) COMT METILEAZĂ NA LA NORMETANEFRINĂ (NM)

NOREPINEFRINA•Neuronii simpatici ai SNP folosesc norepinefrina ca

neurotransmiţător la sinapsele lor cu muşchii netezi, muşchiul cardiac şi anumite glande. Anumiţi neuroni din SNC folosesc de asemenea norepinefrina drept neurotransmiţător; aceşti neuroni par a fi implicaţi în comportamentul general al persoanei. Acest lucru ar explica pofta indusă de amfetamine, ce stimulează căile prin care norepinefrina este folosită ca neurotransmiţător. Astfel de medicamente de asemenea stimulează şi căile SNP ce folosesc norepinefrina.

Aminoacizii•Un număr de amino acizi din SNC satisfac majoritatea

criteriilor pentru un neurotransmiţători. Există 2 AA excitatori – acidul glutamic şi acidul aspartic şi 2 AA inhibitori – acidul γ aminobutiric (GABA) şi glicina.

•Neurotransmiţătorii excitatori•Acidul glutamic şi acidul aspartic funcţionează ca

neurotransmiţători excitatori în SNC. Acidul glutamic (sau glutamatul) este neurotransmiţătorul excitator major din creier, producând potenţiale postsinaptice excitatorii (excitatory postsynaptic potentials) (EPSPs). Fiecare din receptorii glutamat cuprind un canal ionic similar cu cel întâlnit la receptorul nicotinic Ach.

RECEPTORI GLUTAMAT•Printre aceşti receptori glutamat producători de EPSP

pot fi distinse 3 subtipuri. Acestea sunt numite după moleculele de care se leagă:▫Receptorii NMDA (N-metil-D-aspartat)▫Receptorii AMPA▫Receptorii kainat

ROLUL RECEPTORILOR GLUTAMATULUI

RECEPTORII NMDA• Receptorii NMDA ai glutamatului sunt implicaţi în

depozitarea memoriei.• Aceşti receptori sunt foarte complexi, deoarece canalul ionic

nu se va deschide doar la legarea glutamatului la receptor. În schimb trebuie îndeplinite alte 2 condiţii în acelaşi timp:▫ (1) receptorul NMDA trebuie să se lege de asemenea la glicină

şi▫ (2) membrana trebuie să fie parţial depolarizată în acest timp de

către un alt neurotransmiţător ce se leagă la un receptor diferit. Odată deschis, canalele receptorului NMDA permit intrarea Ca+ şi a Na+ (şi ieşirea K+) în dendritele neuronului postsinaptic.

INFLUENTAREA FUNCTIILOR NMDA

• Anumiţi factori ce acţionează în creierul ischemic ar putea atenua funcţia receptorilor NMDA, reducând astfel ponderea neurotoxicităţii mediată prin receptorii NMDA. Inhibarea activităţii receptorilor NMDA ar putea fi indusă de:▫Creşterea concentraţiei extracelulare a ionilor de hidrogen

datorită acumulării acidului lactic, Zn2+, şi radicalilor liberi;▫Defosforilarea receptorului NMDA ca urmare a scăderii

nivelului ATP;▫Activarea calineurinei de către Ca2+▫ Inhibarea directă a receptorului NMDA de către complexul

Ca2+-calmodulină.

•Amino acidul glicină este inhibitor; în schimbul depolarizării membranei postsinaptice şi producerii de EPSP, glicina hiperpolarizează membrana postsinaptică şi produce un potenţial inhibitor postsinaptic (IPSP).

•Legarea glicinei la receptorul său proteic duce la deschiderea canalelor de Cl- din membrana postsinaptică. Ca rezultat, Cl- difuzează în neuronul postsinaptic şi produce hiperpolarizare.

•Acest lucru inhibă neuronul prin producerea de potenţiale membranare şi mai negative decât în repaus.

NEUROTRANSMITATORII INHIBITORI

STRUCTURA GLICINEI

EFECTELE GLICINEI•Efectele inhibitorii ale glicinei sunt foarte importante în

măduva spinării, unde ajută la controlul mişcărilor scheletice. Flexia unei mâini de exemplu implică stimularea muşchilor flexori de către neuronii motori din măduva spinării.

•Neuronii motori care inervează muşchii extensori antagonişti sunt inhibaţi de către IPSP produse de către glicina eliberată de către alţi neuroni.

• Importanţa acţiunii inhibitorii a glicinei este demonstrată de efectele mortale ale stricninei, o otravă ce produce paralizie spastică prin blocarea specifică a receptorilor glicinei.

GABA•Neurotransmiţătorul inhibitor GABA (acid gama amino

butiric) este un derivat al altui amino acid – acidul glutamic. GABA este cel mai răspândit neurotransmiţător din creier (1/3 din neuroni folosesc GABA). Ca şi glicina, GABA este un neurotransmiţător inhibitor – el hiperpolarizează membrana postsinaptică prin deschiderea canalelor de Cl-.

