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Complejos de cobre(I) con potencial
aplicación para las reacciones de
acoplamiento cruzado de tipo Sonogashira
Santiago Correa Cortés
Departamento de Química-Facultad de Ciencias
Universidad de Los Andes
Bogotá D.C., Colombia
Mayo de 2020
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Complejos de cobre(I) con potencial
aplicación para las reacciones de
acoplamiento cruzado de tipo Sonogashira
Santiago Correa Cortés
Trabajo de grado presentado como requisito para optar al título de
Químico
Director:
Dr. John J. Hurtado Belalcazar
Grupo de Investigación en Química Inorgánica, Catálisis y Bioinorgánica
(GUIQUICB)
Departamento de Química-Facultad de Ciencias
Universidad de Los Andes
Bogotá D.C., Colombia
Mayo de 2020
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AGRADECIMIENTOS
A mi director de trabajo de grado Dr. John Jady Hurtado por darme la oportunidad de
formar parte de su grupo de investigación, motivarme y ayudarme en todo el desarrollo de
mi tesis y formación como investigador.
Al grupo de investigación de Química Inorgánica, Catálisis y Bioinorgánica de la
universidad de los Andes, en especial a Lenka Tamayo, Daniela Mestizo y Daniela
Fonseca, por haberme enseñado, orientado en cada momento y apoyado
incondicionalmente en el laboratorio de investigación y en el desarrollo de este trabajo.
A mi familia por su apoyo incondicional, constante motivación y en especial, al amor que
me brindan cada día.
A mis amigos de Química, Ana María Jiménez, Camila Puentes, Laura Galindo, Elkin
Agudelo Sosa, Andrés Felipe Cañón y Luis Fernando Quintero, por los momentos
inolvidables que vivimos durante estos 4 años, su apoyo y ayuda a lo largo de la carrera,
los momentos felices y a las risas que nunca faltaron. Infinitas gracias.
A mis amigos de Ingeniería Química, Valentina Cantillo, Jahn Carlos Repizo, Andrés
Felipe Pinzón y Olasky Gamarra, por los buenos deseos y apoyo en mis dos carreras. Por
las constantes risas, charlas y buenos momentos que hemos pasado.
A la Universidad de los Andes porque durante estos 4 años ha sido mi segundo hogar.
Gracias a todos los profesores, en especial a Edgar Francisco Vargas, Diego Gamba y
John Jady Hurtado, por la motivación que generan en mí, su contribución en mi formación
profesional y por hacer que me enamorara cada día más de mi carrera profesional.
Gracias a todos.
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Contenido
1. LISTA DE ABREVIATURAS………………………………………………………...6
2. RESUMEN………...........................................................................................................7
3. MARCO TEÓRICO.......................................................................................................8
3.1. Acoplamiento Carbono – Carbono.………………………………………………...8
3.1.1. Reacción de Sonogashira…………………………………………………...11
3.2. Cobre, importancia y actividad catalítica………………………………………….14
3.2.1. Ventajas del Cu(I) como catalizador para la reacción de Sonogashira…….16
3.3. Complejos de cobre(I) y sus aplicaciones como catalizadores en reacciones de
Sonogashira..………………………………………………………………………18
3.4. Mecanismos de la reacción de Sonogashira catalizado con Cu(I)…………………20
3.5. Antecedentes del grupo de investigación..................................................................26
3.5.1. Complejos de Cobre(I) y sus Aplicaciones………………………………….26
3.5.2. Ligando bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metano y su importancia en Química
Inorgánica…………………………………………………………………….27
4. OBJETIVOS..................................................................................................................30
4.1. Objetivo general.......................................................................................................30
4.2. Objetivos específicos................................................................................................30
5. DISCUSIÓN…………………………………………………………………………...31
5.1. Recopilación bibliográfica de la reacción de Sonogashira catalizada por
Cu(I)……………………………………………………………………………….31
5.2. Propuesta: Complejos a base de Cu(I) y Ligando bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-
il)metano…………………………………………………......................................41
6. CONCLUSIONES Y PRESPECTIVAS……………………………………………..44
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6.1. Conclusiones………………………………………………………………………44
6.2. Proyectos Futuros………………………………………………………………….44
7. BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………………...46
8. ANEXOS…………........................................................................................................50
8.1. Síntesis del ligando L1……………………………………………………………..50
8.2. Síntesis de los ligandos L2, L3 y L4……………………………………………….51
8.3. Síntesis de los complejos L1-M, L2-M, L3-M y L4………………………………..52
8.4. Caracterización de los ligandos por 1H-RMN……………………………………..53
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1. LISTA DE ABREVIATURAS
• C-C: Carbono-Carbono
• C-Het: Carbono-Heteroatomo
• DABCO: 1,4-etilenpiperazina
• DCM: Diclorometano.
• DMF: Dimetilformamida
• DMSO: Dimetilsulfoxido
• DFT: Teoría del funcional de la densidad
• M: Metal.
• Het: Heteroátomo.
• L: Ligandos.
• L1: Bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) metano.
• L2: Bis(3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-1-il) metano. • L3: Bis(4-iodo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) metano. • L4: Bis(4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) metano. • PC: Polímero de coordinación.
• X: Halógeno.
Palabras Claves: Catálisis, Acoplamiento Carbono-Carbono, Reacción de Sonogasira,
Complejos de Cobre (I), Metodologías de Síntesis.
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2. RESUMEN
En el presente trabajo se describe la aplicación de complejos de cobre(I) para la reacción de
acoplamiento cruzado de tipo Sonogashira empleado como sustratos haluros de bencilo,
vinilo y alquilo y un alquino terminal.
En documento se dividirá en 2 partes. En la primera parte, se llevó a cabo una descripción de
los tipos de acoplamiento carbono – carbono y como se pueden clasificar. Asimismo, se
introduce la reacción de Sonogashira y se dan a conocer sus problemáticas a nivel industrial
y metodológicas. Los complejos de cobre y ligando de tipo σ-donor surgen como una
alternativa viable para satisfacer los problemas que presenta este tipo de reacción. Se
describen sus aplicaciones en la industria y los diferentes mecanismos que hasta el día de hoy
se han propuesto.
En la segunda parte del presente, se realiza una recopilación bibliográfica del desarrollo de
complejos de cobre(I) para la alquilación de Sonogashira con el fin de profundizar en el
estudio de este tipo de complejos como alternativa al uso del sistema catalítico a base de
[Pd/Cu] para las reacciones de acoplamiento cruzado. Se analizan algunos de los trabajos
descritos por los científicos y teniendo en cuenta los trabajos previos realizados por el grupo
de investigación de Química Inorgánica, Catálisis y Bioinorgánica (GUIQUICB) se formula
una propuesta de complejos de Cu(I) que contengan derivados de bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-
1-il)metano con potencial para ser un sistema catalítico a fin de obtener productos de
acoplamiento cruzado mediante la reacción de Sonogashira.
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3. MARCO TEÓRICO
3.1. Acoplamiento carbono – carbono
Durante las últimas décadas la cantidad de métodos de síntesis en química orgánica e
inorgánica fue innovado y desarrollado por el uso de catalizadores a base de metales de
transición. El punto de quiebre se genera en 1972 cuando las investigaciones del profesor
Tsutomu Miziroki y Richard F. Heck convergen en el descubrimiento de la reacción de
Mizoroki -Heck1-2. (Figura 1.a) Esta es una de las reacciones más importantes para la síntesis
de estirenos y estilbenos a través de un acoplamiento de olefinas empleando haluros de arilo,
bencilo o vinilo (también se emplean derivados de triflatos) y utilizando Paladio como
catalizador. Dicha reacción es reconocida por ser una de las reacciones pioneras de
acoplamiento cruzado Carbono-Carbono (C-C).
Por otro lado, la reacción de Glaser3 y la reacción de Ullmann4-5 fueron descubiertas en 1906
y 1901, respectivamente, y son dos de las reacciones pioneras en lo que se refiere a homo
acoplamientos. Estas reacciones se basan en la obtención de di-inos y bi-arilos mediante un
acoplamiento de halogenuros de alquinos (Figura 1.b) y haluros de arilo (Figura. 1.c),
respectivamente.
Figura 1. a) Reacción General de Mizoroki-Heck. b) Reacción General de Glaser. c) Reacción
General de Ullman.
En términos generales, una reacción de acoplamiento en química orgánica es un concepto
muy amplio debido a la gran variedad de reacciones y variantes que existen actualmente. Sin
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embargo, esta metodología se basa en la unión de dos fragmentos mediante un catalizador
metálico. En consecuencia, se permite la formación de enlaces C-C y C-Het (Het = N, O, S,
etc.), a partir de dos fragmentos de reactividad complementaria (Electrófilo - Nucleófilo) o
del mismo tipo (Nucleófilo - Nucleófilo). En este punto surgen dos conceptos importantes a
la hora de hablar de acoplamientos C-C y C-Het, homo acoplamientos y acoplamientos
cruzados. Por una parte, los acoplamientos cruzados se basan en la unión de dos fragmentos
de distintas especies químicas mientras que, por el contrario, un homo acoplamiento en la
formación de un enlace entre dos especies químicas iguales.
En los últimos 50 años han surgido necesidades en la industria tales como: en farmacéutica
hubo una creciente necesidad de crear nuevos medicamentos capaces de curar enfermedades
letales como el cáncer o inhibir el efecto de virus mortales. En la industria electrónica, se
buscó desarrollar compuestos con la habilidad de emitir luz de manera más eficiente y a un
menor costo. Y, en la industria agrícola hubo una constante búsqueda de nuevos materiales
y sustancias cuya función radicara en la protección de cultivos y productos vegetales para
evitar su oxidación ante los efectos climáticos. La formación de enlaces C-C catalizados por
metales de transición, en especial por paladio, cambiaron la forma en la que se constituían
las moléculas orgánicas, lo que culminó en la revolución de dichas industrias. Debido a este
innovador método de síntesis y a la evolución de una amplia variedad de reacciones de
acoplamiento cruzado para la formación de enlaces C-C, se logró satisfacer las necesidades
de la industria y se reconoció su importancia con el Premio Nobel en Química en 2010 a los
profesores Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi y Akira Suzuki.
