Chronic pancreatitis

นพ.สัณหวิชญ์ จันทร์รังสี Division of Hepatobiliarypancreas Surgery

Department of Surgery Faculty of Medicine, Chiang Mai University

chronic pancreatitis เป็น incurable , chronic inflammatory condition แม้ว่าจะเป็นโรคที่พบได้ไม่บ่อย แต่พบว่าในช่วง 50 ปีที่ผ่านมามี incidence ที่เพิ่มมากขึ้นอย่างชัดเจน อย่างไรก็ตามอุบัติการณ์ในการเกิดโรคยังคงต่างกันไปในประเทศต่าง ๆ ทั้งนี้อาจเนื่องมาจาก เกณฑ์การวินิจฉัยที่แตกต่างกัน , ลักษณะอาหารในแต่ละประเทศ , พฤติกรรมการบริโภคสุรา และการเข้าถึงบริการทางสุขภาพที่แตกต่างกัน

สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของ chronic pancreatitis ในประเทศทางตะวันตกในอดีตคือ chronic alcohol abuse (70%) แต่ในปัจจุบันหลังจากที่มีการศึกษาในระดับ molecular และ genetic มากขึ้น สาหตุอันดับหนึ่งคือ idiopathic แม้ว่าจะมีความเข้าใจถึงสาเหตุและอาการของโรคนี้ค่อนข้างดีแล้วก็ตาม ในแง่ของ pathogenesis mechanism ยังคงคลุมเครืออยู่ มีหลาย ๆ สมมติฐานที่นำมาใช้อธิบาย pathogenesis ของโรค แต่ยังไม่มีสมมติฐานอันใดอันหนึ่งที่สามารถอธิบาย pathogenesis ได้ทั้งหมด

Etiologies of chronic pancreatitis

Classification ของ chronic pancreatitis มีการเปลี่ยนแปลงมาเรื่อย ๆ ในช่วงหลายสิบปีที่ผ่านมา โดยมักจะแบ่งตาม imaging characteristic ( Marseille 1963 , Marseille-Rome 1986 , Cambridge 1984 ) ในปี 2001 Ethermad และ Whitcomb ได้เสนอการแบ่งตาม TIGAR-O classification system ซึ่งแบ่งตามสาเหตุและกลไกการเกิดโรค

T = Toxic Metabolic

I = Idiopathic causes

G = Genetic

A = Autoimmune , Immunologic causes

R = Recurrent and severe acute pancreatitis

O = Obstructive mechanical causes

!25

Toxic and metabolic

Alcohol

สาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดของ chronic pancreatitis ในประเทศทางตะวันตกที่พัฒนาแล้วคือ alcohol อย่างไรก็ตามเมื่อมาพิจารณาในกลุ่มผู้ที่ดื่มสุราแล้ว พบว่าเป็น chronic pancreatitis เพียงแค่ 5-10 % หรือเมื่อพิจารณาจากผล autopsy ในผู้ที่ดื่มสุรา ก็พบ chronic pancreatitis เพียง 10 -20 % จะเห็นได้ว่าผู้ติดสุราเรื้อรังส่วนใหญ่แล้วไม่ได้เป็น chronic pancreatitis

ในผู้ป่วย chronic pancreatitis 60 -90 % มักจะมีประวัติ heavy alcohol comsumption มา 10 -15 ปี โดยที่ critical threshold ของ daily alcohol intake ในผู้หญิงอยู่ที่ 40 g และผู้ชายอยู่ที่ 80 g (โดยไม่คำนึงถึงชนิดของ alcohol) อย่างไรก็ตามเนื่องจากแต่ละคนมี tolerance limit ต่อ alcohol แตกต่างกัน ดังนั้นสำหรับผู้ป่วยบางคนแม้จะได้รับ alcohol ในปริมาณที่ไม่มากก็อาจทำให้เกิด pancreatic damage ได้

เนื่องจากมีผู้ที่ดื่มสุราเพียงส่วนหนึ่งเท่านั้นที่เป็น chronic pancreatitis จึงมีการค้นคว้าว่าน่าจะมีปัจจัยอื่นที่ส่งเสริมการเกิด alcohol induced tissue injury เช่น genetic , smoking , high fat diet , intestinal infection , compromised immune function , เพศ , drinking pattern , gallstones , hormonal factor

