UNIVERSITA’ “G. d’ANNUNZIO” -CHIETI-PESCARA

DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE Sezione di Terapia Medica

CORSO DI PERFEZIONAMENTO IN

MEDICINA BIOINTEGRATA

www.centrostellamaris.it

Psico-Neuro-Endocrino-

Immunologia-Genetica

(PNEIG) in Medicina

Biointegrata a cura di

Francesco Borghini

Programma AA.2010-2011 •  Definizione di PNEIG. Cenni introduttivi al Sistema nervoso: le

cellule del SN e loro connessioni; il tronco encefalo, diencefalo, SNV. Cenni introduttivi al Sistema endocrino: gli ormoni, loro funzioni e comunicazioni. Controllo cerebrale sul Sistema endocrino. Assi neuroendocrini: ipotalamo-ipofisi, ipotalamo-ipofisi-surreni, ipotalamo-ipofisi-tiroide, ipotalamo-ipofisi-gonadi. Cenni introduttivi al Sistema immunitario: cenni di immunologia (teoria della selezione clonale, immunità naturale ed acquisita, sistema HLA, sistema immunitario come organo di senso, produzione di ormoni da parte del sistema immunitario che fungono da mediatori tra cervello e sistema endocrino). Cenni introduttivi alla genetica:.elementi di biochimica e di biofisica e per la comprensione delle dinamiche molecolari del DNA, genetica, genomica, tecniche per l’analisi delle varianti genetiche. Cervello e psiche. La grande connessione: Sistema nervoso ed immunità; sistema dello stress; sistema endocrino e cervello. Endocrinosenescenza e P.N.E.I.G. DCA come prototipo clinico di P.N.E.I.G.. Condizionamento Epigenetico

P.N.E.I.

Definizione di PNEI La PsicoNeuroEndocrinoImmunologia paradigma scientifico di sintesi,

che consente il passaggio dal know how al know why fisiologico e patologico dell’organismo

umano nelle sue inscindibili funzioni: psichica, nervosa, endocrina e immunologica.

Nella realtà del vivente i sistemi si influenzano reciprocamente e interagiscono

biochimicamente e biofisicamente tra loro, usando molecole mediatrici e modulatrici che, al tempo stesso, possono fungere da neurotrasmettitori, ormoni e citochine,

guidate da segnali elettromagnetici anche a lunga distanza.

dal METODO INDUTTIVO

del come: “KNOW HOW”

al METODO DEDUTTIVO

del perche’:“KNOW WHY”

Il pleiotropismo alla base della PNEI •  (dal greco pleion πλείων - "molteplice", e tropein, τροπή - "cambiamento") in medicina indica la caratteristica dell'essere prodotto da più cellule e produrre molteplici effetti (multifunzionale); in immunologia in particolare è tipico delle citochine.

•  In genetica la pleiotropia è un fenomeno per il quale un unico allele è in grado di influenzare multeplici aspetti del fenotipo di un essere vivente.

•  Tale capacità, in realtà, è soltanto apparente perché l'effetto primario del gene rimane unico, ma determina una serie di conseguenze.

Un esempio di pleiotropismo multifunzionale

il fattore di crescita nervoso (NGF- Montalcini-Cohen nobel 1986 per “…come un osservatore acuto possa estrarre ipotesi valide da un apparente caos…” ), co-prodotto da:

1) fibre nervose 2) tutte le cellule del

sistema immunitario cutaneo 3) cheratinociti epidermici superficiali.

Un’eccesso di NGF induce: a) iperproliferazione dei cheratinociti (autoinduzione); b) attivazione infiammatoria immunitaria (degranulazione dei mastociti) con la comparsa delle placche infiammate tipiche della psoriasi.

Il BDNF con struttura genica, già definita in uomo, topo, ratto e zebrafish, caratterizzata da un numero variabile di esoni al 5’ del gene, non codificanti perché non tradotti, e uno codificante, posizionato al 3’ del gene, da cui deriva la pre - proteina. Ciascuno degli esoni non codificanti, probabilmente regolativo, viene trascritto insieme a quello codificante dando origine a trascritti bipartiti e a diverse isoforme da splicing alternativo. Queste varianti, tessuto-specifiche, sono regolate dallo stadio di sviluppo; la loro espressione viene modificata in seguito a stress e possono discriminare, a seconda dell’isoforma espressa, se lo stress a cui è sottoposto l’animale è acuto o cronico.