Hoy en día, existe una amplia gama de reacciones de acoplamiento C-C, como por ejemplo
las de Stille6-7, Mizoroki-Heck1-2, Suzuki-Miyaura8, Sonogashira9, entre otras (Figura 2.). La
aparición de nuevas metodologías sintetizas trajo consigo la diversificación de los metales
de transición como catalizadores. Desde el uso de magnesio en los ya conocidos reactivos de
Grignard empleados en la reacción de Kumada10, hasta el zinc que cuenta mayor
compatibilidad con los grupos orgánicos en el acoplamiento de Negishi11. También se ha
empleado silicio y estaño en los acoplamientos de Hiyama-Hatanaka12 y Stille6-7,
respectivamente, metales que se caracterizan por poseer una electronegatividad similar a la
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del átomo de carbono y por ende, son compatibles con cualquier grupo funcional en la
reacción. Además, se amplió enormemente la diversidad de los acoplamientos C-C
catalizados con Pd haciendo uso de co-catalizadores como cobre (Sonogashira), boro
(Suzuki), estaño (Stille), zirconio (Negishi), entre otras (Figura 2.).
Figura 2. Reacciones de acoplamiento C-C catalizadas por distintos metales de transición.
La principal diferencia entre esta variedad de acoplamientos C-C radica en el tipo de sustrato
acoplado y, por lo tanto, en la hibridación y grado de insaturación del producto final. Las
reacciones de acoplamiento se pueden clasificar en tres categorías: los acoplamientos C-C
(𝑠𝑝), C-C (𝑠𝑝2) y C-C (𝑠𝑝3)13. A pesar de las ventajas y la diversidad de productos que cada
tipo de acoplamiento pueden generar, los dos últimos han superado al primero en gran medida
en cuanto a investigaciones y desarrollo de aplicaciones. Una posible explicación es la
estabilidad proporcionada por los carbonos de tipo 𝑠𝑝2 y 𝑠𝑝3 así como la versatilidad
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geométrica que poseen13. Este tipo de carbonos son predominantes en compuestos naturales,
medicamentos, materiales, entre otros13.
Ahora bien, los compuestos que presentan un átomo de carbono de tipo 𝑠𝑝 naturalmente son
mas susceptibles a transformaciones, es decir son más reactivos. Por lo tanto, tras obtener un
producto de este tipo mediante un acoplamiento C-C cruzado, se genera un compuesto con
mayor versatilidad que puede ser empleado como precursor para formar carbonos 𝑠𝑝2 y 𝑠𝑝3
bajo condiciones de reacción suaves. Esto quiere decir que los acoplamientos de tipo C-C
(𝑠𝑝) tienen la capacidad de complementar a los de tipo C-C (𝑠𝑝2) y C-C (𝑠𝑝3), que
comúnmente emplean compuestos organometálicos, co-catalizadores o pre-catalizadores con
problemas potenciales de toxicidad, compatibilidad y costos. Aquí radica la importancia de
los acoplamientos cruzados de tipo C-C (𝑠𝑝) ya que son una metodología sintética que ofrece
una excelente oportunidad para desarrollar nuevos campos de investigación y proporciona
una plataforma sólida para la síntesis orgánica convergente para así obtener una amplia gama
de compuestos con distintas aplicaciones.
3.1.1. Reacción de Sonogashira
Un ejemplo del acoplamiento cruzados de tipo C-C (𝑠𝑝) es la reacción de Sonogashira, en
donde se emplea un catalizador de Paladio y un co-catalizador de Cobre para dar lugar a la
formación de un enlace C-C entre un alquino terminal y un haluro de alquilo, vinilo o arilo
(Figura 3.).
Figura 3. Reacción General de Sonogashira.
La reacción de Sonogashira fue desarrollada a través de contribuciones independientes de los
profesores Cassar14, Dieck y Heck15 y Sonogashira, Tohda y Hagihara9 en 1975. En todos los
casos se emplea como catalizador paladio y se genera el mismo producto de reacción. A pesar
de eso, las metodologías desarrolladas por Cassar y Heck emplean condiciones de reacción
fuertes, así como el uso de una temperatura alta de reacción14-15. Por el contrario, el
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procedimiento expuesto por Sonogashira emplea como co-catalizador cobre, esto permite
que la reacción se lleve a cabo bajo condiciones suaves y se obtengan productos con mejores
rendimientos9. Teniendo en cuenta las ventajas de un sistema que actúa de manera sinérgica,
el sistema catalítico a base de Paladio/Cobre tomo fuerza y desencadeno la síntesis de un
arsenal de compuestos químicos con distintas aplicaciones tanto industriales como sintéticas
y medicinales.
En cuanto al mecanismo de la reacción: primero se lleva a cabo la activación del catalizador
a base de Paladio para dar lugar a la formación de una especie activa de Paladio con estado
de oxidación cero (A). Es pertinente mencionar que la formación de dicha especie depende
de la especie química empleada, comúnmente se emplean fosfinas (𝑃𝑃ℎ3) simples o
voluminosas.16 Posteriormente, se lleva a cabo un proceso de adición oxidativa al momento
de añadir el haluro de arilo o vinilo para dar lugar a la formación del compuesto B, en dicho
proceso el Paladio sufre un proceso de oxidación y se genera Pd(II)17. La estructura del
complejo depende del ligando empleado como catalizador. Además, se cree que este es el
paso de terminante de la reacción18. (Figura 4.)
De manera sinérgica el cobre interactúa con el alquino terminal formando un complejo 𝜋
(E)18. De forma inmediata, cuando E reacción con una base la acidez del protón terminal del
alquino aumenta y ocurre una reacción acido-base que da lugar a la formación de acetiluro
de cobre (F) 18. Una vez se forma la especie F, se produce una transmetalación entre el
intermediario B y F18, conduciendo a la formación de compuesto C y la regeneración del co-
catalizador de Cobre18. Por último, se genera un proceso de eliminación reductiva dando
lugar al producto de interés y la regeneración del catalizador de Paladio, Pd(0)18. Viene al
caso mencionar que para que se puede llevar a cabo el proceso de eliminación reductiva de
manera efectiva los dos fragmentos, tanto el haluro como el arilo o vinilo como el derivado
del alquino, deben estar cerca y en una conformación cis. Debido a que en el caso en el que
se vea favorecida la conformación trans por factores estéricos, el proceso puede ser más lento
o simplemente no suceder18. (Figura 4.)
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Figura 4. Mecanismo General de la Reacción de Sonogashira empleando Cobre como Co-
Catalizador; Vía aniónica y neutra18.
Además, recientemente Wang y colaboradores desarrollaron un estudio computacional en
donde demostraron que la posibilidad de obtener un mecanismo de tipo aniónico debido a la
interacción entre la base y el alquino terminal18 (Figura 4.). En cuanto a la reactividad de
los sustratos se ha demostrado que los haluros de arilo con deficiencia electrónica son más
reactivos antes los procesos de acoplamiento cruzado, esto debido a que facilitan el proceso
de adición oxidativa. Adicionalmente, en este tipo de metodologías se emplea como base se
emplean carbonato o hidróxidos, debido a la estabilización de los estados de transición para
formar el acetiluro de alquilo18.
No es sorprendente que hasta ahora se haya desarrollado una impresionante variedad de
modificaciones para esta reacción. Se han descubierto metodologías basadas en la
transferencia de fase, fase acuosa19, versiones libres de cobre20, el uso de una variedad de
catalizadores a base de Oro21, Níquel22 y distintos solventes. Por lo tanto, se trata de una
reacción interesante para la comunidad científica ya que los triples enlaces carbono-carbono
son muy útiles en la industria química a la hora de llevar a cabo nuevos fármacos y polímeros,
ya que son estructuras que pueden funcionalizarse de manera simple mediante múltiples
reacciones de adición.
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3.2. Cobre, importancia y actividad catalítica.
El cobre es el elemento químico de numero atómico 29 que se sitúa en el grupo 11 de la tabla
periódica junto con la plata y el oro. Su símbolo químico es Cu y pertenece al bloque d más
específicamente al grupo de la reconocida familia del Cobre. Su configuración electrónica es
[Ar]3d10 4s1 y tiende a actuar con valencias de +1, +2, +3 y +4, siendo los más comunes los
estados de oxidación +1 y +2. Se trata de un metal de transición con alta conductividad, dúctil
y maleable, con diversas aplicaciones en la industria eléctrica, de comunicaciones y
metalúrgica. A pesar de que en la vida cotidiana el cobre no tiene mucha relevancia, juega
un papel fundamental en el mundo científico por sus funciones biológicas esenciales y sus
diversas propiedades químicas.23 Su versatilidad surge como consecuencia de su capacidad
para llevar a cabo tres procesos químicos diferentes: catálisis de ácido de Lewis, procesos de
transferencia de un solo electrón y reacciones de transferencia de dos electrones23.
La aplicación de este metal de transición en procesos catalíticos de ácido de Lewis está
asociado a la habilidad que tienen los iones Cu(I) y Cu(II) al momento de activar moléculas.
La deficiencia electrónica con la que cuenta el metal facilita que las moléculas reaccionen
tras una previa activación a causa del efecto inductivo del metal. Un ejemplo de este proceso
químico es la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen catalizada por Cu(I) para obtener
regioselectivamente 1,2,3-triazoles 1,4-disustituidos24-25, una reacción reconocida en la
química combinatoria bajo el nombre de reacciones Click. La cicloadición entre azidas y
alquino se lleva a cabo típicamente en tolueno y a reflujo constante25. Inicialmente, se
produce una interacción entre el grupo alquino con una sal o catalizador a base de Cu(I) que
da lugar a la formación de un complejo tipo π25. Cuando se adiciona la base se produce
acetiluro de cobre y posteriormente, la reacción sigmatrópica 1,3-dipolar generando un anillo
de triazol25. Dicha reacción se ha convertido en una estrategia de gran interés para la
comunidad científica debido a que los compuestos derivados de los triazoles han mostrado
actividad biológica25.