Smoking

มีการศึกษาว่า smoking เป็น independent risk ในการเกิด chronic pancreatitis และพบว่าสัมพันธ์กับ pancreatic calcification กลไกของการเกิด chronic pancreatitis คือ tobacco จะมีผลให้มีการลดลงของ pancreatic juice , มีการสร้าง bicarbonate ที่ลดลง และกระตุ้นให้มีการเกิด oxidative stress นอกจากนี้ยังพบว่ากลุ่ม chronic pancreatitis and tobacco abuse มักมี mutation ของ UGT1A7 gene ( factor of detoxification and cell defense) การค้นพบนี้ช่วงส่งเสริมความเป็นไปได้ของการมีความสัมพันธ์กันระหว่าง genetic predisposition และ external trigger factor

Calcium

Calcium มีบทบาทเกี่ยวกับ trypsinogen secretion และ trypsin stabilization ดังนั้น hypercalcemia จึงทำให้เกิด trypsinogen activation ซึ่งนำไปสู่ recurrent acute pancreatitis เกิด necrosis , fibrosis และกลายเป็น chronic pancreatitis นอกจากนี้เชื่อว่า hypercalcemia ทำให้เกิดการทำลายของ acinar cell , ทำให้เกิด intraductal stone , มีผลทำให้เกิดการเปลี่นแปลงของ pancreatic secretion จนนำไปสู่การเกิด protein plug formation ซึ่งสารดังกล่าวจะนำไปสู่การเกิด fibrosis และ calcification ต่อไป

Idiopathic

!26

มีผู้ป่วย chronic pancreatitis ถึง 30 % ที่ถูกจัดอยู่ในกลุ่มนี้เนื่องจากเป็น กลุ่มผู้ป่วยที่ไม่สามารถระบุ risk factor ได้ อาจเนื่องมาจากการที่ไม่ทราบประวัติเกี่ยวกับ alcohol abuse , หรือการที่ไม่ทราบเกี่ยวกับความผิดปกติทาง genetic มีการศึกษาพบว่า 25 % ของกลุ่ม idiopathic chronic pancreatitis มี mutation ของ serine protease inhibitor , Kazal type 1 (SPINK1) gene ซึ่ง gene นี้จัดเป็น major intrapancreatic “deactivator” of activated trypsinogen โดยทั่วไป SPINK1 gene รับผิดชอบการ encoding pancreatic secretory trypsin inhibitory (PSTI) gene และหน้าที่หลักของ PSTI gene คือ inhibit activated trypsin ดังนั้นการมี mutation ของ SPINK1 gene ย่อมทำให้เกิดการสูญเสียการยับยั้ง activated trypsin ส่งผลให้เกิดการ digest ของ dietary protein และนำไปสู่การเกิด pancreatitis ในที่สุด

เมื่อพิจารณาจาก age of onset เราอาจแบ่งผู้ป่วย idiopathic chronic pancreatitis ได้เป็น 2 กลุ่ม กลุ่มแรกตือ early idiopathic chronic pancreatitis พบได้ในช่วงอายุก่อน 20 ปี และมักมาด้วยอาการปวดท้อง แต่ มักไม่พบ pancreatic calcification , exocrine-endocrine insufficiency ซึ่งตรงกันข้ามกับกลุ่ม late onset idiopathic chronic pancreatitis กลุ่มนี้มักไม่มีอาการปวดท้องแต่ผู้ป่วยจะมาด้วยอาการ exocrine-endocrine insufficiency และมักพบ pancreatic calcification

Tropical or Nutritional pancreatitis ถูกจัดอยู่ในกลุ่ม idiopathic chronic pancreatitis เช่นกัน มักพบในประเทศอินเดีย , sub-Saharan Africa , Brazil และมักสัมพันธ์กับการรับประทานมันสำปะหลัง (cassava) ผู้ป่วยมักมีอายุน้อย มาด้วยอาการปวดท้องเรื้อรัง, มี extensive pancreatic calcification และมักมี significant pancreatic endocrine insufficiency มีการศึกษาพบว่า tropical or nutritional pancreatitis มีความสัมพันธ์กับ mutation ของ SPINK1 gene จึงอาจจัด tropical panceatitis เข้าไปในกลุ่ม genetic ก็ได้ ดังนั้นในอนาคตกลุ่มผู้ป่วยที่ถูกจัดเป็น idiopathic chronic pancreatitis น่าจะมีปริมาณน้อยลง และส่วนใหญ่น่าจะถูกจัดให้อยู่ในกลุ่ม genetic แทน