Il NGF e il BDNF fanno parte della famiglia delle neurotrofine con funzioni di: 1. Regolazione della proliferazione dei neuroblasti durante lo sviluppo 2. Controllo della proliferazione di precursori delle cellule gliali 3. Regolazione della crescita assonale (fattori chemoattrattivi) 4. Regolazione della trasmissione sinaptica e della plasticità nell’adulto

NGF: ippocampo, corteccia cerebrale trkA: interneuroni colinergici (striato) e neuroni colinergici del setto BDNF: ippocampo,corteccia, ipotalamo (anterogrado) trkB: ippocampo, corteccia, striato (molto diffuso) NT-3: ippocampo trkC: marcatura diffusa NT-4: corteccia

Localizzazione delle neurotrofine nel cervello: principali strutture (mRNA)

L’evoluzione delle tecniche di laboratorio e di

neuroimaging (RMNF, PET ecc) ha permesso di studiare e confermare le correlazioni tra emozioni, aree cerebrali, sistema dello stress (HIAA) e sistema immunitario. Il rapporto mente/corpo è stato identificato nella complementarità espressa dai fondamentali concetti quanto-relativistici di: onda/particella ed energia/materia. La PNEI conferma questa unità studiando l’organismo umano nella sua interezza e nel suo fondamentale intento di salvaguardare la propria “self identity” rispetto all’ambiente, nell’accezione più vasta del termine.

Il primo esempio di elaborazione cerebrale distribuita e parallela

circuito di Brocà - Wernicke

Pazienti con una lesione nel lobo frontale sinistro (area di Brocà), sono capaci di capire ma non di esprimersi. Le informazioni visiva o uditiva infatti entrano rispettivamente dalla corteccia occipitale o dall'area temporale attraverso sistemi sensorali specifici; quindi sono portate nell'area di Wernicke (lobo parieto – temporale sinistro) e tradotte in una sorta di codice neurale, inviato poi tramite il fascicolo arcuato all'area di Brocà dove le informazioni sono tradotte in linguaggio, poi articolato e pronunciato.

PET

Fascicolo arcuato

→ lobo parieto temporale sinistro "area di Wernicke“

lobo “area di Brocà”

Lobo parieto temporale sinistro Lobo frontale sinistro

La PNEIG PsicoNeuroEndocrinoImmuno-Genetica La PNEI integrata dalla genetica (PNEIG), con

lo sviluppo dei concetti genomici di epistasi (interazione tra geni), poligenicità (più geni implicati nello stesso fenotipo) pleiotropia (un gene con più espressioni fenotipiche) e di endofenotipo (biomarcatore invisibile ma misurabile), riconosce l’origine genetica della complessità dei modelli e delle espressioni fenotipiche, coordinando e unificando a monte le varie componenti dell’intero sistema uomo.

la PNEIG offre un paradigma olistico fondato scientificamente con cui poter confrontare e in cui integrare tradizioni mediche antiche e non convenzionali.

Legenda: MSH= Ormone stimolante i melanociti; GH= Ormone della crescita; IGF-1= Fattore di crescita insulino simile; PRL= Prolattina; MIF= Fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi

•  Hans Selye, scienziato viennese scomparso nel 1982, dimostrò nel 1936, che la reazione di stress è indipendente dalla natura dello stimolo. Infatti sia esso fisico (caldo, freddo, radiazioni), infettivo (virus, batteri), psichico (emozioni, traumi), attiva una cascata chimica che libera ormoni e neurotrasmettitori dalle surrenali. Negli anni ‘60 e ’70 si è avuta la dimostrazione che è l’area ipotalamica cerebrale a comandare la reazione di stress CRH-ACTH-Cortisolo (HIAA). Sempre dall’ipotalamo partono altri segnali che governano la produzione dei principali ormoni: tiroidei, sessuali, di crescita e allattamento.

