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Chronische Leukämien:
CML, CLL, Haarzell-Leukämie
Dr. S. DresslerUniversitätsklinik für Innere Medizin 5 –
Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Facharztkurs 02. Mai 2018
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CML – Diagnostik
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CML
Befunde und Symptome zum Diagnosezeitpunkt
Befunde Symptome
Zytogenetik t9; 22 100% Asymptomatisch 10-30%
Molekulargenetik bcr/abl 100%
Leukozytose 98% Leistungsabfall 61%
ALP-Index erniedrigt 86% Abdominalbeschwerden 30%
Splenomegalie 72% Gewichtsverlust 21%
LDH erhöht 72% Fieber 6%
Anämie 72%
Thrombozytose 48%
Inzidenz: ca.1200 / a in Deutschland, Erkrankungsgipfel 55-60 Jahre,Sterblichkeit ca 1,5% / a
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CML – Diagnostik
Blutbild mit mikroskopischer Differenzierung, ALPKnochenmarkuntersuchung:
ZytologieZytogenetikFISHMolekulargenetikHistologie: Fibrose?
Molekulargenetik/FISH aus peripheren Blut möglich
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CML: Diagnostik
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CML: Diagnostik
Typisch für CML
ALL CML
CMLIndolenter Verlauf
2-5% haben andere Fusionstypen: e1a2, e13a3, e14a3
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CML – Diagnostik: Zytologie
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CML – Diagnostik: Zytogenetik
Philadelphia -Chromosom
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CML: Diagnostik: Floureszenz-in-situ-Hybridisierung
(FISH)
Weitere zytogentische oder molekulargentische Veränderungen
Erhöhte Proliferation funktionsfähiger Zellen
DifferenzierungsblockNicht funktionsfähige Blasten
Jahre
11
Chronische Myeloische LeukämieKrankheitsverlauf
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Chronische myeloische Leukämie – Stadien WHO / ELN
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
• Klinisch und KM-zytologisch Nachweis einer CML mit Philadelphia Chromosom,
• Keine Akzelerationszeichen
Chronisch
akzeleriert
• Blasten in Blut oder KM > 20% /> 30%
• Extramedulläre Blasteninfiltration (außer Milz)
• Cluster von Blasten in KM-Biopsie (WHO)
Blastenphase
Chronische myeloische Leukämie – Stadien WHO
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Arber Blood 2016; 127: 2391 ff
• Persistierende oder ansteigende Leukozyten, > 10/nl, ohne Ansprechen auf Therapie
• Persistierende Thrombozytopenie < 100/nl unabh von Therapie
• Persistierende Thrombozytose > 1000/nl, ohne Ansprechen unterTherapie
• Basophilie ≥ 20% im peripheren Blut
• 10 – 19 % Blasten im peripheren Blut und/oder KM
• Persistierende oder zunehmende Splenomegalie ohne Ansprechen unter Therapie
• Zusätzliche klonale Chromosomenaberrationen in Ph+ Zellen bei Diagnose, beinhaltend „Major route“ Anomalien (zweites Philadelphia Chromosom, Trisomie 8, Isochromosom 17q, Trisomie 19), komplexer Karyotyp oder 3q26.2
• Jede neue klonale Chromosomenaberration in Ph+ Zellen unter Therapie
• Provisorische Kriterien: Ansprechen auf TKI
• Hämatologische Resistenz oder kein Erreichen einer kompletten hämatologischen Ansprechen (= L < 10/nl, Thr < 450/nl, keine Vorstufen in PB, Milz nicht tastbar) auf 1. TKI
• Jedes hämatologische, zytogenetisches oder molekulare Resistenz auf 2. sequentielle TKI
• Auftreten von ≥ 2 Mutationen in BCR-ABL 1 während TKI
ak
zele
rie
rt
EUTOS-Score: 1. Milzgröße 2. Basophile
Wahrscheinlichkeit einer CCyR nach 18 Monaten Imatinibtherapie
Ansprechen und Überleben unter Interferontherapie
2-Jahresüberleben unter Busulfantherapie
(1984)
(1998)
(2011)
Valid
iert auch
für Im
atinib
14
Chronische Myeloische LeukämiePrognoseparameter
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CML Scores
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Der EUTOS long-term survival (ELTS) Score kann verwendet werden, um die Langzeitprognose erwachsener Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) unter Erstlinien-Therapie mit Imatinib zu berechnen.
