Curs 4

AUTACOIZI SI ANTAGONISTI AI ACESTORA

I. HISTAMINA SI ANTIHISTAMINICELE

1.HISTAMINA

unul dintre cei mai importanti mediatori ai alergiei si inflamatiei, avand si functie de neuromediator.

amina biogena prezenta intr-o varietate de tesuturi animale si vegetale (histos=tesut) molecula hidrofila larg raspandita in regnul animal: virusuri, bacteria, plante (urzici)

Sinteza, depozitare, metabolizare:

Histamina se sintetizeaza prin decarboxilarea aminoacidului histidina, sub influenta enzimei histidindecarboxilaza (enzima dependent de piridoxal fosfat)

Cea mai mare cantitate de histamina se afla sub forma legata, biologic inactive.

Preformata si depozitata in granulele citoplasmatice ale mastocitelor in tesuturi si ale bazofilelor in sange. Eliberarea continutului granulelor din mastocit poate fi indusa de o varietate mare de stimuli, prin cresterea Ca+2 intracelular.

Factori imunologici Factori chimici Factori fizici

• Reactia Ag-Ac IgE •Morfina •Caldura

de tip I •Endorfine •Frig

• Citokine IL-1, IL-3, IL-8 •D-tubocurarina •Lumina solara

•-Subst P •Subst 48/80 •Traumatisme

•Dextran •Grataj

•Polimixina B •Arsuri

•Substante de

Contrast

Acesti stimuli permit histaminei libere sa-si exercite actiunea de antacoid (hormone local) asupra tesuturilor inconjuratoare

Anumite suse de bacteria produc usor histamina prin decarboxilarea histidinei, ceea ce sugereaza posibilitatea aparitiei reactiei inflamatorii in jurul zonei infectate.

Degranularea mastocitelor de la nivelul mucoasei nazale si pulmonare implica solubilizarea intracelulara a continutului granulelor si fuzionarea membranei granulare cu membrana celulara pentru a forma canale prin care continutul granular solubilizat este eliminat.

Histamina libera difuzeaza rapid in mediul tisular si apare in sange, atingand un maximum in 5 minute si rebvine la normal 15-30 minute

Cresterile de histamina urinara sunt mai prelungite decat cresterile plasmatice, astfel anormalitatile pot fi mai usor detectate prin determinarea acesteia in urina

Cresteri plasmatice sau tisulare ale histaminei s-au gasit in urticarie, anafilaxie, bronhospasm, , mastocitoza

Histamina urinara creste in mastocitoza, boli alergice, sindrom Zollinger-Ellison, ocazional in sarcina

Functiile histaminei endogene: receptorii, proprietati fiziologice

Histamina este unul dintre mediatorii preformati care se elibereaza din mastocite ca rezultat al interactiunii antigenelor cu anticorpii, Ig E de pe suprafata mastocitelor, jucand un rol central in hipersensibilitatea imediata si raspunsurile alergice.

Stimularea receptorilor IgE activeaza fosfolipaza A2, producandu-se astfel si alti mediatori ca: factorul de activare plachetara (PAF), metabolite ai acidului arahidonic ca leucotriena D4(ce contracta muschii netezi bronsici), dar si kinine care contribuie la scaderea presiunii sanguine, cantractia bronsiilor, cresterea permeabilitatii capilare, formarea edemelor.

1. Histamina intervine in raspunsul inflamator acut, unde in tesutul inflatat produce vasodilatatie locala si extravazarea de plasma ce contine mediatori ai inflamatiei acute (complementul, proteina C reactiva) anticorpi si cellule inflamatorii (neutrofile, euzinofile, bazofile, monocite, limfocite)

2. Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de receptori histaminici cu trei subtipuri: H1, H2, H3:

Lanivelul aparatului C-V histamine dilate vasele mici, effect mediat de receptorii H1 si H2, scade rezistenta periferica si PA prin stimularea producerii locale de oxid nitric si prostacicline care relaxeaza musculature neteda vasculara. Injectarea intradermica evidentiaza ,,tripla reactie a lui Lewis” asemanatoare papulei urticariene.