•Efectele GABA sunt implicate în controlul motor. De exemplu, celulele Purkinje mediază funcţiile motorii ale cerebelului prin producerea de IPSP în neuronii postsinaptici. O deficienţă în neuronii eliberatori de GABA este responsabilă de mişcări necontrolate ale pacienţilor – coreea Huntington.

BENZODIAZEPINELE•Benzodiazepinele sunt medicamente ce acţionează

pentru a spori capacitatea GABA de a activa receptorii săi în creier şi măduva spinării.

•Deoarece GABA inhibă activitatea neuronilor motori spinali ce inervează muşchii scheletici, infuzia intravenoasă de benzodiazepine inhibă spasmele musculare din crizele epileptice.

•Valium de exemplu se dă pentru a trata anxietatea şi senzaţia de somn.

TIPURILE DE RECEPTORI GABA

POLIPEPTIDELE• Multe polipeptide de dimensiuni variate sunt întâlnite în sinapsele

din creier. Acestea sunt numite frecvent neuropeptide şi se cred că funcţionează ca neuropeptide.

• Câteva din aceste polipeptide ce funcţionează ca hormoni secretaţi de către intestinul subţire şi alte glande endocrine sunt de asemenea produse de către creier şi pot funcţiona ca şi neurotransmiţători.

• De exemplu, colecistochinina (CCK) ce este secretată ca un hormon de către interstinul subţire, este de asemenea eliberată şi de neuroni şi folosită ca un neurotransmiţător în creier. Dovezi recente sugerează faptul că CCK, ce acţionează ca un neurotransmiţător, poate promova senzaţia de saţietate în creier după o masă. Un alt polipeptid întâlnit în multe organe este substanţa P.

Plasticitatea sinaptică• Chiar dacă câteva din polipeptidele eliberate de neuroni pot

funcţiona ca neurotransmiţători în adevăratul sens (prin stimularea deschiderii canalelor ionice şi producerea modificărilor în potenţialul membranar), unele dintre ele prezintă efecte puţin înţelese.

• Neuromodulatorii au fost propuşi ca un nume pentru compuşii cu astfel de efecte alternative.

• O descoperire recentă deosebită este faptul că anumiţi neuroni atât în SNC cât şi în cel periferic produc atât un neurotransmiţător clasic cât şi un neurotransmiţător polipeptidic. Aceştia sunt localizaţi în vezicule sinaptice diferite ce pot fi diferenţiate folosind microscopul electronic.

• Neuronul poate astfel elibera neurotransmiţătorul clasic sau neurotransmiţătorul polipeptidic în condiţii diferite.

OPIOIZII ENDOGENI•Capacitatea opioizilor de a uşura durerea (promovează

analgezia) este cunoscută de secole. Morfina, de exemplu, a fost folosită intens în acest scop.

•Descoperirea în 1973 a receptorului opioizilor în creier sugerează că efectele acestor medicamente se pot datora unei stimulări a căilor neuronale specifice.

•Efectele analgezice ale morfinei sunt blocate într-o manieră specifică printr-un medicament numit naloxonă.

•Tot în 1973, s-a demonstrat că naloxona blochează efectul analgezic al stimulării electice a creierului.

OPIOIZII ENDOGENI•Aceşti compuşi au fost identificaţi ca o familie de

polipeptide produse de creier şi glanda pituitară. Un membru al aceste familii este numit β-endorfina. Un altul prezintă un grup de 5 peptide numit enkefaline.

•Sistemul endogen opioid este inactiv în condiţii normale, dar când este activat de anumiţi factori el poate bloca transmisia durerii. De exemplu, o explozie de β-endorfine poate fi întâlnită la femei în timpul naşterii.

•Opioizii exogeni cum ar fi opiumul şi morfina pot produce euforie.

Neuropeptidul Y•Neuropeptidul Y este cel mai abundent neuropeptid din

creier. S-a demonstrat că prezintă o varietate de efecte fiziologice, incluzând aici un rol de răspuns la stress, în reglarea circulaţiei, şi în controlul sistemului cardiovascular.

•Neuropeptidul Y inhibă eliberarea neurotransmiţătorilor glutamat într-o parte a creierului numită hipocampus. Acest lucru este important deoarece eliberarea excesivă a glutamatului în această zonă poate cauza convulsii.

•Neuropeptidul Y este de asemenea un stimulator puternic al apetitului. Când este injectat în creierul şobolanilor, el poate face ca şobolanii să mănânce până devin obezi.

Enkefalinele•Până în prezent au fost identificate 2 enkefaline –

metenkefalina şi leuenkefalina.•Enkefalinele sunt răspândite larg în creier.•Cele mai mari concentraţii se întâlnesc în cornul dorsal

al măduvei spinării, sistemul limbic şî ganglionii bazali în special globul palid.

•Este bine de ştiut că în cazul bolii Huntington concentraţia de metenkefaline din globul palid scade la 1/3 din normal.