Chronische myeloische Leukämie - Therapieziele
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Definition des molekularen Ansprechens
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Erstlinientherapie
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Dosisreduktionen sind möglich, minimale effektive Dosierungen: Imatinib 300mg, Nilotinib 2x200mg, Dasatinib 20mg, Bosutinib 300mg, Ponatinib 15 mg
Toxizitätsspektrum
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Imatinib
Flüssigkeitsretention,
Gewicht↑, Übelkeit,
Diarrhoe, Exantheme,
Periorbitalödeme,
Knochen- und
Muskelschmerzen
(Krämpfe) bei 10-20%
Dasatinib
(src / abl Inhibitor)
Myelosuppression
(Thrombozyten) 20-30%,
Pleuraergüsse 10-25% und
Perikardergüsse, QT
Nilotinib (ähnlich
Imatinib, 30x potenter)
kardiovaskuläre
Ereignisse (pAVK,
KHK, Apoplex), QT
Hyperbilirubinämie,
Hyperglykämie (10-
20%) und Pankreatitis
Bosutinib (src / abl
Inhibitor)
Diarrhoe (sehr häufig >
80%!), gastrointestinale
Beschwerden
Exanthem
Myelosuppression,
Ponatinib
Vasospastische/vaso-
okklussive Ereignisse,
Exanthem, Thrombopenie,
Cephalgie
3. Generation
1. Generation
2. Generation
Toxizitätsspektrum der TKI
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Baccarani Blood 2013; 122: 872 ff
Warning: intensiviertes monitoring, um Versagen rechtzeitig zu erkennen
CCA/Ph+Insbesondere major route Chromosomenanomalien wie Trisomie 8, Trisomie 19, Isochromosom 17, Trisomie Ph, ider 22)
In Studien: Ansprechen nach 3 Monaten (bcr-abl < 10% prognostisch signifikant, jedoch Panel: Bestätigung durch 2. Messung nach 6 Monaten, Therapiewechsel
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Hughes Blood 2014; 123: 1353 ff
- MR4.5 seltener - höhere Progressionsrate- PFS verschlechtert- schlechteres Überleben: 4 Jahres
Überleben 87 vs 97 %
Nilotinib 300mg x2 Imatinib
Frühes molekulares Ansprechen – EMR (early molecular response): bcr-abl > /< 10%
- MMR, MR4.5 seltener- höhere Progressionsrate- 4 Jahren Überleben 84 vs 99%
Imatinib als Erstlinientherapie, IRIS und CML IV Studie,
Gesamtüberleben, 10 Jahres Daten
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CML IV Studie (n=1500 Pt), Imatinib 400mg / + AraC / + IFN /Imatinib 800mgNach 10 Jahren: 62% nahmen weiterhin Imatinib
Hehlmann, Leukemia (2017) 31, 2398-2406 / Hochhaus, NEJM (2017) 376; 917-927
IRIS Studie (n= 1100 Pt)Imatinib vs IFN + Arac, Cross over von 363 Pt (65%)Nach 10 Jahren: 47% nahmen weiterhin Imatinib
Imatinib als Erstlinientherapie, CML IV Studie
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Hehlmann, Leukemia (2017) 31, 2398-2406
Imatinib als Erstlinientherapie, CML IV Studie – Molekulares
Ansprechen
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Hehlmann, Leukemia (2017) 31, 2398-2406
Gesamtüberleben besser:- bcr-abl < 10% nach 3 Monaten (68%)- Bcr-abl < 1% nach 6 Monaten (61%)- Bcr-abl < 0,1% nach 12 Monaten (54%)
Unterschied 6 %
Erstlinientherapie – DASISION: Dasatinib vs Imatinib
MMR und MR4.5 nach 5 Jahren
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Je 250 Pt/ArmMMR (bcr-abl < 0,1%) 76 vs 64%
12%
Cortes, JCO (2016) 34: 2333-2340
MR4,5 (bcr-abl < 0,0032%) 42 vs 33% 10%
Erstlinientherapie – DASISION:
OS und PFS nach molekularen Ansprechen nach 3 Monaten (EMR)