H1-localizare H2-localizare H3-localizare

•Endoteliu vascular •Mucoasa gastrica •SNC

•Creier •Miocard •Tract gastrointestinal

•Retina •Creier •Aparat respirator

•Ficat •Adipocite •Aparat cardiovascular

•Limfocite •Bazofile

•Muschi netezi •Musculatura neteda

•mastocite Vasculara

H1 H2 H3

(activitati mediate) (activitati mediate) (activitati mediate)•Contractia musculaturii •cresterea secretiei •inhibarea sintezei de

Netede gastrice acide histamina•cresterea permeabilitatii •cresterea secretiei de •inhibarea

Vasculare mucus in caile aeriene

neurotransmisiei

sinaptice

•prurit

•inhibarea eliberarii

de (modularea NA, DA)

•generarea de PG histamina din bazofile

Socul histaminic apare la administrarea de doze mari de histamina:

–scaderea presiunii arteriale (progresiva si profunda),

–tahicardie,

– bronhoconstrictie,

–tulburari gastro-intestinale (cobaiul este foarte sensibil)

2. ANTIHISTAMINICELE

•antagonisti competitivi ai histaminei care blocheaza receptorii histaminergici(datorita asemanarii structurale cu histamina ) impiedicand fixarea acesteia pe receptori.

• Corespunzator primelor doua tipuri de receptori histaminergici, exista doua grupe de antihistaminice H1 si H2.

Antihistaminicele H1

Antihistaminicele H1 (antihistaminicele clasice) sunt compusi de sinteza care blocheaza receptorii histaminergici de tip H1, impiedicand aparitia efectelor caracteristice ale histaminei.

Structura chimica a antihistaminicilor blocante H1 cuprinde si gruparea etilamino(libera sau incadrata intr-un ciclu) prezenta si in molecula histamine.

Farmacocinetica

•sunt absorbiti bine din tractul gastro-intestinal

T1/2 este relative scurt pentru antihistaminicile de prima generatie si mai durabil pentru cele din a II a generatie, ceea ce face ca efectul sa se mentina 12-24 de ore.

•Epurarea se face prin metabolizare hepatica.

–In cazul antihistaminicelor H1 din a doua generatie metabolizarea se face la metaboliti activi (implica sistemul CYP450)

•Antagostii H1 induc enzimele microzomale hepatice si pot stimula propriul lor metabolism(autoinductie enzimatica)

Farmacodinamie

•Antihistaminicele H1 au doua tipuri de efecte:

–Efecte corelate cu blocarea receptorilor H1

–Efecte necorelate cu blocarea receptorilor H1 (efecte proprii)

a. Efecte corelate cu blocarea receptorilor H1

Apar numai in conditiile existentei in organism a unei cantitati de histamina libera care produce efectele ei evidente

Antihistaminicele H1 inhiba intens efectele histaminei asupra muschilor netezi viscerali impiedicand spasmul bronsic, intestinal, uterin.

Efectul antihistaminic are drept consecinta protectia partiala sau totala fata de unele simtome ale reactiilor alergice de tip anafilactic de tip I, care implica eliberarea de histamina

b. Efecte necorelate cu blocarea receptorilor H1

–Actiuni anticolinergice: efectele secundare anticolinergice ce constau in uscaciunea gurii si mucoasei nasului si gatului, un beneficiu in rinoree nealergica. Pot cauza retentive urinara si tulburari de vedere. Aceste efecte anticolinergice ar explica eficacitatea unor antagonisti H1 in suprimarea simtomelor parkinsoniene, datorate unor medicamante antipsihotice.

–Anestezie locala: unii antagonisti H1 au efecte anestezice locale stabilizand membranele excitabile neuronale prin blocarea canalelor de Na ca si procaina si lidocaina. Sunt si analgezice, sugerand astfel implicarea cailor central histaminergice in nociceptie.

–Sedarea: majoritatea antihistaminicelor din prima clasa au efect sedativ ceea ce face ca unele dintre acestea (difenhidramina, prometazina) sa fie utilizate pentru favorizarea aparitiei somnului fiind numite antihistaminice de noapte. Acestea potenteaza efectul deprimant central al bauturilor alcoolice, tranchilizantelor. Nu se recomanda in tratamentul ambulator in timpul zilei, la soferi sau cei care manipuleaza masini.

–Actiunea antivomitiva: unii antagonisti H1 (difenhidramina, prometazina) previn raul de miscare (sunt putin eficace curative intr-o situatie deja prezenta). Nu au actiune antivomitiva deoarece receptorii H1 sunt implicate in patogenia raului de miscare si a vomei.

Farmacoterapie – Indicatii

•prevenirea sau tratamentul simptomelor reactiilor alergice din rinitele si conjunctivitele alergice in cadrul febrei de fan, polinoze, situatii cand rinoreea, lacrimarea, pruritul ocular dispar si se atenueaza tusea si stranutul.