Por otro lado, los procesos de transferencia de un electrón para los complejos de Cu(I) y
Cu(II) son indispensables en los procesos biológicos. El cobre juega un papel fundamental
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en la respiración celular al ser parte de diversas enzimas que tienen como principal objetivo
llevar a cabo procesos de oxido-reducción entre la glucosa y el oxígeno por medio de la
transferencia de un electrón, formando también agua en el proceso26. La superóxido
dismutasa y la tirosinasa son otro ejemplo de enzimas capaces de realizar procesos de
transferencia de un electrón. Por un lado, la superóxido dismutasa es una enzima a base de
cobre y zinc que tiene como principal función proteger a las células de especies reactivas de
oxígeno, transformándolas en peróxido de hidrógeno que posteriormente se convertirá en
oxígeno y agua26. En cuanto a la tirosinasa, es una enzima que contiene cobre y está
estrechamente relacionada en el proceso de la formación de adrenalina26. Además, es
empleada para transforma la tirosina en L-dopa, un compuesto empleado como tratamiento
para la enfermedad del Parkinson26.
Por último, los procesos de transferencia de dos electrones son asociados a las reacciones de
acoplamiento C-C o C-Het en donde ocurre un proceso de adición oxidativa, transmetalación
y eliminación reductiva. Sin embargo, se ha demostrado que también pueden ocurrir procesos
de transferencia de un solo electrón en este tipo de reacciones químicas13. Por tal motivo,
tanto el Cu(I) como el Cu(II) tienen relevancia en esta rama de la química. La aplicación de
los complejos de cobre en síntesis orgánica y de compuestos naturales no se había
desarrollado hasta hace un poco más de 100 años27. En este punto, las reacciones para la
formación de enlaces C-C y C-Het mediadas por cobre tomaron fuerza por el trabajo pionero
y notable de Ullmann y Goldberg4-5. Dichas publicaciones académicas fueron la base
conceptual para el desarrollo de las reacciones que emplean cobre como catalizador. Sin
embargo, su aplicación estaba enfocada en homoacoplamientos y a la formación de enlaces
C-Het. Además, por lo general las reacciones presentaban condiciones fuertes, bajo alcance
de sustratos y esto obstaculizó su uso en la síntesis orgánica y de productos naturales27. Por
ende, el uso de reacciones que conllevaban demasiado riesgo promovió el uso de
transformaciones catalizadas por paladio1-2-8.
La necesidad de formar enlaces C-C entre distintos compuestos y la necesidad de desarrollar
metodologías amigables con en medio ambiente que tuvieran la capacidad de acoplarse a lo
que se denomina química verde, produjeron que esta situación tomara otro rumbo en los
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últimos 10 años. La invención de sistemas catalíticos altamente eficientes que permitan que
las reacciones se realicen en condiciones más suaves y con rendimientos dramáticamente
mejorados, en comparación con los procedimientos clásicos, ha sido el pilar de la
investigación. En consecuencia, la aplicación de procedimientos mediados por cobre en
síntesis orgánica ha florecido recientemente y se han logrado emplear metodologías
eficientes para ensamblar moléculas complejas mediante la formación de enlaces C-C por
medio de acoplamientos cruzados con altos rendimientos27.
Entre estas reacciones de acoplamiento están las reacciones de alquinilación y alquenilación
medidas por cobre con derivados aromáticos. Estas reacciones no se quedaron atrás y también
experimentaron un tremendo progreso en ellos últimos años28. La introducción de una
variedad de ligandos orgánicos para dar lugar a la formación de complejos permitió un
ablandamiento significativo de las condiciones de reacción. En este punto, la reacción de
Sonogashira medida únicamente con cobre tuvo y tiene actualmente relevancia en la
comunidad científica, ya que ha permitió que surjan procedimientos fiables y robustos para
la síntesis de aromáticos sustituidos con alquinilo, alquenilo y alilo que constituyen
herramientas sintéticas notablemente eficientes.29 Las ventajas y aplicaciones del uso de
cobre en la reacción de acoplamiento cruzado C-C de Sonogashira serán nombrado a
continuación:
3.2.1. Ventajas del Cu(I) como catalizador para la reacción de Sonogashira
Tradicionalmente la reacción de Sonogashira emplea complejos de paladio (en estado de
oxidación 0 o +2) y una sal de cobre(I) (Por lo general, yoduro de cobre(I)) como sistema
catalítico9. Sin embargo, el inconveniente principal de la reacción de acoplamiento es el uso
de paladio como catalizador debido a que es un metal de transición que presenta un costo
elevado y, por ende, es problemático para el uso industrial13,22. Adicionalmente, pese a la
gran variedad de catalizadores de paladio, hay un problema sin resolver y está asociado con
la aglomeración y la formación de partículas de Paladio inactivas durante la reacción. 13 Este
tipo de aglomeración es conocido comúnmente bajo el nombre de paladio negro13 y tiene
consecuencias negativas en la reacción puesto que disminuye la actividad catalítica del
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catalizador y su capacidad de reutilizarse13. La formación de esta especie inactiva es debida
a las altas concentración de catalizador, condiciones fuertes de reacción y bajas velocidades
de reacción, no obstante, todas estas son algunas de las características con las que se llevan
a cabo las reacciones de acoplamiento C-C13. En adición, el Paladio que queda inactivo en la
reacción dificulta la purificación del producto y es un agente contaminante para el medio
ambiente, por ende se limita el uso de paladio por su toxicidad y en reacciones a gran
escala13,12.
Estas limitaciones han provocado intensos esfuerzos de investigación para desarrollar una
metodología con condiciones de reacción leves, menores tiempos de reacción, económica y
amigable con el medio ambiente. Actualmente, este sigue siento un objetivo de alta prioridad
para las reacciones de acoplamiento cruzado C-C y han tenido frutos tras desarrollar sistemas
libres de paladio empleando como metal de transición: cobre30, niquel22, cobalto31 o hierro32.
Los cuales son metodologías interesantes tanto para la síntesis orgánica moderna como para
los procesos industriales debido al menor costo, toxicidad y la fácil disponibilidad de estos
sistemas. Una alternativa que cumplió dichas características y ha satisfecho las necesidades
de la industria y síntesis orgánica ha sido el uso de cobre (I) como único catalizador para las
reacciones de acoplamiento cruzado de haluros de arilo y alquinos terminales.
El cobre(I) es un metal de transición d10 que es isoelectrónico con el Paladio (0) y tiene la
capacidad de formar complejos inorgánicos con propiedades fotofísicas y catalíticas que
pueden se manipuladas, reguladas y moderadas por los ligandos de su esfera de coordinación.
Adicionalmente, múltiples estudios han demostrado que complejos a base de Cu(I) presentan
propiedades de fluorescencia, electroluminiscencia, luminiscencia, triboluminicentes, entre
otras, para el diseño de diferentes compuestos con múltiples aplicaciones, entre ellas
emisores de luz, celdas solares, propiedades catalíticas para reacciones de acoplamiento C-
C30, fotocatálisis, entre otras. En la literatura se han reportado múltiples compuestos
obtenidos a partir de Cobre(I) capaces de llevar a cabo reacciones de acoplamiento C-C con
diversas estructuras, complejos mononucleares, polímeros de coordinación, nanopartículas,
MOFs, y clusters. La conformación del producto obtenido depende de las condiciones de la
reacción tales como el disolvente empleado, temperatura, base, ligando, entre otros.
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3.3. Complejos de cobre(I) y sus aplicaciones como catalizadores en reacciones de
Sonogashira.
Debido a que los alquinos son naturalmente más susceptibles a transformaciones y pueden
generar diferentes funciones orgánicas tras reacciones relativamente sencillas y con
condiciones de reacción suaves, presentan un sinfín de aplicaciones en el área de síntesis
orgánica. La reacción de Sonogashira presenta aplicaciones en 3 sectores de la industria
principalmente: farmacéutica, electrónica y de alimentos. En la industria farmacéutica y de
alimentos se pueden aprovechar el efecto en la posición orto de un haluro de bencilo
sustituido para producir heterociclos, moléculas que una actividad biológica inherente33.
(Figura 5.)
Figura 5. Síntesis de Heterociclo por medio de la reacción de Sonogashira catalizada con Cu(I)33.
Inicialmente, se lleva a cabo un acoplamiento cruzado entre el haluro de arilo sustituido en
posición orto y un alquino de interés por medio de un catalizador de cobre y condiciones de
reacción suaves, esto genera el producto B. Posteriormente, se puede aprovechar el efecto en
posición orto para llevar a cabo una sustitución nucleofílica vía SN2 intramolecular para
obtener el producto A. Con esta metodología se puede construir un gran número de
heterociclos derivados puesto que se cuenta con 4 sustituyentes que pueden dar distintas
propiedades al producto. En ocasiones no solo se busca llevar a cabo la síntesis de
heterociclos sino también se prefiere obtener el producto B, esto depende de las necesidades
sintéticas del experimentador (Figura 5.). Por lo tanto, también se han desarrollado
A)
B)
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protocolos y metodologías medidas principalmente con Cobre(I) para obtener únicamente o
por lo menos en mayor proporción este producto. En 2008 el profesor Zhao y colaboradores
desarrollaron un catalizador a base de ligandos derivados de urea para poder obtener el
producto B (Figura 5.)34. (Figura 6.) La reacción puede llevar a temperatura ambiente y
emplea como base y solvente, carbonato de cesio y N,N-dimetilformamida, respectivamente.
Sin embargo, para sintetizar este producto se necesitan altas cantidades de la sal de cobre(I)
y del ligando. (Figura 6.)
Figura 6. Alquilación de Sonogashira catalizada con cobre (I) usando una amino carboxamida
como ligando34.