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Cortes, JCO (2016) 34: 2333-2340
5 Jahres Überleben:90% unter Dasatinib und Imatinib
5 Jahres PFS85% Dasatinib und Imatinib
Abfall von bcr-abl < 10% unter Dasatinib häufiger 84 vs 64%
Chronische myeloische Leukämie – Stp Imatinib
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Erstlinientherapie – ENESTnd: Nilotinib vs Imatinib nach 5 Jahren
Gesamtüberleben
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Hochhaus, Leukemia (2016) 30: 1044-1054
92% / 94% / 96 % 5 Jahres OS
Erstlinientherapie – ENESTnd: MMR (bcr-abl < 0,1 %)
Nilotinib vs Imatinib
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Hochhaus, Leukemia (2016) 30: 1044-1054
20% Unterschied im Erreichen einer MMR
Erstlinientherapie – ENEST: MR 4.5 (< 0,0032%) durch Nilotinib vs
Imatinib
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Hochhaus, Leukemia (2016) 30: 1044-1054
20%
Erstlinientherapie
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Chronische myeloische Leukämie – Ansprechkriterien
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Arber Blood 2016; 127: 2391 ff
► Erreichung aller Therapieziele: regelmäßige Kontrollen durch PCR
► Hinweise auf Therapieversagen: KM-Untersuchung mit Zytogenetik
und Mutationsanalyse
► Zytogenetisches Rezidiv: Therapieumstellung
► Molekulare Schwankungen, anhaltende CCyR: intensiviertes
Monitoring und Compliance überprüfen
CML -Therapieziele
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Jabbour Am J Hematol 2018:93: 442 -459
Zweitlinientherapie
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Zweitlinientherapie / Therapieumstellung
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Therapieumstellung:
- BCR-ABL > 10% nach 6 Monaten- Keine Reduktion von bcr-abl nach 3
Monaten: engmaschiges Kontrollieren, nach 6 Monaten TKI Wechsel
- Keine Erreichung eines kompletten zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monate
- 2. Generation TKI: Keine Erreichung einer CCyRnach 6 Monaten
- Nach 3 Monaten keine hämatologische Remission- Bisher keine Daten dass Umstellung bei Verlust
einer MMR (bcr-abl > 0,1%) besser ist als bei Verlust eines zytogentischen Ansprechens
BCR-ABL > 10% nach 6 Monaten
Keine CCyR nach 12 Monaten
Zweitlinientherapie
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Baccarani Blood 2013; 122: 872 ff
Zweitlinientherapie
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Baccarani Blood 2013; 122: 872 ff
Zweitlinientherapie: Nilotinib nach Imatinib (intolerant/resistent)
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
PFS 64%
Zulassungsstudie für Nilotinib in der 2. Linie: 2 x 400mg
Zweitlinientherapie – Dasatinib nach Imatinib
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Nach 6 Jahren mit 100mg:- PFS 50%- OS 70%- Ansprechen (zytogenetisch und molekular) nach 3 (und 6) Monaten entscheidend
hinsichtlich PFS/OS- MMR nach 6 Jahren wurde von 43% der Pt erreicht (100mg)
Ponatinib in der Zweit-/Drittlinientherapie
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Zulassung: refraktär oder intolerant auf andere TKI und bei T315I Mutation
PACE Studie: Ponatinib 45 mg, CML oder Ph+ ALL r/intolerant to TKI (Dasa/Nilo) oder bei T315I.