•Dermatozele alergice: indeosebi in urticaria acuta, controleaza pruritul fiind eficace in dermatita atopica si de contact (desi glucocorticoizii topici sunt mai valorosi)

•Intepaturi de insecte, atingerea unor plante, fenomenele histaminice provocate de medicamentele

histamino-eliberatoare

•Prevenirea raului de miscare: trebuie administrat cu o ora inainte de a se produce.

Farmacotoxicologie

•Sedarea

–efectul cu cea mai mare incidenta la antagonistii H1 de prima generatie, dar care nu mai este prezent la cei din generatia a 2-a.

-uneori acest effect este dorit, alteori poate interfera nedorit activitatile zilnice ale pacientului

- mai putin commune sunt: excitabilitatea si convulsiile la copii, hipotensiune posturala si rectii alergice in special dupa aplicarea topica.

- alte efecte adverse asupra sistemului nervos: activarea focarului epileptogen, euforie, iritabilitate.

•Aritmii cardiace

–supradozare cu blocantii H1mai noi, in special astemizol, terfenadina care pot fi cauzate si de interactiunea cu inhibitorii enzimatici.

–Rar pot provoca o aritmie grava, tahicardia ventriculara polimorfa (“torsada varfurilor”).

Intoxicatia acuta cu antihistaminice H1:

– efecte excitante centrale, halucinatii, incoordonare motorie, convulsii, midriaza, tahicardie sinusala, retentie urinara, uscaciunea gurii, febra

– Tratamentul este simptomatic si de sustinere.

a. Antihistaminice H1 de prima generatie (clasice)

Clorfeniramina efect sedativ moderat ce persista a doua zi, dupa administrare in seara precedenta.

Clorfenoxamina -efecte sedative marcate, actioneaza miorelaxant central, antiparkinsonian.-contraindicat in glaucom, adenom de prostata si conducatorilor auto.-se vor evita asocierile cu bauturile alcoolice sau alte medicamente cu actiune deprimant

centrala.

Cloropiramina-actiune sedativa relativ redusa (se mai numaesc antihistaminice de zi)

Clemastina-potenta mare , efect prelungit, cu efecte sedative relativ reduse;anticolinergic si antivomitiv

activ.-este indicat pe cale orala si i.m in:-rinite alergice

-urticarii-Boala serului-eczeme-Edem Quincke-prurit.

-in general dupa administrae pe cale injectabila poate produce ameteli, hipersalivatie, somnolenta.

Prometazina-este derivat de fenotiazina cu actiune antihistaminica de lunga durata;-trece prin bariera hemato-encefalica si prin placenta;-prezinta efcete sedative-hipnotice importante, anticolinergice, analgezice,anestezice locale;-in afectiunile alergice se administreaza seara la culcare;-se poate utiliza ca medicatie preanestezica sau in insomnie, anxietate;-ca antivomitiv se poate administra oral sau i.m.

b. Antihistaminice H1 de a doua generatie

Astemizol-se leaga puternic de proteinele plasmatice;-trece prin bariera hemato-encefalica;-este supus metabolizari hepatice (izoforma CYP3A4) a.i inhibitori semnificativi ai acesteia (ketaconazol,eritromicina sau sucul de grapefruit)pot creste concentratia plasmatica de astemizol sau metaboliti care pot avea semnificatie clinica;

-ocazional s-au obs. efecte sedative cardiace ca torsada varfurilor.

Terfenadina-se absoarbe rapid dupa administrare p.o (nefiind afectata de alimente);-cand se asociaza cu un inhibitor enzimatic se acumuleaza in ser si tesutul cardiac ceea ce contribuie la aparitia unor aritmii ventriculare caracteristic-torsada varfurilor;-se recomanda in rinite alergice, urticarie, dermite alergice cand suprima promt simptomele induse de histamine;-este lipsita de efecte sedative si anticolinergice la dozele terapeutice uzuale.

Cetirizina-se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal, se metabolizeaza putin;-se adminstreaza o doza pe zi in rinita alergica, urticarie cronica idiopatica, intepaturi de insecte.

Loratadina-este bine absorbita oral;-eliminarea nu este semnificativ scazuta la subiectii cu lezare renala;-se administreaza 1 doza pe zi in rinita sezoniera alergica, dermatozele alergice;-nu are efect sedativ, nu s-au raportat efecte adverse cardiace.

Alte antihistaminice: azelastina,elastina, levocabastina, acrivastina.

B. Antihistaminice H2

• Antihistaminicele H2 antagonizeaza specific efectele de tip H2 ale histaminei (efectul excitosecretor gastric) fiind analogi ai histaminei si blocand competitiv receptorii histaminergici H2.• Constituie mijloace terapeutice eficace in boala ulceroasa fiind antiulceroase inhibitoare ale secretiei gastrice.

