Corticoides Inhalatorios en

Pediatría

Dr. Linus Holmgren

Sección Respiratorio

Dpto. de Pediatría

Pontificia Universidad Católica de Chile

GINA

Corticoides Inhalatorio(CI)

• Indicaciones en Pediatría

• Mecanismo de acción de los

glucocorticoides

• Corticoides inhalatorios

• Formas de administración

• Efectos adversos

• B2 de larga acción

• Conclusión

Indicaciones en Pediatría

de los CI

• Asma Bronquial Sí

• Bronquiolitis Aguda No

• Sibilancias por virus ? / Sí

• Prevención DBP No

• Laringitis Moderada Sí(nebulizado)

• Disquinesia ciliar No

• Fibrosis Quística No

Efectos de CI en Asma Bronquial

• Severidad de los síntomas

• Mejora función pulmonar

• Hiperreactividad bronquial

• ¿Previene remodelación?

• Mortalidad(NEJM 2000;334:332-6)

Glucocoticoide

Receptor

corticoide

RNA polimerasa II

Proteínas

antinflamatorias Proteínas

proinflamatorias

Interleuquinas

inflamatorias

AP -1

NF-KB ( + ) ( - )

( - )

( + )

( - )

Hsp-90

transactivación Cis-represión

CBP

trans-represión

Antinflamatorio

Anexina 1

SLPI

MKP-1

IB-

GILZ

Efectos adversos Inflamación

POMC

CRF-1

Osteocalcina

Keratina

(+) (-)

(-)

Citoquinas

Quemoquinas

Moléculas de adhesión

Recept Inflamatorios

Prot Inflamatorias

Acciones no transcripcionales de

los corticoides

• Disminución de la estabilidad del mRNA

de proteínas proinflamatorias.

• Acción no genómica a dosis altas

determina cambios fisicoquímicos de las

propiedades de membrana determinando

flujo de Na y Ca a través de la membrana.

Esteroides Inhalatorios

• 1a Generación Beclometasona

Budesonida

• 2a Generación Fluticasona

Furoato de Mometasona

• 3a Generación Ciclesonida

• 4a Generación ¿RU 24858?

¿RU 40066?

Características CI

• Afinidad a receptor

• Capacidad de blanqueo

• Actividad local

• Biodisponibilidad oral

• % Depósito pulmonar

• % Absorción pulmonar

• Lipofilicidad

• Velocidad de eliminación

Biodisponibilidad de CI

A

B

A + B

Comparación de las propiedades

farmacocinéticas de los CI Variable BDP / BMP BUD FLUTIC MOMET CIC/ DESCIC

Biodisp. Oral <1% /26% 11% <1% <1% <1% / <1%

Dep. Pulmón 51% 28% 16% 14% 52%

Presentación Solución Suspensión Suspensión Polvo Solución

Afinidad ® 53 /1345 935 1800 1235 12 /1200

Esterificación No Sí No No Sí

Lipofilicidad Mod / Alta Baja Alta ------- Alta+

Unión a Prot. 87% 88% 90% 99% 99%

T1/2 Horas 0,5 / 2,7 1,5 -2,8 3 - 7,8 4,5 0,36 /3,4

CL ( L / Hr) 150 /120 84 69 53,5 152 / 228

Fluticasone versus Beclometasone or

Budesonide for asthmatics in adults

and children( Review)

• Sin variación en valor predicho de VEF1 y

en cambios de VEF1 del valor basal.

• FLUT favoreció aumento en CVF al compararse con BMP y BUD.

• Sin diferencias en valores de PEF o variabilidad de este, síntomas de asma, calidad de vida, uso B2 o exacerbaciones.

Dosis diaria nominal comparación FLUT/BMP-BUD = 1 / 2

Ped Pulmonol 2005; 39: 74 -83

Lancet 2000;356: 556 -61

ASMA MÁS LEVE

ASMA MÁS GRAVE

MÁS EFECTOS 2arios

MENOS EFECTOS 2arios

Efectos Adversos Locales de CI

• Disfonía 33% pacientes tratados

• Candidiasis orofaríngea > ancianos

• Tos e irritación orofaríngea 2ario Ac. Oleico

• ¿ riesgo de ABPA en pacientes con

Fibrosis Quística?(Eur J Pediat 2005:577-582)

• No produce aumento de infecciones de

tracto respiratorio inferior (incluido TB)

NEJM 1995; 332(13): 868-875

Dosis Máximas Recomendadas de IC

por los Empresas Farmaceúticas

• Beclometasona 400 ug/día

• Budesonida 800 ug/día( < 12 años)

• Fluticasona 400 ug/ día( 4 -16 años)

Paediat Respir Rev 2003; 4: 153-161

GINA

Efectos Adversos Sistémicos

• Supresión eje Hipotálamo-Pituitaria-Adrenal Riesgo de Insuf. Suprarenal

• Efectos en el crecimiento

• Efectos en metabolismo óseo

• Efectos en tejido conectivo ?