Problem: arterielle okklusive Ereignisse
5 Jahres Ergebnis: CP-CML, 80% hatten 15mg/d als letzte Dosierung
PFS/OS nach 5 Jahren 47%/77%, unabhängig von der Dosisreduktion
AE 30% bei 45 mg / 17% bei Dosisreduktion- Bei guten zytogenetischen Ansprechen sollte Dosisreduktion in Betracht
gezogen werden, insbesondere sind die NW dosisabhängig- Dosisreduktion auf 15mg tgl
Allogene Stammzelltransplantation
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
- Versagen einer 2. Linientherapie- T315I Mutation- Akzelerierte / Blastenphase- Unzureichende Kapazität der Hämatopoese (rez. Zytopenie)
Allogene Stammzelltransplantation
70% to 77%
1. Gratwohl A, et al. Lancet. 1998;352:1087-1092.
2. Shah NP, et al. Blood. 2014;123:2317-2324.
3. Kantarjian H, et al. Blood. 2009;114. Abstract 1129.
SCT[1]
Slide credit: clinicaloptions.com
0 12
FFS
24 36 48 60 720
25
50
75
100
84
Mos
OS
(%
)
Score 0 or 1 (n = 634)
Score 2 (n = 881)
Score 3 (n = 867)
Score 4 (n = 485)
Score 5-7 (n = 275)
12 24
100 mg QD
140 mg QD
50 mg BID
70 mg BID
Alter, Stadium, Zeit bis Tx, Spendereigenschaft
Optimal EBMT Score 1-2
Therapiefreie Remission
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Therapiefreie Remission: STIM (Stop Imatinib) Studie (nach 7,5
Jahren)
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
n=100, 2 Jahre molekular nicht detektierbare Erkrankung (MR >5) = UMRD, bei MR (Molekularen Wiederauftreten) erneut TKI- Mediane Zeit von Diagnose bis Absetzen: 72 Monate (36-243)- Mediane Therapiedauer: 59 Monate (35-112)- Therapiebeginn IM bis UMRD: 18 Monate (3-68)
Etienne et al, JCO (2017); 35:298 ff
Rezidiv im Median nach 2,5 Monaten
Molekulares rückfallfreies Überleben 38% nach 60 Monaten
Bei 57/61 wieder TKI, davon 55 zweites UMRD nach 4,3 Monaten,Keiner verstarb an CML Progression
Monat 0-6: 49 Pt
Monat 4-7: 9 Pt
Monat 18-22: 3 Pt
Therapiefreie Remission – STIM Studie
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Risikofaktoren für molekulares Wiederauftreten:- Sokal high risk- Imatinib Therapiedauer < 54 Monate
Etienne et al, JCO (2017); 35:298 ff
Imatinib Patienten: Wahrscheinlichkeit für eine Therapiefreie Remission - 20% nach 6 Jahren Imatinib, auf der Basis eine stabilen tiefen mol.
Remission- Damit bei ca. 10% der Imatinib-Patienten stabile Therapiefreien Remission
möglich
Therapiefreie Remission – Twister Studie
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Therapiefreie Remission – ENESTfreedom (Nilotinib)
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
190 Pt, mind. 2 Jahre Nilotinib Therapie und 1 Jahr Mr4,5 (bcr-abl < 0,0032%) Bei Verlust MMR (bcr-abl ≥ 0,1) Wiederaufnahme Nilotinib
- Verlust der MMR innerhalb 6 Monaten- 86 erneut Nilotinib: 85 MMR, 76 MR4.5- Keine Progression AP/BC
Mediane Vorbehandlung 3,6 Jahre Nach 4 Jahren 52% in TFR (n=98)
Therapiefreie Remission –ENESTop (Nilotinib nach Imatinib)
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
ENESTop: 3 Jahre Behandlung und MR4.5: 58% in therapiefreier Remission 98% bei erneuter Therapie wieder MMR
Nilotinib: zugelassen für Absetzen
Therapiefreie Remission – EURO-SKI (European Stop Kinase
Inhibitor)
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Voraussetzung: 3 Jahre TKI-Therapie und 1 Jahr MR4 (bcr-abl < 0,01%)
• 755 Patienten, molekulares rezidivfreies Überleben (MRFS)
– nach 36 Mo bei 47%.
