Circadianska rytmer och sömn

Apotekarprogrammet HT2014Henrik Seth – Neurovetenskap och

fysiologi

De flesta djur uppvisar ett eller flera cykliska (återkommande) beteenden

• Circannuella rytmer• Hibernerning• Reproduktion• Påverkan på den circadianska melatonin sekretionen

• Circadianska rytmer• Hormonsecretion• Metabolism• Kroppstemperatur• Vaken/sömncykeln

Circadianska rytmer

Centralklockan i nucl. suprachiasmaticus (SCN)

Den molekylära klockan är baserad på fördröjd negativ återkoppling

Komplex interaktion bland clockgener och dess transkriptionsfaktorer

Klockan drar sig om den inte justeras

Det ”tredje” ögat – Melanopsin receptor

SCN-cellerna signalerar rytm både elektriskt och humoralt

• Högre frekvens av aktionspotentialer på dagen

• Mängden spänningskänsliga kalciumkanaler (L-typ) är dubbelt så hög på dagen

• Reverseringspotentialen för GABAA är mer depolariserad på dagen

Humorala faktorer:

• Glucocorticoider• αTGF (Transforming growth factor)• Prokineticin 2

• Melatonin• SCN→ pregl symp.→ggl cervicale sup→corpus pineale• -max syntes på natten

Melatonin

• Utsöndras av talgkottkörteln (pineal gland) under mörker

• Exogent Melatonin inducerar sömn i människan

“Sleep is the readily reversible state of reduced responsiveness to and interaction with the environment”

Varför sover vi?

Alla behöver sömn

• Flugor behöver det– Fåglar behöver det• Fiskar behöver det

– Katter behöver det» Vi behöver det

Touch a Truck

• Autosomal dominant sjukdom men progressivt försämrad sömn

• Genomgår fyra stadier under ett antal månader innan patienten avlider

• Gnagare betydligt känsligare!

Fatal familial Insomnia

Sömnlängd

• Ungefär 60% av befolkningen faller inom en sömnlängd på 6,5-8,5tim

• 40% faller utanför detta! – variation i “Clockgenerna”

• Det viktiga är att man känner sig utvilad!

Mäta sömn - EEG

• Electroencefalogram – Extracranial – • non-invasive

– Intracranial – • invasive

– ”Multiarray local field potentials” – experimentell!

Rytmgenerator i Thalamus

• Interaction mellan thalamocorticala (glutamat) och thalamoreticulära neuron (GABA)

• Moduleras av Acetylcholine, Noradrenalin, 5-HT, Adenosin

Effekter av modulatoriska transmittorer på thalamusceller

NREM (SWS) och REM

NA, 5-HT, Histamin Höga Låga Mycket låga

Ach Hög Låg Hög

Orexin Hög Låg Låg

Energikonsumtion Hög Lite lägre Hög

Hobson (2005) Nature 437:1254

Sömncykel

Förhållander mellan SWS (NREM) och REM förändras med åldern

Interaktion mellan circadianska och homeostatiska komponenter

• Process C– Bestämmer när sömnen skall infalla utifrån

circadianska processer kontrollerade av SCN tex “Clockgenerna”• Sociala signaler

• Process S– Homeostatiskt driven med ett ökat behov av

sömn efter förlängd vakenhet – Adenosine?

Baron Constantin von Economo

• Studerade patienter med en virus infektion som han kom att kalla encephalacitis lethargica

• Patienterna drabbades av abnormala sömnmönster

• Post mortem studier gav Economo en föraning om vad som var fel…

Vakenhet förmedlas via de modulatoriska transmittorsystemen

LC –Locus CoeruleusBF – Basal forebrainLH – Lateral HypothalamusVLPO – VenteroLateralPreOpticTMN - TuberoMammillary NuclLDT/PPT – LateroDorsal- and PeduncoPontine Tegmental nuclSaper et al (2005) Nature 437:1257

De modulatoriska transmittorsystemen hämmas av GABA/Galanin från celler i VLPO i hypothalamus

Saper et al (2005) Nature 437:1257

Orexin-innehållande celler i lat hypothalamus aktiverar de modulatoriska transmittorsystemen och stabiliserar switchen

mellan sömn/vakenhet

Saper et al (2001) TINS 24:726

Adenosine inducerar sömn

Lokal mikrosömn

• ”…in animals kept awake beyond their normal sleep time, populations of neurons in different cortical areas can suddenlty go ”offline” in what resembles the off times during NREM”

Vyazovskiy et al (2011) NATURE

Varför sover vi?

• Adaptivt

• Restorativt – Energimetabolism– Immunförsvaret– Neuronal plasticitet och inlärning

Metabolism

Födosök och upptag – energi metabolism - Lipidmetabolism

Insulin resistans -> ”Metabolic syndrome”

ANSMelatonin?Glucocorticoids

GhrelinLeptin?

Immunförsvaret

• Inflammation påverkar sömnmängd och kvalitet och sömnrestriktion ökar dödligheten till följd av blodförgiftning (sepsis) - Reciprokt

• Flera faktorer såsom leukocytmängd eller cytokininuttrycket påverkas av sömn och då “Clockgen” uttrycket– Potentiellt via en rubbad HPA-axel – Stress– Melatonin

Synaptisk plasticitet och inlärning

Tidigare upplevelser återuppspelas under sömnen

Kontextbaserad inlärning

Re: Two stage model of memory

Neocortex

Hippocampus

Två mekanismer (hypoteser) för minnesbildning/konsolidering under sömn

1, ”Synaptic homeostatsis”

2, ”Active system consolidation”

Nedreglering - Synaptisk homeostas

Tononi and Cirelli (2013) Scientific American, Margret et al (2011) Nat neurosci

Konsolidering

Att SWS och REM sker i en följd är viktigt

Rekommenderad läsning

• Generell översikt• The circadian control of sleep – S.P. Fisher, R.G. Foster and Stuart N. Pierson (2013)• Clock genes and sleep – D. Landgraf, A Shostak och H. Oster (2012)• Sleep and Arousal: Thalamocortical mechanisms – D.A. McCormick och T. Bal (1997)

• Sömn och minne• The memory function of sleep – S. Diekelmann och J. Born (2010)• Hippocampal sleep feature: relations to human memory function – M. Ferrara, F.

Moroni, L. de Gennaro och L. Nobili (2012)• Sleep and waking modulate spine turnover in the adolescent mouse cortex – S.

Maret, U. Faraguna, A. B. Nelson, C. Cirelli och G. Tononi (2011)

• Sömn och metabolism• Circadian Clocks and Metabolism – B. Marcheva, K.M. Ramsey, C.B. Peek, A. Affinati,

E. Maury och J. Bass (2013)