Mecanismul actiunii inhibitoare a secretiei gastrice: antagonizarea competitiva a histaminei la nivelul receptorilor H2 situati pe membrane celulelor glandulare parietale (actiune urmata de scaderea conc. de AMPC intracelular)

Reprezentanti: Cimetidina, ranitidina, nizatidina, roxatidina, famotidina(le vom

discuta la aparatul gastrointestinal)

II. Serotonina (5-HT); agonisti serotoninici si antiserotoninice

Serotonina (5-HT) (enteramina)

– amina biogena care se formeaza in organism din triptofan biosintetisandu-se

si depozitandu-se in SNC, celule mucoasei ggastrointestinale, mastocite si

plachetele sanguine.

PROCESE FIZIOLOGICE PROCESE PATOLOGICE

• Dispozitie • Alergii

• Somn • Inflamatii

• Activitate sexuala • Migrena

• Apetit

• Temperatura corpului

• Durere

• Voma

a. Agonisti serotoninici

Reprezentanti – sumatriptan, naratriptan, zilmitriptan, rizatriptan (triptani)

• agonisti selectivi ai autoreceptorilor presinaptici 5-HT1 cu restabilirea fluxului sanguin intracranian normal si diminuarea fenomenelor inflamatorii de care este responsabila 5-HT

• reprezinta medicatia majora in crizele rebele de migrena.Avantajul terapeutic este reprezentat de combaterea fenomenelor de greata si voma

• CI- Cardiopatie ischemica si antecedente de infarct miocardic acut (IMA), datorita potentialului de a produce spasm coronarian

• Interactiuni – NU se asociaza cu antimigrenoase din ergot din cauza potentarii vasoconstrictiei si aparitiei accidentelor ischemice

b. Antagonisti serotoninici (antiserotoninice)

•Antagonizeaza specific actiunile serotoninei la nivel de receptori.

•Tratamentul profilactic al migrenei pentru blocarea efectelor periferice ale 5-HT in boli alergice

si ca antiemetice (antivomitive)

Reprezentanti: metisergida, ciproheptadina, oxetoron, ondansetron, s.a.

Metisergida• agonist partial serotoninergic cu actiune intrinseca slaba ceea ce explica comportamentul de agonist-antagonist in functie de doze:agonist la doze mici si antagonist la doze mari precum si in prezenta unor concentratii crescute de 5-HT.

Reactii adverse:-frecvente:greata , voma, diare;-tulburari ischemice coronariene si periferice;-la adminstrare indelungata fibroza retroperitoneala, endocardica, pleropulmonara.-utilizat in tratamentul de fond al migrenei si al altor cefgalei vasculare severe, refractare la alte

tratamente.Ciproheptadina

-antiserotoninic(antagonist 5-HT2c )-antihistaminic(antaganist H 1)-anticolinergic -Orexigen prin actiune centrala;-RA:somnolenta,orexie cu cresterea in greutate;-CI:glaucom cu unghi inchis;-IND:profilaxia migrenei,de electie la copii, batrani.

Oxetoron-antiserotoninic, antihistaminic,antiemetic, neuroleptic slab, sedativ.-IND:,igrena si alte cefalei vascular.

Ondansetron-antivomitiv eficace;-de electie in profilaxie greturilor si vomei induse de anticanceroase (cisplastina,dactomicina) si radioterapia

Mecanismul de actiune antivomitiv – antagonist al serotoninei (5-HT3):– Central in ZCD– Periferic, la nivel intestinal

Granisetron si tropisetron- profil farmacologic similar cu ondansetron.

III. Kininele

• substante cu structura polipeptidica care se formeaza din precursori inactivi (kininogene) sub influenta unor enzime endogene (activatori).

• Rol fiziopatologic: durere, inflamatie.

• Kalidinogenaza – enzima proteolitica ce produce formarea unei kinine – kalidina (din precursorul kalidinogen), cu efect vasodilatator

• Indicatii:– vasodilatator periferic in tulburari circulatorii si periferice (stadii initiale).– Adm. exclusiv i.m.

IV. Angiotensina si antiangiotensinele

Angiotensina

• Polipeptid care se formeaza dintr-o globulina plasmatica – angiotensinogen – sub influenta reninei si a enzimei de conversie

• Renina:-enzima proteolitica biosintetizata si eliberata de paratul juxtaglomerular renal– catalizeaza transformarea angiotensinogenului in angiotensina I inactiva

• ECA:-enzima de conversie a angiotensinei I(kinaza II,prezenta pe suprafata endoteliului vascular)

– catalizeaza transformarea rapida a angiotensinei I in angiotensinei II.