En cuanto a la industria electrónica, lo acoplamientos cruzados de tipo Sonogashira mediados
por cobre(I) han sido muy útiles debido a que facilitan la formación de estructuras con un
alto índice de insaturaciones. Se pueden sintetizar estructuras con múltiples enlaces dobles y
triples conjugados lo que permite una deslocalización de electrones por medio de la
resonancia a lo largo de la molécula. Es decir, moléculas que pueden actuar como sensores
ya sean de tipo Turn-On o Turn-Off a través de la formación de complejos o aductos con
compuestos iónicos. Ahora bien, no solamente se busca obtener productos con una alta
cantidad de insaturaciones debidas a dobles y triples enlaces sino también otorgada a la
cantidad de ciclos en molécula. Recientemente, se ha desarrollado procedimientos para poder
formar macrociclos y aumentar el grado de insaturaciones de las moléculas. Una metodología
a resaltar es la empleada por Li y Colaboradores en 201535, en donde se logra sintetizar
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macrociclos por medio de una reacción de acoplamiento cruzado de Sonogashira entre un
haluro de vinilo y un alquino terminal35. (Figura 7.)
Figura 7. Síntesis de macrociclos por medio de la reacción de Sonogashira catalizada con Cu(I)35.
Se empleó como fuente de cobre acetato de cobre (II) y carbonato de potasio como base35.
La reacción intramolecular dio muy buenos rendimientos, pero la transformación de los
precursores no fue completa por lo tanto siempre había un remante del sustrato en los
productos. Algo importante a tener en cuenta es que el producto de la reacción contaba con
nuevos enlaces dobles conjugados. Por lo tanto, se trataba de un producto estable por
resonancia y con posibles aplicaciones en la industria electrónica35. (Figura 7.)
3.4. Mecanismos de la reacción de Sonogashira catalizado con Cu(I)
A pesar de que el estado de oxidación y el metal en sí, son determinante en la reacción, no
son los únicos responsables para que la catálisis se pueda llevar cabo. Se ha reportado que
las reacciones catalizadas por Cobre(I) para acoplamientos C-C emplean comúnmente
ligandos con dos o más grupos donores de electrones. Por lo general, se emplean grupos
donores que contengan en su estructura átomos de nitrógeno o fosforo que tengan la
capacidad de formar compuestos quelatos que cuenten con mayos estabilidad por factores
entrópicos a la hora de coordinarse con el centro metálico. Asimismo, el uso de este tipo de
ligando aumenta la densidad electrónica en el metal y, en consecuencia, se facilita la reacción
oxidativa del catalizador activo. De hecho, múltiples estudios han demostrado que el proceso
de adición oxidativa es el paso determinante de la reacción36.
Ahora bien, el mecanismo de la reacción de Sonogashira catalizada por cobre(I) hoy en día
no está completamente elucidado. Esto ha causado curiosidad en la comunidad científica y
ha motivado a los investigadores a estudiar y proponer distintos mecanismos para dicha
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reacción. Actualmente existen varias propuestas mecanisticas para poder explicar la
formación del producto derivado del acoplamiento cruzado entre un haluro de arilo y un
alquino terminal. Las propuestas están fundamentadas en función de los ligandos que se
empleen para formar un complejo in situ y, por ende, de la estequiometria de los sustratos
del complejo. El primer mecanismo propuesto fue desarrollado en 1993 por el profesor Miura
y colaboradores37. El profesor Miura desarrollo una metodología a base de ligandos derivados
de fosfinas, los cuales presentan un fuerte carácter σ-donor gracias a que los átomos de
fosforo tienen un radio atómico relativamente grande. (Figura 8.)
En el estudio se propone la formación de un complejo in situ de cobre(I) tras la coordinación
de 3 ligandos de trifenilfosfina y un coligando, yodo, lo que genera el complejo 1. Por otro
lado, el alquino terminal reacciona con la base, carbonato de potasio, e inmediatamente
reacciona con el complejo 1 generando la ruptura del enlace Cu-I y la entrada del alquino a
la esfera de coordinación del Cu(I), formando el complejo 237. Este paso es espontaneo
debido a que el enlace entre el Cu-I es muy lábil debido a la diferencia de tamaños que existe
entre los dos átomos. Asimismo, describen que el complejo 2 es monomérico debido al
impedimento estérico de las PPh3 y la poca capacidad que tiene este ligando para actuar como
ligando puente. Posteriormente, el profesor Miura y colaboradores proponen la formación
del complejo 3 tras la salida de un ligando PPh3. Es pertinente mencionar que a pesar de que
la carga del centro metálico se mantiene, su número de coordinación cambia a 3. Esto lo
justifican debido a que, al comparar los resultados con la reacción catalizada por Pd, los
ligandos derivados de fosfina no lograban tener los mismos rendimientos37. Además, se sabe
que en los complejos de cobre(I), los ligandos de fosfina tienen mayor capacidad de donar
electrones, por ende, los autores concluyen que la generación de un intermedio 3 es
necesaria37 para que la activación del ligando sea la apropiada y se promueva el proceso de
adición oxidativa. (Figura 8.)
Ya formado el intermedio 3, se lleva a cabo un proceso de adición oxidativa formando el
intermedio 437. Dicho complejo pasa por un estado de transición de cuatro miembros37 en
donde el cobre aumenta su estado a 2+ y su número de coordinación a 4. La propiedad
donadora de electrones de la PPh3 mejora la reacción en el estado de transición 4 pero debe
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ser regulada por la salida de un ligando en el paso 3 para favorecer en mayor proporción la
reacción37. Por último, se lleva a cabo un proceso de eliminación reductiva en donde entra
nuevamente a la esfera de coordinación un ligando de PPh3, el catalizador se regenera (1) y
se obtiene el producto de acoplamiento cruzado37. (Figura 8.)
Figura 8. Mecanismo propuesto para la Reacción de Sonogashira catalizada por Cobre(I)
desarrollado en 1993 por Miura y Colaboradores37.
Además, el profesor Miura y colaboradores también señala que las reacciones de sustitución
nucleofílica asistida por cobre de haluros de arilo son generalmente suprimidas por un exceso
de ligandos37. (Figura 8.)
Por otro lado, en 2008 el profesor Monnier y colaboradores desarrollaron una metodología
para realizar acoplamientos cruzados por medio de una reacción de Sonogashira catalizada
por cobre(I) y empleando como ligando 1,3-difenil-1,3-propanodiona38. El mecanismo
propuesto los dos coligandos S tienen carga neutra y el derivado de la 1,3-propanodiona
actúan como ligando LX y solo se encuentra acomplejado un equivalente, por tal motivo, se
trata de un complejo tetraédrico con centro metálico de cobre(I). La propuesta de los
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científicos en cuestión era muy similar al mecanismo expuesto por Miura y colaboradores en
1993, pero posee una diferencia fundamental. En el paso de adición oxidativa, los autores no
describen la salida de uno de los ligandos del intermedio 2 para formar un complejo con un
numero de coordinación de 3 sino argumentan que, en el proceso de adición oxidativa, el
cobre aumenta su estado de oxidación a 3+ pero mantiene su número de coordinación de 4.
(Figura 9.)
Figura 9. Mecanismo propuesto para la Reacción de Sonogashira catalizada por Cobre(I)
desarrollado en 2008 por Monnier y Colaboradores38.
Adicionalmente, menciona que este intermedio puede tener carácter iónico o carácter neutra,
dependiendo si en el proceso de adición oxidativa entra a la esfera de coordinación un ligando
S o I, dependiendo de la labilidad de cada uno se los coligando y el centro metálico. No
obstante, el intermedio no es relevante en el mecanismo debido a que en el proceso de
eliminación reductiva siempre se obtendrá el alquino de interés y la regeneración del
catalizador. (Figura 9.)
Un poco más tarde, en 2013 surge y se confirma un mecanismo para la reacción de
Sonogashira catalizada por cobre(I) y ligando de tipo N,N-donor por medio de cálculos DFT
(Figura 10.) 36 El mecanismo comienza de manera análoga a los descritos anteriormente, la
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formación desprotonación del alquino en presencia de la base. Sin embargo, los mecanismos
descritos en años anteriores proponían que se generaba un compuesto de tipo π entre el doble
enlace y el Cu(I) y se favorecía la deprotonación debida a la estabilización del intermediario
y la formación de acetiluro de cobre(I). Acá repercute la primera diferencia del mecanismo
propuesto por el profesor Zou y Colaboradores. A pesar de que los 3 mecanismo concluyen
en la formación del acetiluro de cobre(I), Zou propone que sucede un proceso de
transmetalación entre el cesio y el cobre, lo que facilita la formación del organometálico.36
Esta propuesta tiene en cuenta un fenómeno que anteriormente era irrelevante. Los acetiluros
de cobre(I) son inestables y tienen a polimerizaste fácilmente36. Por ende, siempre habrá un
equilibrio entre la formación del complejo de coordinación con los ligandos de interés y el
organometálico. Los científicos resaltan que una vez el ligando N,N-donor activa el estado
de reposo al disolver el acetiluro de cobre(I) polimérico y formando un complejo
mononuclear soluble36. En seguida, este complejo reacciona con el haluro de arilo, lo que
resulta en el acoplamiento de las partes orgánicas a través de la formación de enlaces C-C y
un complejo de cobre(I) y el ligando N,N-donor. De forma análoga a la formación del
acetiluro de cobre(I), el catalizador se regenera tras un proceso de transmetalación con el
cesio36. (Figura 10.)
Figura 10. Mecanismo propuesto para la Reacción de Sonogashira catalizada por Cobre(I)
desarrollado en 2013 por Zou y Colaboradores a partir de cálculos DFT36.
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No obstante, con el objetivo de obtener una visión más profunda del mecanismo de reacción.
Zou y colaboradores investigaron el efecto de varios haluros de arilo electrónicamente
diferentes y encontraron que al igual que en las reacciones para formar enlaces C-N
catalizadas por complejos de tipo N,N-donor la reacción aumentaba su cinética por la
presencia de sustituyentes extractores de electrones en el yoduro de arilo36. Esta observación
y el hecho de que la velocidad de reacción era independiente de la concentración de
fenilacetileno confirmó que el paso determinante de la velocidad no era ni la disolución del
estado de reposo ni el paso de transmetalización, sino la formación de enlaces C-C36. Por tal
motivo, llevaron a cabo estudios computacionales modelados a través de la teoría del
funcional de la densidad (DFT). Al analizar la superficie de respuesta se encontró que no hay
presencia de un intermedio de Cu(III) estable36, debido a que las conformaciones resultantes
del proceso de adición oxidativa resultan en una conformación trans y por ende se
imposibilita, energéticamente hablando, el proceso de eliminación reductiva36. De este modo,
Zou y colaboradores optan por un mecanismo similar al elucidado por Miura en 1993, en
donde el cobre pasa por un intermedio de cobre(II) y un estado de cuatro miembros36. (Figura
10.)