Genetic

ในปัจจุบัน ข้อมูลในด้าน genetic ของ chronic pancreatitis ยังมีไม่มาก ข้อมูลที่ชัดเจนพบใน การศึกษา chronic pancreatitis ที่สัมพันธ์กับ cystic fibrosis พบว่าผู้ป่วย chronic pancreatitis จำนวนหนึ่งที่แสดงอาการของ cystic fibrosis syndrome มีสาเหตุมาจากการ mutate ของ cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene และยังพบ mutate CFTR gene ในผู้ป่วย chronic pancreatitis secondary from pancreas divisum อีกด้วย ส่วนอีก gene ที่มีการศึกษาก็คือ SPINK1-N34S gene mutation พบว่ามีความสัมพันธ์กับ tropical chronic pancreatitis(50%) , alcoholic chronic pancreatitis(6%) , idiopathic chronic pancreatitis (20%)

Hereditary pancreatitis เป็น autosomal dominant disease เกิดจาก point mutation ของ cationic trypsinogen gene ส่งผลให้เกิด malfunction ของ trypsinogen Hereditary pancreatitis พบได้ทั้งในเด็กและผู้ใหญ่ ผู้ป่วยมักมาด้วย recurrent episode of acute pancreatitis และมีประวัติ

!27

chronic pancreatitis ในครอบครัว ผู้ป่วยกลุ่มนี้มีโอกาสเกิด pancreatic ductal cancer มากกว่า general population ถึง 50 เท่า

Autoimmune

Autoimmune chronic pancreatitis พบไม่บ่อยแต่มีลักษณะที่แยกได้จากกลุ่มอื่น ๆ ชัดเจนคือ มีความสัมพันธ์กับ autoimmune features ลักษณะเด่นคือเมื่อดูทาง histology จะพบ periductal infiltration by lymphocyte ,plasma cell และ granulocytic epithelial lesion ร่วมกับมีการทำลายของ duct epithelium และ venulitis Autoimmune chronic pancreatitis มีความสัมพันธ์กับ autoimmune disease เช่น Sjogren’s syndrome , primary sclerosing cholangitis และ inflammatory bowel disease อย่างไรก็ตาม มากกว่า 1 ใน 3 ของผู้ป่วย autoimmune chronic pancreatitis อาจไม่พบ extrapancreatic autoimmune disorder ผู้ป่วย Autoimmune chronic pancreatitis มักมีอาการปวดท้องไม่มาก แต่จะมี diffuse enlargement of pancreas โดยที่ไม่มี calcification หรือ pseudocust ตัวโรคมักเป็นที่บริเวณ head of pancreas หรือ distal bile duct บางครั้งอาจพบ mass ซึ่งมีลักษณะเป็น inflammatory myofibroblastic tumor ส่วนผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการอาจพบ hypergammaglobulinemia , autoantibodies เช่น anti-nuclear , anti-smooth muscle antibodies

Recurrent and Severe acute pancreatitis

การเกิด recurrent acute pancreatitis ส่งผลทำให้เกิด chronic pancreatitis ในท้ายที่สุด

Obstructive

เป็นที่ทราบกันดีว่าการอุดตันของ main pancreatic duct ทำให้เกิด chronic pancreatitis โดยที่การอุดตันนี้อาจมีได้จากหลายสาเหตุ เช่น scar of pancreatic duct , tumor of ampulla of vater หรือ head of pancreas , trauma , sphincter of Oddi dysfunction , pancreas divisum เชื่อว่ากลไกคือ main pancreatic obstruction ทำให้เกิด stagnation และ stone formation หรืออีกกลไกหนึ่งคือ main pancreatic obstruction ทำให้เกิด acute recurrent pancreatitis และ periductular fibrosis

อย่างไรก็ตามใน Text book บางเล่มอาจยังแบ่ง classification ของ chronic pancreatitis ตาม Singer & Chiari

!28

Classification of chronic pancreatitis : Singer et al

(Reference: Schwartz’s ;Principle of surgery tenth edition; 2014)