•  A metà degli anni ’70, Hugo Besedowsky, dell’Università tedesca di Marburgo, dimostrò che l’aumento della produzione del cortisolo sotto stress, sopprime la risposta immunitaria, stabilendo così il primo collegamento biologico tra cervello, stress e immunità. Nella seconda metà degli anni ’80, il fisiologo statunitense Edween Blalock dimostrò che i linfociti, fondamentali cellule immunitarie, hanno recettori per gli ormoni e per i neurotrasmettitori prodotti dal cervello e che, al tempo stesso, producono ormoni e neurotrasmettitori del tutto simili a quelli cerebrali: le Citochine

•  Anche le fibre nervose periferiche del S.N. Simpatico, distribuite in tutto l’organismo e stimolate dall’ipotalamo attraverso il Locus Ceruleus, rilasciano sostanze (neuropeptidi) Dopamina, Noradrenalina e Adrenalina che attivano o sopprimono la risposta immunitaria. Al tempo stesso è ormai chiaro che le citochine rilasciate dalle cellule immunitarie, viaggiando con il sangue o con i grandi nervi cranici (come il nervo vago), sono in grado di portare segnali fin dentro il cervello e quindi di influenzare sia le sue attività biologiche (febbre, fame, sazietà, ecc) sia quelle psicologiche (ansia, depressione).

Negli anni ’90 Joseph Le Doux, neurobiologo dell’Università di New York, dimostra che una emozione primordiale come la paura ha nell’amigdala il suo centro di attivazione. Questa riceve i segnali di pericolo dalla vista e dall’udito e, tramite i suoi collegamenti con ipotalamo e locus ceruleus, attiva il sistema dello stress. L’amigdala si forma precocemente durante lo sviluppo del cervello e può essere segnata da traumi o eventi stressanti fin nel grembo materno, alterando e condizionando nel tempo il sistema dello stress del bambino. Per Antonio Damasio, neurologo dell’Università dell’Iowa, la tristezza, più della collera, è capace di attivare intensamente l’ipotalamo e alcune aree corticali.

Talamo e Ipotalamo

Amigdala

Ippocampo

Locus → ceruleus

→ ↓ ←

← ↓

↓

•  La disregolazione nel TEMPO del sistema dello stress da parte di emozioni, traumi ed eventi stressanti in genere, altera potentemente l’assetto e il funzionamento del sistema immunitario. Se nel breve periodo, il cortisolo, l’adrenalina e la noradrenalina (catecolamine) hanno un effetto tonificante anche sull’immunità, nel periodo medio-lungo, tuttavia queste sostanze collocano la risposta immunitaria su una posizione (Th2) inadatta a combattere virus e tumori. Al tempo stesso, la disregolazione dell’asse dello stress può favorire lo sviluppo di malattie autoimmuni di vario tipo.

•  Studi recenti dimostrano che anche patologie come l’aterosclerosi, tradizionalmente concepite come frutto dell’eccesso di colesterolo nel sangue, sono fortemente condizionate dall’umore: la depressione, con la sovrapproduzione di cortisolo e di catecolamine che spesso accompagna la malattia, contribuisce ad alterare la parete interna dei vasi, favorendo la formazione della tipica lesione aterosclerotica.

•  Infine, i lavori di Robert Sapolsky, neurobiologo della Stanford University, hanno dimostrato che l’alterazione del sistema dello stress e la sovrapproduzione di cortisolo, tipiche della depressione maggiore, possono avere ripercussioni sull’ippocampo, area cerebrale deputata alla formazione della memoria a lungo termine, inducendo morte dei neuroni e atrofia.

•  La serotonina 5-HT SINCRONIZZATORE è importante per l’umore e per dormire bene, per la regolazione del nostro orologio interno, per la regolazione della temperatura corporea, per la contrazione della muscolatura liscia dei vasi, dell'intestino, dei bronchi, dell'utero e della vescica, nella regolazione dell'automatismo intestinale, nella modificazione della pressione arteriosa, interviene nei processi allergici e infiammatori, riduce il tempo di sanguinamento, determina la sintomatologia dell'emicrania, etc. La serotonina è anche convertita in melatonina e viceversa e lo stress ne altera la produzione.