Recientemente, en 2019 el profesor Dong y colaboradores desarrollaron diferentes
metodologías para la síntesis asimétrica por medio de acoplamientos C-C de tipo Sonogashira
catalizada con cobre(I)13. En dicho estudio se propuso un nuevo mecanismo para la reacción
por medio de la transferencia de un solo electrón13. En el mecanismo se tienen en cuentan las
consideraciones expuestas por el profesor Zou y colaboradores, pero postura un mecanismo
por medio de radicales libres. (Figura 11.)
Figura 11. Mecanismo propuesto para la Reacción de Sonogashira catalizada por Cobre(I)
desarrollado en 2019 por Dong y Colaboradores basado en la transferencia de un electrón13.
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El mecanismo procede mediante la transferencia de un solo electrón entre complejos de
acetiluro de cobre generados in situ y haluros de alquilo racémicos para formar los complejos
de Cu(II) III y radicales alquilo IV13. Posteriormente, se genera el acoplamiento C(sp3) -
C(sp) y se regenera el catalizador I13. Asimismo, resalta el equilibrio que puede ocurrir entre
lo acetiluros de alquino V y el complejo de coordinación II, a causa de la polimerización y
hace énfasis en que esta especie química es catalíticamente inactiva13. (Figura 11.)
3.5. Antecedentes del grupo de investigación
3.5.1. Complejos de Cobre(I) y sus Aplicaciones
El grupo de investigación de Química Inorgánica, Catálisis y Bioinorgánica (GUIQUICB)
de la universidad de los Andes ha realizado estudios en la búsqueda de nuevos catalizadores
para reacciones de acoplamiento C-C a base de Cu(I). Uno de estos data de 2019, en donde
el profesor Nuñes y colaboradores informaron la síntesis y caracterización estructural de un
nuevo polímero de coordinación unidimensional (1-D) con la fórmula [Cu2(μ-I)2(μ-L)2]n39.
(Figura 12) El polímero fue sintetizado fácilmente mediante un proceso de autoensamblaje
de yoduro de cobre (I) con el ligando 1,3bis (1H-benzotriazol-1-ilmetil) benceno (L). Tras la
síntesis se aisló un sólido de tonalidad verde, estable al aire y a la humedad atribuido al
polímero 1-D con un rendimiento relativamente bueno, 82%. El ligando orgánico empleado
cuenta con flexibilidad inherente, por tal motivo, adopto un modo de coordinación de puente
bidentado, formándose en cadenas lineales y uniendo el núcleo binuclear [Cu2(μ-I)2]39.
Además, se estudiaron las propiedades luminiscentes del PC, el cual exhibió una alta
estabilidad térmica y una fuerte fotoluminiscencia verde a temperatura ambiente. La
actividad catalítica del PC se estudió para una reacción de química click. El catalizador reveló
un buen rendimiento en cicloadiciones de azida-alquino de tres componentes para obtener
1,2,3-triazoles disustituidos en posiciones 1 y 4 con rendimientos buenos a excelentes de
haluros orgánicos, azida de sodio y alquinos terminales39.
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Figura 12. Estructura ORTEP del polímero de coordinación (1-D) a base de cobre(I).
3.5.2. Ligando bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metano y su importancia en Química
Inorgánica
Por otra parte, en el grupo de investigación de Química Inorgánica, Catálisis y Bioinorgánica
se ha investigado el ligando bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metano y su actividad catalítica
y biológica. El ligando derivado de pirazol es un compuesto con átomos de nitrógeno de tipo
dador en su estructura, por lo tanto, resulta interesante para la comunidad científica estudiar
sus efectos y aplicaciones en el área de catálisis y bioinorganica. Dicho compuesto no solo
cuenta con el efecto σ–dador sino también con un efecto π-aceptor, ya que los átomos de
nitrógeno que se encuentran en los anillos de pirazol presentan hibridación sp2 y, por ende,
tienen orbitales disponibles para recibir densidad de carga electrónica proveniente del metal.
La dualidad de los dos efectos puede regular la transferencia de electrones del Ligando-Metal
o el carácter de ácido de Lewis del metal, afectando procesos catalíticos y biológicos.
Además, al poseer dos átomos de nitrógeno con las mismas propiedades nombradas
anteriormente, el ligando bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metano tiene la capacidad de
formar quelatos y estabilizar el metal debido a efectos entrópicos.
El primer estudió que se desarrolló en GUIQUICB a base de este ligando fue desarrollado
por Hurtado y colaboradores en 2017 y se basó en el estudio de las propiedades catalíticas y
biológicas que podía poseer un complejo a base del ligando de interés y Cr(III)40. En
resumen, hurtado y colaboradores lograron sintetizar y caracterizar un nuevo complejo
catiónico de cromo(III) [Cr(L)(H2O)2Cl2] con L = 3,5bis (pirazol-1-il)metano que cristaliza
como un trihidrato de cloruro40. Los estudios teóricos mostraron que el complejo presenta
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una tendencia a formar enlaces hidrógeno-halógeno. Adicionalmente, estudiaron la actividad
catalítica del complejo para la polimerización de apertura de anillo de є-caprolactona,
obteniendo un polímero que presenta un alto porcentaje de cristalinidad (89.9%) y una
temperatura de descomposición superior a 400 C40. Indagaron sobre su actividad biológica y
encontraron que el complejo poseía una alta actividad contra T. cruzi con un valor de IC 50
de 1.08 mg/mL, lo que probablemente esté relacionado con una mejor solubilidad e
interacción con el ADN a través de interacciones intermoleculares40.
Continuando, en 2018 Fonseca, Páez y colaboradores llevaron a cabo la síntesis y
caracterización de siete complejos (1-7 Figura 13) se realizó con Zn (II), Cu (II), Co (II) y
Ni (II) metales de transición y ligandos derivados de bis(3,5-dimetilpirazol-1- yl)metano41.
Los complejos se obtuvieron con altos rendimientos, se aislaron como sólidos estables al aire
y fueron caracterizados por métodos fisicoquímicos y espectroscópicos41.
Figura 13. Estructura de los complejos sintetizados a base de bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-
il)metano en 2018 por Fonseca, Páez y colaboradores41
Los complejos y sus respectivos ligandos se evaluaron frente cepas de Trypanosoma cruzi en
donde se observó un aumento en la actividad de los complejos en comparación con los
ligandos libres. Se encontraron mayores actividades para los complejos de Co(II) que para
los complejos de Cu(II), Ni(II) y Zn(II). En adición, los complejos 3 y 9 tuvieron poco efecto
sobre los eritrocitos, lo que indica que no son tóxicos41. Los resultados obtenidos en los
análisis de potencial de membrana mitocondrial sugieren un posible mecanismo por el cual
el complejo 3 tiene un efecto tripanocida a través de la inducción del estrés oxidativo41.
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En el mismo año el profesor Torres y colaboradores lograron sintetizar un complejo dinuclear
de formula [{CuCl{H2C(3,5-Me2pz)}}2(μCl)2] a base del ligando de interés y caracterizado
a través de cristalografía de difracción de rayos X. La caracterización confirmo el un carácter
dinuclear (Figura 14) 42.
Figura 14. Estructura ORTEP del complejo dinuclear a base de bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-
il)metano42.
Además, estudiaron el comportamiento del complejo en disolución y sus propiedades
magnéticas. Se encontró que el complejo dinuclear sufre una disociación del agua que genera
un cambio en la esfera de coordinación de los metales, produciendo un complejo de Cu(II)
mononuclear y con geometría plana cuadrada. En cuanto al estudio de las propiedades
magnéticas, el complejo dinuclear reveló un débil acoplamiento de intercambio
antiferromagnético entre los dos iones Cu2+ que se transmite a través del puente de doble
cloro, esto se corroboro por medio de cálculos computacionales de tipo DFT.
Ahora bien, teniendo en cuenta las problemáticas económicas y metodológicas presentes en
el uso del sistema catalítico a base de [Pd/Cu] en la reacción de Sonogashira y que en los
últimos años los complejos a base de cobre(I) han surgido como una alternativa viable, se
plantea formular una propuesta de complejos de Cu(I) que contengan derivados de bis(3,5-
dimetil-1H-pirazol-1-il)metano con potencial para ser un sistema catalítico a fin de obtener
productos de acoplamiento cruzado. Es pertinente mencionar que hasta la fecha no se
encuentra reportado ningún complejo a base de este metal y ligando y a su vez, se trata de un
ligando de tipo N-donor bidentado que puede impactar positivamente en la catálisis
planteada.
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4. OBJETIVOS
4.1. Objetivo general
• Profundizar en el estudio de complejos de Cu(I) como alternativa al uso del sistema
catalítico a base de [Pd/Cu] para las reacciones de acoplamiento cruzado de tipo
Sonogashira a través de una recopilación bibliográfica.
4.2. Objetivos específicos
• Formular una propuesta de complejos de Cu(I) que contengan derivados de bis(3,5-
dimetil-1H-pirazol-1-il)metano con potencial para ser un sistema catalítico a fin de
obtener productos de acoplamiento cruzado mediante la reacción de Sonogashira.
• Analizar el potencial catalítico que pueden poseer los complejos de Cu(I) en presencia
de ligandos derivados de bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metano y P(Ph)3.