Pathogenesis of chronic pancreatitis

ในช่วง 50 ปีที่ผ่านมา มีสมมติฐานมากมายเกิดขึ้นเพื่อที่จะอธิบาย pathogenesis ของ chronic pancreatitis อย่างไรก็ตามยังไม่มีสมมติฐานใดที่สามารถอธิบายการเกิด chronic pancreatitis ได้ทั้งหมด ปัจจุบันจึงเชื่อกันว่าทั้ง genetic , trigger factor , inflammatory process , immunologic process , oxidative and toxic metabolic stress , change in consistency and flow of pancreatic juice , fibrosis of duct and obstruction ต่างมีความเกี่ยวเนื่องซึ่งกันและกันและมีบทบาทในการทำให้เกิด chronic pancreatitis จะขอกล่าวถึงบางสมมติฐานที่มีการพูดถึงกันมากในปัจจุบัน

Protein Plug (Stone and Ductal obstruction)

เริ่มจากมีการเสนอว่าจุดเริ่มต้นของการเกิด chronic pancreatitis น่าจะอยู่ใน lumen ของ pancreatic ductile (ต่างจาก acute pancreatitis ที่เชื่อว่าจุดเริ่มต้นอยู่ที่ acinar cell) และมีการเพิ่มขึ้นในส่วน lithogenicity ของ pancreatic fluid และทำให้เกิดการรวมกันของ eosinophilic proteinaceous จนนำไปสู่การอุดตันของ pancreatic ductule ในที่สุด

การเกิด plug ดังกล่าว เชื่อว่าเกิดจากการลดลงของ lithostatin หรือ pancreatic stone protein โดยที่ lithostatin นี้สร้างจาก acinar cell มีหน้าที่สำคัญคือยับยั้งการเกิด calcification ใน pancreatic

Reference: Schwartz’s ;Principle of surgery tenth edition; 2014

ductule และมีการศึกษาเพิ่มเติมพบว่า alcohol อาจส่งผลให้มีการลดลงของ lithostatin แต่ยังไม่มีหลักฐานชัดเจน

Chronic calcification

Chronic obstructive

Chronic inflammatory

Chronic autoimmune

Asymptomatic

alcohol

hereditary

tropical

hyperlipidemia

drug induced

idiopathic

tumor

ductal stricture

gallstone or trauma induced

unknown associated with autoimmune disorder ; primary sclerosing cholangitis , Sjogren syndrome , Primary biliary cirrhosis

chronic alcoholic in endemic area

asymptomatic resident in tropical climate

!29

เชื่อกันว่า Pancreatic stone and plug น่าจะทำให้เกิด ulceration ของ ductular epithelial cell ส่งผลให้เกิด inflammation , fibrosis , obstruction , stasis และเพิ่มโอกาสในการเกิด stone เพิ่ม ในขณะเดียวกัน pancreatic parenchyma ก็เกิด inflammation และ fibrosis จนนำไปสู่ภาวะ chronic pancreatitis ในที่สุด

แผนภูมิแสดงสัดส่วนของ Etiologies of chronic pancreatitis

Reference: Schwartz’s Principle of Surgery 10th edition; 2014

Oxidative stress

เชื่อว่าเกิดจากการที่ร่างกายมีการทำงานที่ผิดปกติของ hepatic mixed function oxidase (อาจเป็น dysregulation หรือ overactivity) ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของระบบการกำจัดของเสียของตับ ( hepatic detoxification system) จึงทำให้ waste products ต่าง ๆ เช่น toxic epoxides , free radicals , lipid peroxidation product ถูกปล่อยไปยังกระแสเลือดและเข้าไปถึง pancreatic parenchyma กระตุ้นให้เกิด inflammatory damage กับ acinar cell และ ductal cell

Pancreatitis ยังอาจเกิดขึ้นจากการทำงานที่ผิดปกติของ methionine – to- gluthathione transsulfuration pathway ส่งผลให้มีการปล่อย free radical ไปยังตับอ่อน ส่งผลให้เกิด inflammation และ fibrosis ของ ductules , low flow of pancreatic juice , เกิดการยับยั้ง lithostatin ทั้งหมดนี้จะนำไปสู่ภาวะ chronic pancreatitis นอกจากนี้เชื่อว่า alcohol จะไปเพิ่ม oxidative stress ทำให้เกิดการทำลายเนื้อตับอ่อนเช่นเดียวกัน