• Imatinib-Patienten: MRFS (molekulares Rückfall freies Überleben) war
signifikant besser
– Längere Dauer der Imatinib Therapie (optimal ≥ 5.8 Jahre)
– Längere Dauer von MR4 (Cut off 3,1 Jahre)
– Längere Dauer einer vorhergehenden Therapie mit IFN
• Re-Therapie mit TKI nach Verlust MMR
– 86% erreichten MMR
– 80.1% erreichten MR4
– Keine Progresse, keine Akzeleration, keine Todesfälle
Mahon FX, et al. ASH 2016. Abstract 787.
Therapiefreie Remission –
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg www.leben-mit-cml.de
Therapiefreie Remission –
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg www.leben-mit-cml.de
Ca. 50% bleiben in TFR
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Hughes, Blood (2016) 128: 17-23
CML –
Lebens-
erwartung
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Kantarjian H, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine 2014.
CML – Lebenserwartung
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CML – Lebenserwartung
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Chronische lymphatische Leukämie
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Befunde Symptome
Lymphozytose Müdigkeit, Abgeschlagenheit
Anämie Nachtschweiß
Thrombozytopenie Fieber
Lymphadenopathie (> 50%) Gewichtsabnahme
Hepatosplenomegalie
Immunologische Störungen (10-75%)
•Hypogammaglobulinämie mit Infektneigung
•Autoimmunhämolytische Anämie u/o Thrombozytopenie
•Positiver Coombstest
CLL – Befunde und Symptome
CLL - Diagnose
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
> 5/nl B-Lymphozyten im periperen Blut, anhaltend für 3 Monate, Klonalität durch Flowzytometrie, mit passender Morphologie (reifzellige Lymphozyten) im Ausstrich (> 55% Prolymphozyten: PLL!)
Immunphänotypisierung: Expression der B-Zell Marker CD19, 20 und 23, Koexpression CD5/19, sIg schwach exprimiert, Leichtkettenrestrikion
Zytogenetik (FISH, Karyogramm), Molekulargenetik (TP53), ggf. Wiederholung vor jeder neuen Therapie: del17p/TP53, IGHV Mutationsstatus
Knochenmarkpunktion nicht notwendig (evtl Abklärung Zytopenie, bedingt durch Infiltration DD Toxizität)
Lymphknotenpunktion nicht notwendig
Hallek, Blood 2018
CLL Blutausstrich:
Lymphozytose, Gumprecht´sche Kernschatten
Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Klinikum Nürnberg
Lymphozyten vermehrt vulnerabel, bei
CLL Gumprecht´sche Kernschatten.
Kernschatten auch bei Virusinfekten,
Sepsis oder langen Transportzeiten
möglich
CLL - Durchflußzytometrie
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CLL - Stadieneinteilung
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CLL - IPI
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
4
2
2
1
1
CLL - Risikofaktoren
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg Hallek, Blood 2018
Lymphozytenverdopplungszeit < 12 Monate
ß2-Mikroglobulin > 3,5 mg/l
Thymidinkinase > 7U/L
Durchflußzytometrie CD 38 Expression > 30%
Zytogenetik del 17p, (del 11q)
Molekulargenetik TP53 Mutation
ZAP 70 > 20%
Immunoglobulinstatus unmutiert
CLL - Therapieindikation
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Anämie < 10g/dl, Thrombopenie < 100/nl
Symptomatische, progressive Splenomegalie (> 6 cm unter Rippenbogen)
Symptomatische Lymphadenopathie
50% Lymphozytenanstieg innerhalb von 2 Monaten / Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate
Autoimmunanämie/-thrombopenie mit mangelnden Ansprechen auf Steroide
Symptomatische / funktionelle extranodale Beteiligung
Krankheitsbedingte Symptome (Gewichtsverlust, Abgeschlagenheit, Fieber, Nachtschweiß)
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberghttps://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/html/index.html
CIRS: Cumulative illness rating scale:Einteilung von 14 Organsystemen in 4 Schweregraden
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
79 68 0,001
81 69 0,002
74 61 n.s.