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5. DISCUSIÓN
5.1. Recopilación bibliográfica de la reacción de Sonogashira catalizada por Cu(I)
En referencia a las reacciones de acoplamiento cruzado de Sonogashira, las metodologías
desarrolladas con cobre(I) en comparación con las reacciones de acoplamiento catalizadas
por paladio comunes, que son sensibles al oxígeno o la humedad, se pueden llevar a cabo con
rendimientos satisfactorios bajo condiciones aeróbicas para producir los alquinos deseados,
siempre que la naturaleza y/o la estequiometría del ligando sea apropiada. La primera
reacción que se desarrolló empleando únicamente cobre como catalizador para el
acoplamiento cruzado entre un haluro de arilo y un alquino (Reacción de Sonogashira) fue
realizador por Miura y colaboradores37 en 1993. Para este estudió, se empleó una sal de Cu(I)
y trifenilfosfina para formar un complejo tetraédrico in situ37. Se encontró que lo yoduros de
arilo reaccionaban suavemente con alquinos terminales y una cantidad catalítica de yoduro
de cobre(I) usando carbonato de potasio como base y trifenilfosfina, produciendo los
correspondientes productos de acoplamiento con buenos rendimientos y sin la necesidad de
un catalizador de paladio adicional (Ver Figura 15.) 37.
Figura 15. Reacción de Sonogashira catalizada por cobre de haluros de arilo con alquinos
terminales desarrollada por Miura y Colaboradores37.
El alcance y las limitaciones de la reacción de tipo Sonogashira catalizada con cobre se
estudiaron exhaustivamente, incluida la estereoquímica de la reacción37. Se observó que los
haluros de vinilo también eran sustratos adecuados para la reacción mientras que los
bromuros de arilo presentaban rendimientos bajos y los cloruros de arilo no reaccionaban37.
Además, se llevó a cabo la misma reacción (Figura 15.) con diferentes fuentes de cobre,
mostrando así que el bromuro de cobre(I), cloruro de cobre(I) y acetato de cobre(II)
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presentaban rendimientos altos en la reacción 37. Por el contrario, el óxido de cobre (I) fue
ineficaz en la reacción 37.
El primer sistema catalítico a base de cobre(I) y un ligando nitrogenado para la reacción de
Sonogashira se desarrolló en 2001 por el profesor Gujadhur y colaboradores43. Una ventaja
de este catalizador es el hecho de que puede ser empleado para la formar tanto enlace C-C
como C-Het a partir de yoduros de arilo a través de condiciones de reacción leves. Se
encontró que las condiciones óptimas para la reacción eran tolueno y carbonato de potasio
como solvente y base, respectivamente, a una temperatura de 100°C43 (Figura 16). La
reacción abarca una amplia variedad de sustratos, tanto deficientes como ricos en
electrones43. Este protocolo puede considerarse como una alternativa al paladio y no
requieren el uso de ligandos de fosfina costosos44 o sensibles al aire44 que a menudo se
requieren en la química del paladio.
Figura 16. Reacción de Reacción de Sonogashira catalizada por complejos de cobre(I) de yoduros
de arilo con alquinos terminales desarrollada por Gujadhur y Colaboradores43.
Adicionalmente, con el objetivo de evidenciar si el catalizador mostraba los mismos
resultados cuando se formaba in situ, se reemplazó por 10% en moles de Cu (PPh3)3Br y 10%
en moles de 1,10-fenantrolina. Se observó que la reacción era notablemente más lenta y en
algunos casos no hubo reacción43. Esta observación sugiere que es mejor usar complejos de
cobre bien definidos en lugar de usar aditivos con sales de cobre43.
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Un poco más tarde, en 2004, en el estudio de Ma y Lui se desarrollaron condiciones óptimas
de reacción con el fin de llevar a cabo una alquilación de haluros de bencilo catalizada por
cobre en ausencia de paladio y derivados de fosfinas45. En este proceso se empleó yoduro de
cobre(I) y se promovió la reacción mediante clorhidrato de N,N-dimetilglicina, un derivado
de aminoácidos, para generar el catalizador in situ45. Se encontró que la relación
estequiometria que más promovía la reacción era 3:1 entre ligando y cobre (I) 45. Asimismo,
esta relación era necesaria para minimizar el homoacoplamiento entre dos moléculas del
alquino empleado45. Al estudiar el alcance de la reacción se encontró que había una tolerancia
alta en cuanto al uso de sustratos con deficiencia electrónico y también ricos en electrones,
obteniendo altos rendimientos de reacción45. En general, este trabajo ha sido uno de los
métodos más simples, directos y con mayor rango de aplicación en cuanto al uso de
precursores para los acoplamientos cruzados de tipo Sonogashira catalizados por cobre para
la síntesis de alquinos aromáticos. (Figura 17)
Figura 17. Reacción de Sonogashira catalizada por de yoduro de cobre(I) y N, N-clorhidrato de
dimetilglicina desarrollada por Lui y Colaboradores45.
Hasta este momento la mayoría de los protocolos que se habían desarrollado necesitaban de
la presencia un gas inerte para descartar o disminuir la ocurrencia de los acoplamientos
oxidativos de alquinos y homoacoplamientos. Además, se requerían solventes nocivos en
todos los casos37,43,45. En consecuencia, surgió la necesidad de desarrollar un proceso que
permita el acoplamiento de haluros de arilo con alquinos terminales de forma aeróbica y en
condiciones libres de solventes. Teniendo en cuentas estas necesidades, el profesor Li y sus
colegas desarrollaron un sistema catalítico que comprende el ligando 2-amino-4,6-
dimetoxipirimidina y acetato de cobre (II) para la reacción en cuestión46. La propuesta del
profesor Li surge tras demostrar que el uso de primidinas son una opción viable para actuar
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como ligando para la reacción de Sonogashira catalizada con Pd47. En el estudio se demostró
que la presencia de este ligando disminuía drásticamente la generación de productos
secundarios46. El sistema fue particularmente eficaz promoviendo el acoplamiento cruzado
entre yoduros de arilo y alquinos terminales bajo condiciones sin solventes y aeróbicas
(Figura 18)46. Se evidenció que los bromuros de arilo eran los sustratos menos reactivos en
la reacción, aunque los rendimientos podrían mejorar mediante la adición de 1 equivalente
de bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) al sistema catalitico46.
Figura 18. Acoplamiento cruzado de Sonogashira catalizada por Cu(OAc)2 y empleando derivados
de pirimidina como ligando desarrollada por Li y Colaboradores46.
Un factor importante a tener en cuenta en el estudio realizado por Li y colaboradores es el
uso de una fuente de cobre(II) para llevar a cabo la catálisis. Sin embargo, la especie activa
en el mecanismo de la reacción es el cobre (I), esto se justifica por una reducción in situ del
Cu(OAc)2 para dar lugar a un complejo de tipo L3CuY46. En donde L = 2-amino-4,6-
dimetoxipirimidina y Y = OAc31.
El profesor Li y colabores siguieron investigando la reacción de Sonogashira catalizada por
Cu(I) y en 2006 sus estudios convergieron al uso de distintos ligandos nitrogenados para
favorecer la catálisis. Demostraron que aminas terciarias, tales como Et3N, TMEDA, y
HMPA, eran tan eficientes para llevar a cabo la reacción. No obstante, encontraron que el
DABCO era una alternativa económica y altamente eficiente para las reacciones de
acoplamiento cruzado de haluros de arilo y vinilo y alquinos terminales48. (Figura 19)
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Lograron desarrollar una metodología que soportaba varios grupos funcionales como
sustituyentes en los precursores, como los grupos amino, metoxi y fluoro48. Además, fue el
primer procedimiento que se podía extender al uso de cloruros de arilo menos activados pero
con rendimientos relativamente bajos48.
Figura 19. DABCO como un ligando eficiente para la reacción de alquilación de Sonogashira
catalizada con cobre (I) desarrollada por Li y Colaboradores48.
Hasta el momento ninguno de los procedimientos para sintetizar alquinos funcionalizados se
había llevado a cabo a temperatura ambiente. Condición que es fundamental a la hora de
llevara cabo procesos industriales, debido al gasto energético que representa aumentar la
temperatura en una reacción a gran escala. Teniendo esto en mente, Zhao y colaboradores
desarrollaron el primer catalizador a base de cobre(I) y amino carboxamida como ligando34.
(Figura 16) Adicionalmente, encontraron que el método de alquilación de Sonogashira
utilizando derivados de o-yodoacetanilida y alquinos a temperatura ambiente, proporcionaba
los alquinos arilados correspondientes en rendimientos de buenos a excelentes. Las altas
cargas de catalizador y ligando (30 y 100% en moles, respectivamente) fueron necesarias
para evitar la ciclación al indol correspondiente. En general, el sistema de catalítico propuesto
muestra excelente compatibilidad de grupo funcional para los sustratos.
A partir de 2008 el estudio de complejos de cobre(I) para sintetizar alquinos funcionalizados
por medio de la reacción de Sonogashira tomo fuerza y como resultado se descubrieron varios
ligandos con la capacidad de promover la reacción. Mao y colaboradores, informaron un
acoplamiento cruzado catalizado por cobre entre haluros de arilo y fenilacetileno en DMF a
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110-130°C que produjeron los correspondientes alquinos con rendimientos satisfactorios a
buenos cuando se empleó 8-hidroxiquinolina como ligando49. (Figura 20)
Figura 20. Reacción de Sonogashira catalizada por cobre(I) usando 8-hidroxiquinolina como
ligando desarrollada por Mao y Colaboradores49.
El uso de 8-hidroxiquinolina como ligando promovía la generación de un complejo de
coordinación bifuncional que resulto ser muy eficiente a la hora de promover la formación
de enlaces carbono-carbono49. Vale la pena señalar que el bromuro de tetrabutilammomio
podría mejorar en gran medida los rendimientos de la reacción cuando se usan cloruros de
arilo49.
En el mismo año Monnier y colaboradores informaron una catálisis leve y eficiente de las
reacciones de alquilación de tipo Sonogashira utilizando acetilacetonato de cobre (II) (10%
en moles) y 1,3-difenil-1,3-propanodiona (30% en moles) como catalizador. (Figura 21)
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Figura 21. Reacción de Sonogashira catalizada por cobre(I) y 1,3-difenil-1,3-Propanodiona como
ligando desarrollada por Monnier y Colaboradores38
Este es el primer protocolo desarrollado con ligandos que contienen átomos de oxígeno en
su estructura, actuando como ligando de tipo LX y teniendo carácter σ-donor. Asimismo,
este método es uno de los más generales, es aplicable al acoplamiento de una amplia gama
de yoduros de arilo sustituidos con alquinos terminales sustituidos con alquilo o arilo.