!30

Sentinel Acute Pancreatitis Event

Whitcomb (1999) เป็นผู้นำเสนอ SAPE hypothesis โดยพยายามที่จะให้เป็น “final common pathway” สำหรับสาเหตุต่าง ๆ ของ chronic pancreatitis SAPE hypothesis อธิบายว่าเริ่มแรก risk factor ต่าง ๆ รวมถึง insults (toxin ,infection) กระตุ้นให้เกิด acute pancratitis จาก acinar cell injury ต่อมาร่างกายเกิด inflammatory response มีการหลั่ง proinflammatory cytokines ส่งผลให้มีการกระตุ้น pancreatic stellate cell ให้สร้าง collagen และ fibrosis หลังจากนั้นเมื่อมีการเป็นซ้ำของ acute pancreatitis หรือมีการ expose ต่อ risk factor , insult ต่าง ๆ อีก ก็จะเกิดการกระตุ้นให้มีการสร้าง fibrosis, calcification เพิ่มมากขึ้น จนนำไปสู่ภาวะ chronic pancreatitis ในที่สุด และเชื่อว่าผู้ป่วยดังกล่าวน่าจะต้องมี genetic mutation ที่ทำให้เกิด chronic pancreatitis ร่วมด้วย จึงจะเกิดภาวะ chronic pancreatitis ได้

SAPE hypothesis (Reference: Schwartz’s ;Principle of surgery tenth edition; 2014)

การศึกษาที่สนับสนุนสมมติฐานนี้มีหลายการศึกษา เช่น พบว่า ผู้ป่วย acute pancreatitis ส่วนใหญ่แล้วอาการดีขึ้นได้เอง , อีกการศึกษาหนึ่งพบว่าผู้ที่ expose ต่อ risk factor ต่าง ๆ ติดต่อกันนาน ๆ ไม่จำเป็นต้องเป็น chronic pancreatitis เสมอไป ในขณะที่อีกการศึกษาพบว่าในผู้ป่วยที่เราทราบว่ามี genetic mutation ที่สัมพันธ์กับ chronic pancreatitis ก็ไม่ได้เกิด chronic pancreatitis เสมอไป

เช่นกัน ทุก ๆ การศึกษาที่กล่าวมาต้องการแสดงให้เห็นว่าในกรณีที่มีปัจจัยที่เกิดขึ้นเพียงปัจจัยเดียว มักไม่ทำให้เกิด chronic pancreatitis โดยสรุปคือผู้ป่วยที่จะเป็น chronic pancreatitis น่าจะต้องมี

!31

หลาย ๆปัจจัยร่วมกันไม่ว่าจะเป็น การ expose ต่อ toxin-metabolic อย่างต่อเนื่อง , การเกิด recurrent acute pancreatitis และ gene mutation

Diagnosis of chronic pancreatitis

การวินิจฉัย chronic pancreatitis สามารถทำได้จากการซักประวัติ , ตรวจร่างกาย , ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ , imaging study การวินิจฉัยที่เที่ยงตรงที่สุดคือ histologic evaluation แต่มักไม่ทำกันในทางปฏิบัติเนื่องจาก 1. ทำได้ยากเพราะ pancreas อยู่ในตำแหน่ง retroperitoneum 2. ความเสี่ยงในการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากการทำ tissue diagnosis procedure

ผู้ป่วยส่วนมากมักมาด้วยอาการปวดท้อง (abdominal pain) ตำแหน่งของอาการปวดมักอยู่ที่บริเวณลิ้นปี่ (midepigastric) อาจปวดบริเวณ right หรือ left upper quadrant ก็ได้ อาจปวดร้าวแทงออกหลังได้ ลักษณะของอาการปวดผู้ป่วยมักอธิบายว่าปวดแน่น ๆ ค้างอยู่นาน (steady and boring) ไม่ใช่ลักษณะปวดแบบบิด ๆ (colicky pain) อาการปวดมักคงอยู่นานเป็นชั่วโมงหรืออาจเป็นวัน และอาการปวดมักสัมพันธ์กับการดื่มสุรา

ผู้ป่วย chronic pancreatitis มักมีอาการปวดร่วมกับการงอตัว (flex abdomen) งอขา (hip flex) อาจนอนตะแคง (fetal position) อาการอื่นที่พบร่วมได้บ่อยที่สุดคือ อาการเบื่ออาหาร (anorexia) และอาจมีอาการคลื่นไส้ อาเจียนร่วมด้วยได้