Patienten < 65 Jahre: FCR besser als FC mit 10% besseres Überleben
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Keine Rezidive nach 9 Jahren
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
IGHV mutiert und MRD negativ: 12 Jahres PFS 80%
Mit FCR anhaltende Remissionen in Subgruppen möglich
CLL10: Study Design
• International, randomized phase III trial by GCLLSG
• Primary endpoint: PFS
• Secondary endpoints: OS
Slide credit: clinicaloptions.comEichhorst B, et al. Lancet Oncol. 2016;17:928-942.
Eichhorst BF, et al. ASH 2016. Abstract 4382.
FCRFludarabine 25 mg/m2 IV Days 1-3 +
Cyclophosphamide 250 mg/m2 Days 1-3 +
Rituximab 375 mg/m2 IV Day 0, cycle 1;
500 mg/m2 IV Day 1, cycles 2-6
(n = 282)
BRBendamustine 90 mg/m2 IV Days 1-2 +
Rituximab 375 mg/m2 Day 0, cycle 1;
500 mg/m2 IV Day 1, cycles 2-6
(n = 279)
Pts with untreated,
active CLL without
del(17p) and good
physical fitness
(CIRS ≤ 6,
creatinine clearance
≥ 70 mL/min)
(N = 561)
Follow-up until PD;
long-term
observation in
GCLLSG registry
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CLL 10 Studie: FCR vs Bendamustine-Rituximab
FCR vs BR: Schwere (Grad 3-4) Neutropenien: 88% (FCR) vs 68% (BR) Schwere (Grad 3-4) Infektionen: 40 % (FCR) vs 25% (BR) unter FCR längeres PFS (55 vs 42 Monate)
- < 65 Jahre 54 vs 38 Monate- > 65 Jahre kein signifikanter Unterschied (n.r. vs 48 Monate)
Unter FCR lang anhaltende Immunsuppression und Infektanfälligkeit auch nach Beendigung der Chemotherapie, antivirale und PCJ Prophylaxe, bis 5 Monate nach Therapieende
Kein Unterschied im Gesamtüberleben FCR für fitte Patienten (< 65 Jahre) Standard, ansonsten Bendamustin-
Rituximab Alternative
EndpointFCR
(n = 282)
BR
(n = 279)
Median PFS, mos
Aged ≤ 65 yrs
Aged > 65 yrs
57.6
57.6
57.9
42.3
38.2
48.5
5-yr OS, %
Aged ≤ 65 yrs
Aged > 65 yrs
85.6
70.9
81.1
78.8
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CLL Erstlinientherapie: FCR vs Bendamustine-Rituximab
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CLL – Erstlinientherapie für slow go Patienten
Obinutuzumab-Chlorambucil oder Ofatumumab-Chlorambucil
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Patienten (n 781), CIRS > 6, med Alter 73 JahreCR Rate und PFS besser mit G-CLB
Hillmen, Lancet (2015) Volume 385, No. 9980, p1873–1883
G-Clb Ofa-Clb
Med PFS (Monate) 27 22
CR Rate 22% 12%
Ibrutinib und Idelalisib
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
CLL – Erstlinientherpie: Ibrutinib vs Clb – RESONATE-2
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Ibrutinib: Gesamtüberleben besser: 98 vs 85 % Gesamtansprechen besser: 86 vs 35% PFS deutlich besser Zugelassen für Erstlinienbehandlung
CLL – Ibrutinib Nebenwirkungen
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Lymphozytose häufig (75% der Pt), Anstieg um 50% und Dauer bis 14 Wochen Blutungen (Ekchymosen, Petechien, relevante Blutungen durch Aktivierung Thr.),
Achtung bei gleichzeitige Antikoagulation, perioperative Pause notwendig, Blutungsanamnese?