Con el fin de impulsar la catálisis de las reacciones de Sonogashira empleando ligandos con
átomos de oxígeno de tipo σ-dador, Mao y colaboradores reportaron un procedimiento
empleando una mezcla racémica de 1,1’-bi(2-naftol), mejor conocido como BINOL, como
ligando para mejorar la reacción de alquinilación de tipo Sonogashira catalizada con bromuro
de cobre(I) (Figura 21)50. Sin embargo, los rendimientos fueron generalmente más bajos
debido al débil carácter donor de los átomos de oxígeno del ligando y a las dificultades de
formar un complejo in situ entre una base dura y un ácido blando.
Figura 22. Reacción de Sonogashira catalizada por cobre(I) usando BINOL como ligando
desarrollada por Mao y Colaboradores50.
De forma análoga Sekar y colaboradores, demostraron que los ligandos de 1,1'-binaftil-2,2' -
diamina (BINAM) son bastante efectivos para promover las reacciones de alquilación de
Sonogashira catalizadas por cobre (I) entre haluros de arilo y alquinos terminales bajo
condiciones de reacción bastante duras (Figura 23.) 51. Notablemente, los bromuros de arilo
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también podrían reaccionar con alquinos terminales que conducen a los correspondientes
alquinos arilados.
Figura 23. Reacción de Sonogashira catalizada por cobre(I) usando BINAM como ligando
desarrollada por Sekar y Colaboradores51.
El mismo grupo de investigación reveló un segundo sistema catalítico eficiente que consiste
en bromuro de cobre(I) (20% en moles) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 20% en
moles) como ligando, en condiciones relativamente duras, ya que la reacción fue realizada
en DMF a 140 ° C52. (Figura 24.)
Figura 24. Reacción de Sonogashira catalizada por cobre(I) usando DBU como ligando
desarrollada por Sekar y Colaboradores52.
En estos dos estudios se comprobó nuevamente que los ligandos con átomos de oxígeno que
actúen como σ-donor no presentan muy buenos resultados para esta catálisis posiblemente
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porque su efecto donor no promueve lo suficiente la adición oxidativa. Asimismo, se
evidenció que los ligandos derivados de base de schiff tienen el potencial para actuar como
ligandos de tipo N,N-donor y promover la catálisis. También, es pertinente mencionar que
en el segundo procedimiento expuesto por el Sekar y colaboradores se tenían mejores
rendimientos cuando se empleaba como fuente de cobre(I), bromuro de cobre(I) y se
empleaban cantidades estequiométricas con el ligando en cuestión.
A pesar de las complicaciones que un ligando con átomos de oxígeno de tipo σ-donor puede
poseer para llevar a cabo la catálisis en cuestión, Chen y sus colegas demostraron que el ácido
salicílico es un ligando poderoso en la reacción de alquilación de cloruro de cobre(II) tipo
Sonogashira de haloarenos con alquinos terminales en DMF a 130°C (Figura 25.) 38.
Figura 25. Reacción de Sonogashira catalizada por cobre de haluros de arilo con alquinos
terminales desarrollada por Chen y Colaboradores38.
Los autores postulan que este ligando bidentado O,O-donor podría activar el cloruro de cobre
(II) durante la reacción de alquilación38. Viene al caso mencionar que en el proceso debe
ocurrir una reducción de la fuente de cobre para formar un complejo tetraédrico con el
ligando bidentado y dos coligandos neutros con centro metálico Cu(I) (Figura 9).
Continuando, Lee y sus colegas describieron que el sistema catalítico a base de óxido de
cobre(I) (1–2,5% en moles) con el ligando de difosfina xantfos (1–2,5% en moles) sirvió
como catalizador eficiente para las reacciones de alquilación de yoduros de arilo con alquinos
terminales53 (Figura 26.). El sistema catalítico tolera una amplia gama de grupos funcionales,
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como cetonas enolizables, ésteres, grupo nitro, aminas no protegidas, cloruro, bromuro y
heterociclos. Por otra parte, el sistema catalítico también tolera sustratos impedidos
estéricamente, lo que hace que este método sea muy valioso.
Figura 26. Reacción de Sonogashira catalizada por cobre(I) usando Xantphos como ligando
desarrollada por Lee y Colaboradores53.
Uno de los inconvenientes que a menudo se encuentra con la catálisis de cobre es el hecho
de que, generalmente, se obtienen bajos rendimientos cuando se emplean cloruros de arilo
como sustratos. Esto se debe a posiblemente a la baja reactividad de los cloruros de arilo.
Como ya se mostró anteriormente, el uso de aditivos como el bromuro de tetrabutilamonio
pueden mejorar los rendimientos de los acoplamientos cruzados, sin embargo, esto puede
aumentar el precio de la reacción y dificultar su aplicación a gran escala. Por lo tanto, es mas
factible y de interés para la comunidad científica encontrar sistemas catalíticos con mayor
reactividad hacia este tipo de sustratos. En este contexto, Kantam y los compañeros de trabajo
descubrieron que una variedad de haloarenos podrían ser socios reactivos, incluidos los
cloruros de arilo activados, en la reacción de Sonogashira utilizando el bis(μ -yodo)bis[(-)-
esparteina]dicobre(I) (Un complejo dinuclear) como catalizador (5% en moles) en
condiciones suaves de reacción.54 (Figura 27.)
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Figura 27. Reacción de Sonogashira catalizada por un complejo dinuclear a base de cobre(I) y
esparteína desarrollada por Kantam y Colaboradores54.
De manera general, las reacciones de Sonogashira catalizadas por Cobre(I) se llevan a cabo
bajo una atmósfera de gas inerte, debido a dos razones principalmente. En primer lugar, el
cobre(I) tiene un alto carácter oxofilico por lo tanto tiene a oxidarse con facilidad y disminuir
su actividad catalítica en la reacción. En segunda instancia, al utilizar atmosfera inerte en la
reacción se minimizan reacciones secundarias, en especial el homoacoplamiento de Glaser,
entre 2 alquinos terminales. Esto debido a que en la reacción Glaser, el oxigeno juega un
papel fundamental en la catálisis. Teniendo esto en mente, Lui y colaboradores desarrollaron
un método con condiciones de reacción análogas a las desarrolladas por el profesor Miura y
colaboradores, pero a diferencia de el ultimo, empleaban agua como disolvente y KOH como
base55. Tanto los yoduros aromáticos ricos en electrones como los electrodeficientes podrían
experimentar con éxito la reacción con alquinos sustituidos con arilos y alquilos sustiuidos55.
De manera similar, Wan y sus colegas informaron un procedimiento alternativo para la
reacción de alquilación de Sonogashira catalizada con cobre en agua, bajo microondas56.
5.2. Propuesta: Complejos a base de Cu(I) y Ligando bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-
il)metano
Después de haber indagado en los estudios desarrollados por diferentes científicos sobre
reacción de Sonogashira y teniendo en cuenta que hasta la fecha no se encuentra reportado
ningún complejo a base de este metal y ligando bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metano se
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propone como sistema catalítico un complejo tetraédrico que contenga el ligando de interés
y cuente con PPh3 y yodo como coligados. (Figura 28.)
Figura 28. Estructura de los complejos propuestos a base de Cu(I) y el ligando bis(3,5-dimetil-1H-
pirazol-1-il)metano.
En primera instancia la propuesta de realizar un complejo de coordinación surge con base al trabajo
realizado en 2001 por Gujadhur y Colaboradores43. En dicho estudio se demuestra que la mayoría
de las sales de cobre (I) son insolubles en solventes orgánicos y, por lo tanto, las reacciones
son a menudo heterogéneas y requieren altas temperaturas de reacción. Además, demuestran
que el hecho de partir de un complejo a base de cobre(I) mejora significativamente la
velocidad y rendimientos de la reacción en comparación a la formación del complejo in situ43.
Otro punto a favor es el hecho de que el uso de un complejo minimiza que se produzcan
productos de reacciones secundarias como lo serían los homoacoplamientos de Ullman y
reacciones de sustitución nucleofílica aromática. Esta ultima reacción también se puede
disminuir en gran proporción al usar bases con poco carácter nucleofílico como lo es el
carbonato de potasio o cesio.
Por otro lado, se propone usar como coligandos trifenilfosfina y yodo. Esto surge a raíz de
que los complejos con Cu(I) son fuertemente estabilizados por ligandos derivados de fosfinas
debido al carácter de base y acido blando de Pearson. Adicionalmente, el uso específico de
PPh3 se basa en el hecho de que los derivados de fosfinas tienen un fuerte carácter oxofilico
y, por lo tanto, se puede generar su oxido in situ y se dificulte la purificación de productos
polares que surgen de la reacción de acoplamiento cruzado. Ahora bien, este coligando no
solamente tiene repercusiones en la estabilidad del complejo sino también en el precio, el uso
de ligandos mas complejos a base de fosfina tiene un precio elevado por lo tanto tendría
repercusiones con respecto al uso del complejo a nivel industrial.
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El uso de yodo como coligando se debe principalmente a que es un átomo con un radio
atómico grande. Por lo tanto, cuando se acompleja con el cobre se enlace a través de un enlace
de coordinación con una distancia de enlace relativamente amplia debido a la gran diferencia
de radios atómicos. Esto quiere decir que es un ligando lábil que puede salir de la esfera de
coordinación fácilmente. Asimismo, se plantea el uso de ligando un N,N-donor debido a que
puede aumentar la densidad de carga electrónica al metal y promover el proceso de adición
oxidativa. Además, este ligando estabilizaría el intermedio 3 (Figura 8.) por medio efectos
entrópico a través de la quelación del metal.
Por último, se plantea estudiar el uso de sustituyentes de tipo extractores de carga basándonos
en el estudio realizado por Zhao y colaboradores.34 En donde encontraron que el efecto
inductivo de los grupos carbonilos regulaba la carga de los grupos donores de carga y en
consecuencia, aumentaba la velocidad de la reacción y rendimiento34.