PATOLOGIE e caratteristiche della SENESCENZA

•  L’insorgenza di patologie cerebrali acute o croniche aumenta inevitabilmente con l’età.

•  Le patologie cerebrali vengono distinte in: FOCALI: vasculopatie acute, ischemie e tumori DIFFUSE: la demenza di Alzheimer.

•  Per alcuni, un evento stressante può essere destabilizzante, per altri galvanizzante.

•  Il significato di stressante è soggettivo, legato alla egosintonia o alla egodistonia della nostra identità reale o presunta con l’ambiente.

•  La risposta condizionata è costruita in base alla nostra storia psicobiologica.

•  Lo studio delle differenze genomiche, delle “costituzioni” e dei “terreni”, è una delle frontiere attuali della psiconeuroendocrinoimmunologia genetica (P.N.E.I.G.)

la società italiana di psiconeuroendocrinoimmunologia

(sipnei), ha l’obiettivo di sviluppare e diffondere lo studio delle relazioni tra

i grandi sistemi di regolazione dell’organismo umano:

il nervoso, l’endocrino e l’immunitario e tra questi e la psiche, intesa come identità emozionale e cognitiva che contraddistingue ciascuno di noi.

Dallo statuto della Società italiana di psiconeuroendocrinoimmunologia

•  Un gruppo di studiosi e ricercatori della facoltà di medicina dell’Università La Sapienza e di altre istituzioni scientifiche romane, ha dato vita alla Società Italiana di PsicoNeuroEndocrinoImmunologia (SIPNEI), organizzazione non lucrativa di utilità sociale, con lo scopo:

a) di promuovere gli studi in campo psiconeuroendocrinoimmunologico, in modo integrato e all’interno di una visione olistica della medicina; b) di indire periodicamente congressi, simposi e corsi di aggiornamento; c) di favorire gli scambi culturali con altre Società scientifiche ed istituzioni od organizzazioni nazionali e internazionali e, naturalmente, con ogni cultore della materia;

d) di costruire i presupposti didattici per l’istituzione di una Scuola universitaria di specializzazione sia a livello nazionale che europeo;

e) di sostenere le iniziative di aiuto sanitario ai paesi del terzo mondo;

f) di studiare l’ambiente, inteso nell’accezione più ampia del termine, promovendo e sostenendo ogni iniziativa di protezione;

g) di divulgare i risultati e gli studi delle iniziative in questo campo, attraverso pubblicazioni e attraverso una rivista della Società. (dall’art. 2 dello Statuto)

Alcuni riferimenti PNEI sul territorio

Storicamente, il merito di aver introdotto la pnei in Italia va a due gruppi di studiosi: quello di Umberto Scapagnini, farmacologo dell’Università di Catania, e quello del compianto Paolo Pancheri, direttore della III clinica psichiatrica della prima università romana, la cui opera prosegue soprattutto tramite il lavoro, scientifico e culturale, di Massimo Biondi. Sempre a La Sapienza è attivo un corso di perfezionamento post-laurea in psicoimmunologia, diretto dall’immunologa Flora Ippoliti. Il dipartimento di farmacologia dell’Università di Milano da diversi anni, con Eugenio Műller, sviluppa la ricerca in campo neuroendocrinologico, mentre con Alberto Panerai e Paola Sacerdote quella sull’influenza delle endorfine sul sistema immunitario.

•  Sempre a Milano, Anna Catania dell’Ospedale Maggiore, studia i rapporti tra l’ormone ipofisario Msh e l’infiammazione. All’Università di Genova, il gruppo di Maurizio Cutolo studia l’artrite reumatoide alla luce del sistema dello stress e degli ormoni sessuali. In Sicilia, il gruppo di Bianca Marchetti del Centro di ricerca di Troina (Enna), indaga le relazioni reciproche tra ormoni sessuali femminili e sistema dello stress.

Il gruppo di Claudio Franceschi, immunologo dell’Università di Bologna, è da tempo leader nella ricerca sulla pnei dell’invecchiamento. Infine, a Locarno, nella Svizzera italiana, Georges Maestroni e Ario Conti costituiscono un autorevole punto di riferimento per lo studio dei rapporti tra melatonina e sistema immunitario.