CONTROLUL ENKEFALINERGIC AL FIBRELOR DUREROASE DIN SUBSTANŢA GELATINOASĂ•Controlul enkefalinergic al fibrelor dureroase din

substanţa gelatinoasă – un neuron primar senzorial folosind substanţa P face sinapsă cu un neuron al căii spinotalamice.

Canabinoizii•Canabisul (numit şi marihuană sau haşiş) este probabil

cel mai cunoscut şi mai controversat dintre droguri. El este un extract al unei plante – Cannabis sativa. Acest extract conţine un număr mare de compuşi activi dintre care cel mai important este Δ 9-tetrahydrocannabinol (Δ 9THC).

• Ingestia sau inhalarea canabisului induce o serie de efecte adverse la om. Printre acestea amintim euforia, sedarea, pierderea memoriei, analgezia, stimularea apetitului şi alterarea percepţiei.

Canabinoizii•Nu ar fi posibil ca receptorii canabinoizi să existe în

creier dacă nu ar avea liganzi endogeni de care să se lege. Doi canabinoizi endogeni au fost identificaţi: arahidoniletanolamida (‘anandamida’) şi 2-arahidonilglicerol (2-AG).

•Anandamida este probabil canabinoidul endogen eliberat în creier. Se sugerează că este eliberată în fanta sinaptică de către celula postsinaptică şi difuzează de-a lungul fantei pentru a se lega de receptorii CB1 din membrana presinaptică, inhibând astfel eliberarea neurotransmiţătorilor.

POSIBILA ORGANIZARE A UNEISEMNALIZĂRI CANABINOIDE ÎNTR-O SINAPSĂ• membrana postsinaptică

este depolarizată şi fluxul de Ca2+ stimulează producerea de canabinoid endogen (EC).

• Acesta difuzează în afară şi activează receptorul CB1.

• Un sistem de proteine G închide canalul de Ca2+ din membrana presinaptică, inhibând astfel eliberarea de neurotransmiţător.

Oxidul nitric•Oxidul nitric (NO) a fost primul gaz identificat drept

neurotransmiţător.•Produs de către sintetaza oxidului nitric (NOS) din amino

acidul L-arginina, acţiunile NO sunt foarte diferite de cele ale oxidului nitros (N2O2) (gaz ilariant).

•Oxidul nitric prezintă diferite roluri în corpul uman. În vasele de sânge, el acţionează ca un reglator local al ţesutului ce duce la relaxarea muşchiului neted, ducând astfel la dilatarea sa.

•La macrofage şi alte celule, NO ajută la distrugerea bacteriilor.

• În plus, NO este un neurotransmiţător al câtorva neuroni în SNC şi cel periferic.

Oxidul nitric• Difuzează în afara axonului presinaptic în celulele vecine prin

simpla trecere prin porţiunea lipidică a membranei celulare. Odată ajuns în celula ţintă, NO exercită rolul său prin stimularea producerii de GMPc, ce acţionează ca mesager secund.

• În SNP, NO este eliberat de câţiva neuroni ce inervează tractul gastrointestinal, aparatul respirator şi vasele de sânge cerebrale. Aceştia sunt neuroni autonomi ce produc relaxarea organelor ţintă.

• Există 3 izoforme diferite de NOS – neuronal NOS (nNOS) întâlnită în neuroni, inducible NOS (iNOS) prezentă în celulele gliale, şi endothelial NOS (eNOS) în celulele endoteliale. Toate aceste forme necesită co-facori – FAD, FMN, NADPH.

• Toate subunităţile au situsuri de legare pentru NADPH, FAD şi FMN în apropierea capătului carboxil şi situsuri de legare pentru BH4 către capătul amino terminal.

• Domeniile reductazei şi oxigenazei sunt legate de un situs de legare a calmodulinei (CaM). Ocuparea acestui situs facilitează transferul electronic de la aceşti cofactori în timpul producerii NO.

SINTETAZA OXIDULUI NITRIC NEURONALĂ

SINTETAZA OXIDULUI NITRIC NEURONALĂ•NOS catalizează convesia argininei la citrulină şi NO.

nNOS este asociată cu proteina de densitate postsinaptică (PDP-95) în membrana neuronală.

•Drept răspuns la creşterea Ca2+ intracelular, nNOS interacţionează cu CaM. Complexul Ca2+-CaM în combinaţie cu BH4 se leagă la nNOS şi induce translocarea sa din membrana plasmatică în citoplasmă.

•Defosforilarea nNOS de către calcineurină iniţiază producerea de NO. NO activează guanilat ciclaza (GC) şi activează căi variate de semnalizare reglate de GMPc.

Oxidul nitric• NO poate fi declanşator în epileptogeneză, poate traduce

semnalul luminos în influx nervos în celulele fotoreceptoare din retină, poate avea efect toxic în SNC prin faptul că induce

formarea de radicali liberi, dar are şi efect protector în SNC deoarece neutralizează ionii superoxid.