Kardial: Verschlechterung einer Hypertonie, einer Herzinsuffizienz Vorhofflimmern, bis 20% Infektionen Pneumonitis ALTER
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Del17p/TP53
CLL – Idelalisib
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Nebenwirkungen:- Infektionen (CMV. PCJ)- Kolitis/ Diarrhoen- Pneumonitis- Hepatotoxizität- Intestinale Perforation
CLL - Venetoclax
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
- Oraler BCL2 Inhibitor (entscheidender Regulator der intrinsischen apoptischen Signalkaskade)
- Wirksamkeit unabhängig von del17p/TP53- Zugelassen
- del17p/TP53: nach Versagen oder nicht geeignet für B-Zellrezeptor-Inhibitor- Ohne del17p/TP53 nach Versagen Chemo-immunotherpaie und B-Zell-Inh.
- Nebenwirkungen:- Tumorlysesyndrom: „ramp-up“ Dosierung über 5 Wochen- Zytopenie, insbesondere febrile Neutropenie: Dosisunterbrechung / -
anpassung
CLL - Venetoclax
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Zulassungsstudie Venetoclax MonotherapieAnsprechen 80%MRD negativ ca 20%
CLL
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Kombination Venetoclax-Rituximab sehr wirksam, hohe Rate an MRD-Negativität
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberghttps://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/html/index.html
89© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Haarzell-Leukämie
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Haarzell-Leukämiec
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
• Inzidenz: 2-3 Fälle/1 000 000 Jahre
• Verteilung Männer : Frauen = 4:1
• Altersmedian 55 Jahre
Haarzell-Leukämiec
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität | Nürnberg
Symptome Befunde
Splenomegalie 75-95% Monozytopenie 90%
Hepatomegalie 40% Thrombopenie 80%
Krankheitsgefühl, Leistungsminderung 80% Neutropenie 66%
Infekte 30% Panzytopenie 40%
Haarzell-Variante: Leukozytose bis 400/nl
Haarzell-Leukämie
Maligne Erkrankung der B-Lymphozyten
Klassische Haarzell-Leukämie (variable Ig-Schwerkette, Aktivierung
der B-Zell-Rezeptors und der BRAF V600E Mutation)
Haarzell-Leukämie Variante (BRAF Wildtyp)
Über Zytokine und Adhäsionsmoleküle Interagieren Leukämiezellen
mit Knochenmarkstroma
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Haarzell-Leukämie:
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• Blutausstrich– Morphologie, Leukozytopenie, Monozytopenie
• Durchflußzytometrie (CD11c+, CD19+, CD103+, CD 25+ ↔ bei Variante CD25-
• Knochenmark Zytologie und Histologie (häufig Punctio sicca) und Durchflußzytometrie
• Molekulargenetik: BRAFV600E bei HZLc, kein BRAF V600E bei HZLv
Haarzell-Leukämie: Morphologie
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Peripheres Blut Knochenmark
Tartrat resistente saure Phosphatase
Haarzell-Leukämie: Durchflußzytometrie
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CD 19, CD 25, CD 103
Haarzell-Leukämie – Therapie
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~ 10%
Haarzell-Leukämie – Therapie
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Therapie vor kritischer Zytopenie beginnen Purin-Analoga: Cladribin und Pentostatin gleich gut wirksam, stark
immunsuppressiv und Zunahme der Zytopenie (CD4 Messung, antivirale und PCJ Prophylaxe
Cladribin: Vorteil der s.c. Gabe über 1 Woche, nicht bei aktiver Infektion Pentostatin: Gabe in 14tägigen Abstand, Dosisanpassung möglich, bei aktiver
Infektion
Haarzell-Leukämie - Lebenserwartung
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1500 Patienten in den Niederlanden
Haarzell-Leukämie - Lebenserwartung
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