Angiotensina II:

– cel mai puternic vasoconstrictor endogen-activeaza receptorii specifici AT-1 si provoaca :

=stimularea eliberarii de catacolamine;=stimularea sintezei de aldosteron;=modularea secretiei de renima prin feed-back negativ;!=antreneaza cresterea celulara in peretii arteriali si ai ventriculului stang, cu

tendinta la hipertrofie(remodelare)

1.Angiotensinamida:

- vasoconstrictor mai puternic ca NA;- antihipotensiv indicat in colaps, soc cardiogen

• Antiangiotensinele sunt:

– fie inhibitori ai formarii angiotensinei (captopril)

– fie antagonisti competitivi ai acesteia la nivel de receptori– utilizate ca antihipertensive

I. Inhibitoare ale ECA (IECA)

• Substante active (ca atare): tip captopril (captopril, lisinopril)

• Prodroguri (bioactivate in organism): tip enalapril. Au efect prelungit -> adm 1 data/zi

Mecanism de actiune

• IECA inhiba specific enzima de conversie a angiotensinei (ECA), impiedicand astfel transformarea angiotensinei I (decapeptid) in angiotensina II (octapeptid activ vasoconstrictor).

• Aceasta duce la reducerea cantitatii de angiotensina II si diminuarea efectelor de care este responsabila cu urmatoarele consecinte:

– Diminuarea stimularii receptorilor angiotensinei AT-1, precum si diminuarea stimularii simpaticului si eliberarii de catecolamine ducand la arteriolodilatatie cu reducerea rezistentei periferice fara tahicardie reflexa).

– Diminuarea secretiei de aldosteron,cu diminuarea retentiei hidrosalina

– Cresterea secretiei de renina( prin mecanism de feed-back pozitiv, indus de scaderea concentratiei de angiotensina II)

• IECA

– actioneaza nu numai asupra sistemului renina-angiotensina endocrin de la nivel renal, ci si asupra sistemelor renina-angiotensina paracrine, de la nivelul vaselor si inimii, avand efect cardio-protector in cazul HTA cu insuficienta cardiaca;

!!=contracareaza tendinta spre hipertrofie a peretilor arteriali si a ventricolului stang (controleaza remodelarea cardiaca)

II. Antagonisti ai angiotensinei II (antagonisti AT-1)

• Reprezentanti: saralazina, sartani: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan

• Indicatii – HTA esentiala (indicatiile IECA), in caz de tuse dupa IECA• Avantaj – durata lunga de actiune, cu administrare 1 doza/zi

Mecanism de actiune:• Blocarea receptorilor AT-1 ai angiotensinei II, cu blocarea aparitiei efectelor angiotensinei

II, la nivel cardio-vascular (efect terapeutic)RA• Similare IECA• nu apare (tusea)• sunt rare (edemul angioneurotic)

V. Prostaglandine si antagonisti

Citoprotectoare (analogi ai PGE2) (misoprostol s.a.)

1. Misoprostol-efect citoprotector gastric-absorbtie rapida-scade secretia gastrica acida stimulata prin alimente sau pentagastrina-efect citoprotector gastric prin:

-creste secretiei de mucus si de bicarbonat de sodiu;-efect vasodilatator(ameliorarea circulatiei locale)- favorizarea procesului de reparare mucoasei.

• Indicatii

– ulcer duodenal, ulcer gastric si ulcer iatrogen(eficacitate similara cu antihistaminice H2)

• Efecte secundare

– diaree trecatoare pe parcursul tratamentului

– avort prin actiunea ocitocica, la gravide

• CI – sarcina

• Ocitocice: substante naturale sau analogi de sinteza ai PGF, PGE– Dinoproston (PGE2), dinoprostum (PGF2 alfa), carboprostil (analog de

sinteza al PGF2 alfa)– Sulproston, metenprostum (deriv. de sint ai PGE2)– Gemeprostum, misoprostum (deriv. de sint ai

PGE1)• Sunt indicate pentru:-inducerea avortului terapeutic

-inducerea travaliului la termen -profilaxia hemoragiilor postpartum

Antagonisti

Antagonisti ai biosintezei de PG – inhiba COX:

• Analgezice-antipiretice

• AINS

Antagonisti de receptori ai PG

Latanoprost• Analog al PGF2alfa antagonist selectiv al receptorilor F prostaglandinici (creste drenarea

umorii apoase)• Indicatii – glaucom la bolnavi cu contraindicatii sau raspuns insuficient la alta medicatie.