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6. CONCLUSIONES Y PRESPECTIVAS
6.1. Conclusiones
Con base en las problemáticas económicas y metodológicas presentes en el uso del sistema
catalítico a base de [Pd/Cu] en la reacción de Sonogashira, se profundizó en el estudio de
complejos de Cu(I) como alternativa viable para obtener productos de acoplamiento cruzado.
Adicionalmente, debido al interés científico de estudiar las aplicaciones en el área de catálisis
del ligando bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metano fue posible plantear un set de complejos
innovadores a base de Cobre(I) y derivados del ligando bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-
il)metano como propuesta para obtener un potencial catalizador para la reacción de
Sonogashira.
6.2. Futuros Proyectos
En primera instancia se plantea llevar a cabo el estudio catalítico de los complejos a base de
Cobre(I) y el ligando bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metano para la reacción de Sonogashira
entre alquinos terminales y haluros de arilo, alilo y bencilo. Esto teniendo en cuenta que no
se hará uso de paladio para llevar a cabo el acoplamiento cruzado (Figura 29).
Figura 29. Estudió actividad catalítica de los complejos de Cu(I) para la reacción de
acoplamiento cruzado de Sonogashira.
Con el fin de evaluar la efectividad y desempeño de cada catalizador en la reacción, se
estudiarán distintas variables experimentales y se buscarán las condiciones óptimas de la
reacción. Se estudiarán variables como: disolvente, tiempo de reacción, base, temperatura,
cantidad de catalizados y tipo de sustratos.
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Es pertinente mencionar que, la caracterización de los ligandos y complejos se realizará en
la Universidad de Los Andes; por medio de técnicas como espectroscopia infrarroja (FT-IR),
resonancia magnética nuclear (RMN), espectroscopia UV-Vis, punto de fusión, análisis
termogravimétrico (TGA) y espectrometría de masas.
Por otro lado, se plantea estudiar la actividad de los complejos a base de Cobre(I) y el ligando
bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metano para la reacción de Ullman, Glaser y Buchwald –
Hartwig, esta propuesta surge tras la similitud que presenta los complejos propuestos y los
desarrollados por Gujadhur y Colaboradores43 en 2001. (Figura 30)
Figura 30. Estudió actividad catalítica de los complejos de Cu(I) para la reacción de: A)
Ullman B) Glaser C) C-O Buchwald – Hartwig y D) C-N de Buchwald – Hartwig.,
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8. ANEXOS
Con el fin de evaluar la actividad catalítica de los complejos a base de Cu(I) para la reacción
de Sonogashira, la metodología se dividirá en 4 partes: la primera corresponde a la síntesis
de los ligandos L1, la segunda a la síntesis de los ligandos L2, L3 y L4 a base de bis(3,5-dimetil-
1H-pirazol-1-il)metano (L1), la tercera parte a la síntesis de los complejos y la cuarta hablará
sobre los estudios catalíticos para la reacción de Sonogashira.
8.1. Síntesis del ligando L1.
La síntesis de bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) metano, ligando L1, (Figura S1) se basa en la
investigación de Keshia F. Castillo y colaboradores1. La síntesis consistirá en la
condensación de dos moléculas de 3,5-dimetil-1H-pirazol. Para esto, se adicionará en un
balón de fondo plano 3,5-dimetil-1H-pirazol (78 mmol; 7,5 g), KOH (120,32 mmol; 6,75 g),
K2CO3 (119,37 mmol; 16,5 g), bromuro de tetrabutilamonio (5,97 mmol; 1,92 g) y 75 mL de
DCM. Dicho balón se acoplará a un condensador en atmosfera inerte y se mantendrá a
agitación contante y temperatura de reflujo durante 36 horas. La reacción se seguirá por
cromatografía de capa delgada empleando como fase móvil DCM. Una vez finalizada la
reacción, se llevará a cabo una extracción liquido-liquido con agua (3 x 20mL) y se
recolectará la fase orgánica. Se eliminará el remanente de agua mediante la adición de MgSO4
y se reducirá solvente a presión reducida. Por último, se llevará a cabo la purificación del
producto por medio de cromatográfica de columna empleando DCM:Metanol (30:1) como
fase móvil.
Figura S1. Estructura de bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) metano
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8.2. Síntesis de los ligandos L2, L3 y L4.
A partir del ligando L1, se llevará a cabo la síntesis de los ligandos L2, L3 y L4. (Figura S2).
Para la síntesis de L2 (bis(3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-1-il) metano), se basará en el
procedimiento descrito por Fonseca y colaboradores.2 Para comenzar, se adicionará L1 (3,8
mmol; 779 mg) y H2SO4 (1,46 mL al 98% en un balón en un baño de hielo. Luego, se añadirán
0,88 mL de HNO3 (65%) y la reacción se mantendrá en agitación durante 1h a temperatura
ambiente. Una vez transcurrido este periodo de tiempo, se adicionará 2,92 mL de H2SO4
(98%) y se agitará por 17 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, se retirará el
solvente y se añadirán 20mL una solución de NaOH al (60%). Por último, se lleva a cabo una
extracción liquido-liquido empleando DCM (3x15mL), se recoge la fase orgánica, se añade
Na2SO4 anhidro y se elimina solvente a presión reducida y se lleva al congelador a -5°C
durante 24 horas. El producto se puede recristalizar de heptano o pentano.
Continuando, para la síntesis del compuesto L3 (bis(4-yodo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)
metano), el procedimiento experimental se basará en los estudios expuestos en la literatura
por el profesor Potapov y colaboradores.3 En un balón de fondo plano se adicionarán L1 (3,3
mmol; 680 mg), yodo en polvo (2,67 mmol; 680 mg) y HI (1,33mmol; 235 mg). Se empleará
como solvente 8,33 mL de ácido acético y 0,83 mL de H2SO4 al 30% y la reacción se
mantendrá bajo agitación constante y temperatura hasta que el reactivo limite desaparezca.
La reacción se seguirá por medio de cromatografía de placa delgada. En el caso de que quede
un porcentaje de yodo sin reaccionar, se puede eliminar haciendo baños de una solución
saturada de tiosulfito de sodio. Finalmente, se agrega agua a la muestra y el precipitado se
filtra, lava y se seca.
Para concluir la síntesis de los ligandos, el ligando L4 (bis(4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-
1-il) metano) será sintetizado a partir de la metodología expuesta por Lider y colaboradores.4
En un balón de fondo plano se adicionará 10mL de una solución de L1 (4,9 mmol; 1,0 g) en
metanol y se adicionará lentamente (Durante 40 minutos) 5mL de una solución de metanol
con Br2 (10 mmol; 1,6 g). La reacción se mantendrá a temperatura ambiente y con agitación
contante hasta que el reactivo limite se haya consumido. Se llevará a cabo el seguimiento de
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la reacción mediante cromatografía de capa delgada. Una vez finalizada la reacción, se filtra
y se realiza una recristalización de heptano o pentano.
Figura S2. Estructura de los ligandos L2, L3 y L4.
8.3. Síntesis de los complejos L1-M, L2-M, L3-M y L4-M
Una vez finalizada la síntesis de los ligandos, se llevará a cabo la síntesis del correspondiente
complejo teniendo como centro metálico Cu(I). Para esto, se añade el ligando Lx (X=1,2,3 y
4) en exceso (126 mg, 0,62 mmol) en diclorometano (5 ml) a una suspensión de [CuI (PPh3)]
(1) (140 mg, 0,31 mmol) en el mismo disolvente (7 ml). Es pertinente mencionar que el
compuesto (1) se sintetizaron como se describe en la literatura.5 La mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 2 h. Una vez transcurrido este periodo de tiempo y dejando enfriar
a temperatura ambiente, la suspensión se filtra, el filtrado se seca a presión reducida y el
sólido resultante se recristaliza en acetonitrilo para proporcionar el complejo de interés.
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8.4. Caracterización de los ligandos por 1H-RMN
1H RMN (400.1 MHz, CDCl
3) δ 6.03 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.16 (s, 6H).
Figura S3. Espectro 1H RMN obtenido para L1.
1H RMN (400.1 MHz, CDCl3) δ 6.14 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.47 (s, 6H).
Figura S4. Espectro 1H RMN obtenido para L2.
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1H RMN (400.1 MHz, CDCl3) δ 6.14 (s, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.18 (s, 6H).
Figura S4. Espectro 1H RMN obtenido para L3.
BIBLIOGRAFÍA ANEXOS
1) Castillo, K. F.; Bello-Vieda, N. J.; Nuñez-Dallos, N. G.; Pastrana, H. F.; Celis, A. M.;
Restrepo, S.; Hurtado, J. J.; Ávila, A. G. Metal Complex Derivatives of Azole: A Study
on Their Synthesis, Characterization, and Antibacterial and Antifungal Activities.
Journal of the Brazilian Chemical Society 2016.
2) Fonseca, D.; Páez, C.; Ibarra, L.; García-Huertas, P.; Macías, M. A.; Triana-Chávez, O.;
Hurtado, J. J. Metal Complex Derivatives of Bis(Pyrazol-1-Yl)Methane Ligands:
Synthesis, Characterization and Anti-Trypanosoma Cruzi Activity. Transit Met Chem
2019, 44 (2), 135–144.
3) Potapov, A. S.; Khlebnikov, A. I.; Vasilevskii, S. F. Synthesis of Monomeric and
Oligomeric 1,1′-Methylenebis-(1H-Pyrazoles) Contaning Ethynyl Fragments. Russ J Org
Chem 2006, 42 (9), 1368–1373.
4) Lider, E. V.; Krivenko, O. L.; Peresypkina, E. V.; Smolentsev, A. I.; Shvedenkov, Yu.
G.; Vasilevskii, S. F.; Lavrenova, L. G. The Cu(II) Complexes with Bis(Pyrazole-1-
Yl)Methane and Its Derivatives: Synthesis, Crystal Structure, and Magnetic Properties.
Russ J Coord Chem 2007, 33 (12), 896–907.
5) Wang, Y.; Xiao, Y.; Yang Tan, T. T.; Ng, S. C. Tetrahedron Lett. 2008, 49 (35), 5190–
5191.