�

บริเวณที่ผู้ป่วยมักมีอาการปวดจาก chronic pancreattitis

(Reference: Schwartz’s ;Principle of surgery tenth edition; 2014)

อาการปวดของผู้ป่วยอาจมีสาเหตุที่เป็นไปได้อยู่ 3 ข้อ

1. Ductal hypertension : จากนิ่วในท่อตับอ่อน หรือ การตีบของท่อตับอ่อน ( stone or stricture) ผู้ป่วยมักมีอาการปวดที่ถูกกระตุ้นด้วยการรับประทานอาหาร

!32

2. Parenchymal disease or retroperitoneal inflammation with persistent neural involvement : ผู้ป่วยกลุ่มนี้มักมีอาการปวดเรื้อรัง (chronic pain without exacerbation)

3. Acute increase in ductal pressure or recurrent episode of inflammation: ผู้ป่วยกลุ่มนี้มักมีอาการปวดเฉียบพลันโดยที่เดิมมีอาการปวดเรื้อรังอยู่แล้ว

เมื่อ pancreatic exocrine function เสียไปมากกว่า 90 % ผู้ป่วยมักมีอาการ diarrhea หรือ steatorrhea เกิดขึ้น ลักษณะอุจจาระมักมีสีซีด เหลว มีคราบไขมันลอยอยู่ เมื่อภาวะ exocrine insufficiency เป็นมากขึ้น ผู้ป่วยมักจะมีน้ำหนักลดลงทั้ง ๆ ที่ความอยากอาหารปกติเนื่องจากการดูดซึมสารอาหารที่แย่ลง (malabsorption) หรือผู้ป่วยบางรายอาจน้ำหนักลดเพราะไม่อยากรับประทานอาหาร เพราะรับประทานอาหารแล้วมักจะมีอาการปวดท้องตามมา

เนื่องจาก lipase deficiency มักจะเกิดขึ้นก่อน trypsin deficiency steatorrhea จึงเป็นอาการแรกของผู้ป่วยที่เริ่มมี pancreatic insufficiency

Imaging method

มีการตรวจได้หลายวิธีซึ่งมี specificity และ sensitivity แตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับชนิดของ investigation , stage of disease , ประสบการณ์ของผู้ทำการตรวจ ณ ปัจจุบัน ERCP ยังคงเป็น gold standard ในการวินิจฉัย chronic pancreatitis แต่ในอนาคตอันใกล้ Magnetic resonance cholangiopancreatography ถูกคาดว่าน่าจะมีบทบาทแทน ERCP มากขึ้น

Plain abdominal radiograph

ถึงแม้ว่าจะไม่สามารถ exclude การวินิจฉัย chronic pancreatitis ได้แต่การพบ focal or diffuse calcification สามารถช่วยในการวินิจฉัย advanced chronic pancreatitis ได้ (พบได้ 30 - 40 %)

!33

�

Plain abdomen film แสดง calcification ตามแนวของ pancreas

Transabdominal ultrasound

มีประโยชน์ในการใช้ตรวจ calcification และ pseudocyst ข้อดีของ ultrasound คือ สามารถทำได้ไม่ยาก , noninvasive , ราคาไม่แพง , อุปกรณ์มีในโรงพยาบาลส่วนใหญ่ และสามารถใช้เป็นการตรวจแรกเมื่อผู้ป่วยมาพบแพทย์ด้วยอาการปวดท้อง sensitivity ของ ultrasound ในการวินิจฉัย chronic pancreatitis อยู่ในช่วง 48 - 96 % โดยที่ sensitivity จะเพิ่มมากขึ้นในกรณีที่เป็น advanced chronic pancreatitis ส่วน specificity ในการตรวจอยู่ที่ 75 - 90 % ในกรณีที่ไม่สามารถตรวจได้อย่างแน่ชัดว่า pancreas ปกติ ควรจะต้องมีการตรวจเพิ่มเติมต่อไป นอกจากนี้ ultrasound ยังมีประโยชน์ในการตรวจหา complication และใช้ในการ follow up ผู้ป่วย chronic pancreatitis