• Cataratas NO (Lancet 1993;342:776-8)

• Metabólicos NO (JACI 1991; 88:84-9)

• Sistema nervioso central 8 casos (Am Rev respir Dis 1990;148:1-26)

NEJM 1995; 332(13): 868-875

Corticoides y Crecimiento

• acción somastostanina GH

• expresión de receptor de GH a nivel hepático

• proteína ligante de GH en plasma

• IGF-1 mRNA en hígado y otros tejidos

• mitosis de condrocitos y síntesis de colageno en placas de crecimiento

• andrógenos(retraso de adrenarquia)

Pediatric Endorinology. A Practical Clinical

Guide Guide. 2003

Efectos en el crecimiento de CI

• Beclometasona(400ug/día) disminuye velocidad

de crecimiento en 1,5 cm/año

• Budesonida no produce alteración de velocidad

de crecimiento en adolescentes (Pediatrics 1993; 91:1121-

26)

• El uso de Budesonida nebulizada(0,5mg-

1mg/día) en niños de 6 meses a 8 años demostró

disminución de velocidad de crecimiento. (JACI 2000;

105:259-268)

• La talla final no se altera con CI a dosis

terapeúticas.

Pediatric Endorinology. A Practical Clinical

Guide Guide. 2003

0

14 12 10 8

190

170

150

130

16 18

Efecto en la Talla del Uso de

Corticoides Inhalados en Niños

Talla (cm.)

Edad (años)

Pedersen S. Childhood

Asthma and Growth.

IN: Inhaled Steroids in

Asthma. 2002.

Siverstein, JACI 1997;99:466-79

0 –

- 0,25 –

- 0,50 –

- 0,75 –

- 1,00 –

- 1,25 –

- 1,50 –

- 1,75 –

- 2,00 –

- 0,58

- 0,43 - 0,33

- 1,01

- 1,34

< 0,0001

< 0,0001 = 0,0005

1 2 3

Dif

ere

ncia

resp

ect

o a

Plac

ebo

(cm

)

Retraso Crecimiento niños 5-11 años BUD (200 µg/día) vs. PLACEBO

AÑOS 0

BUD (200 µg/día) N = 1000

PLACEBO N = 974

CI e Insuficiencia Suprarenal (IS)

• La presencia de Sd. de Cushing por uso de CI es muy rara.

• Crecimiento lento no es un factor frecuentemente reportados en casos de IS

• Estudios pediátricos sugieren que dosis < 400ug/día de fluticasona son seguras

• Dosis de fluticasona > 750 ug/día aumentan el riesgo de supresión adrenal(67%)

N= 50 > 1mg Fluticasona /día

N= 36(67%) cortisol basal

N= 3(6%) cortisol basal

N= 6(12%)cortisol post ACTH

Fluticasone versus Beclometasone or

budesonide for asthmatics in adults and

children( Review)

• FLUT > faringitis (OR 2.16, 95% IC 1.42 -3.28)

• Sin diferencias en disfonía

• Sin diferencias en cortisol matinal

Dosis diaria nominal comparación FLUT/BMP-BUD = 1 / 2

GINA

Agentes adrenérgicos

B2 larga acción

Combination fluticasone and salmeterol versus fixed dose combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children Lasserson, Toby J; Cates, Christopher J; Ferrara, Giovanni; Casali, Lucio

Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 3, 2010.

Forest plot of comparison: 1 Combination fluticasone/salmeterol versus budesonide/formoterol, outcome: 1.1 Participants experiencing exacerbations requiring oral steroid treatment.

Combination fluticasone and salmeterol versus fixed dose combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children Lasserson, Toby J; Cates, Christopher J; Ferrara, Giovanni; Casali, Lucio

Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 3, 2010.

Forest plot of comparison: 1 Combination fluticasone/salmeterol versus budesonide/formoterol, outcome: 1.2 Participants experiencing exacerbations requiring admission to hospital.

Combination fluticasone and salmeterol versus fixed dose combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children Lasserson, Toby J; Cates, Christopher J; Ferrara, Giovanni; Casali, Lucio

Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 3, 2010.

Forest plot of comparison: 1 Combination fluticasone/salmeterol versus budesonide/formoterol, outcome: 1.3 Asthma-related serious adverse event.

Conclusiones

• CI son eficaces para el control del asma

• CI son seguros a dosis bajas

• Aseo bucal posterior a la inhalación con CI

disminuye efectos adversos.

• Usar siempre la dosis mas baja efectiva

• Bajar dosis de CI al existir mejoría clínica

y/o espirométrica

Conclusiones

• Introducir precozmente terapias

combinadas al superar dosis

recomendadas.

• En caso de usar dosis altas considerar

cambio a CI + B2 larga acción , que ha

demostrado eficacia y seguridad.

• Monitorizar crecimiento cada 3 - 4 meses y

estudiar función adrenal en pacientes con

dosis altas y/o retraso de talla.

Diagnóstico Diferencial de

Asma mal controlado

• No recibe los medicamentos

• Técnica inadecuada

• Ambiente mal controlado

• Dosis insuficiente de medicamentos

• Otros diagnósticos(Fibrosis Quística,

Disquinesia ciliar, etc.)