ข้อเสียของ ultrasound คือ อาจยากในการมองเห็น pancreas ทั้งหมด ในกรณีที่มี gas - filled bowel loop และผู้ทำการตรวจมีประสบการณ์ไม่มาก (operator dependent)

criteria ในการวินิจฉัย chronic pancreatitis คือ irregular contour (lobulation) , pancreatic duct dilatation , irregularity of pancreatic duct , loss or reduction of pancreatic duct parenchyma echogenicity , cyst or cavity , calculi or calcification

!34

�

ภาพ ultrasound ของ chronic pancreatitis (Reference: Mastery of surgery fifth edition ; 2007)

Computed tomography

มี sensitivity อยู่ที่ 56 - 95 % specificity อยู่ที่ 85 - 100 % CT finding ของ chronic pancreatitis ได้แก่ pancreatic duct dilatation , calcification , cystic lesion , heterogenous density of pancreas gland with atrophy or enlargement CT มี specificity พอ ๆ กับ ultrasound แต่มี sensitivity ดีกว่า การทำ CT จะต้องใช้ spiral technique ร่วมกับ oral , intravenous contrast , slice thickness 5 mm ถึงจะเห็นรายละเอียดได้ชัดเจน โดยเฉพาะ calculi , dilatation of main pancreatic duct จะเห็นได้ว่า CT มีประโยชน์ในการตรวจวินิจฉัย advance stage แต่ยังมีข้อจำกัดในกรณีที่เป็น early stage และกรณีที่ต้องการทราบรายละเอียดของ small pancreatic duct

!35

�

CT abdomen แสดง calcification บริเวณ pancreas (Reference: Mastery of surgery fifth edition ; 2007)

Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography

เป็น gold standard ในการวินิจฉัยและ staging chronic pancreatitis เนื่องจากมี sensitivity 90 % specificity 100 % Staging system ของ ERCP อาศัยการแยกลักษณะที่แตกต่างกันของ pancreatic duct ตาม Cambridge criteria

Table : Cambridge criteria of chronic pancreatitis

( Reference: Leslie H. Blumgart ; Surgery of Liver , Biliary tract , Pancreas edition 4th 2007)

Staging Typical change

Normal Normal appearance of side branches and main pancreatic duct

Equivocal Dilation/obstruction of < 3 side branches; normal main pancreatic duct

Mild Dilation/obstruction of >_ 3 side branches; normal main pancreatic duct

Moderate Additional stenosis and dilation of main pancreatic duct

Severe Additional obstructions , cysts , stenosis of main pancreatic duct ; calculi

!36

การเปลี่ยนแปลงในระยะแรกของ chronic pancreatitis อาจตรวจไม่พบจาก ERCP แต่ในกรณีที่เป็น advanced chronic pancreatitis อาจตรวจพบ irregularity , dilatation , tortuosity , stenosis , cysts , ductal calculi อาจตรวจพบลักษณะ “chain of lakes” คือตรวจพบลักษณะที่มีการอุดตันและการขยายเป็นช่วง ๆ ของ pancreatic duct

ERCP เป็นหัตถการที่ค่อนข้าง invasive มีความเสี่ยงในการเกิด Post-ERCP pancreatitis 3 - 7% และต้องอาศัยผู้ชำนาญในการทำหัตถการนี้

�

ภาพ ERCP ใน Chronic pancreatitis แสดง Irregular dilatation ของ Main and side branch pancreatic duct (Townsend ; Sabiston textbook of surgery 18th edition ; 2007)

Magnetic Resonance Imaging Pancreatography

สามารถให้รายละเอียดทั้งในด้านการเปลี่ยนแปลงของ duct และ parenchyma ข้อเสียของวิธีนี้คือไม่สามารถเห็นรายละเอียดของ side branch ได้เท่ากับการทำ ERCP และมี sensitivity ในการวินิจฉัย early chronic pancreatitis ที่ค่อนข้างต่ำ อย่างไรก็ตามข้อดีของวิธีนี้คือเป็นวิธีที่ non-invasive

!37

Magnetic Resonance Imaging Pancreatography (MRCP)

(Mastery of surgery fifth edition ; 2007)

Endoscopic ultrasound

สามารถให้รายละเอียดของ pancreatic duct และ parenchyma ได้ดี และมีการใช้ diagnostic criteria จาก EUS ดังนี้

(Reference: Mastery of surgery fifth edition ; 2007)

!38

Reproduced with permission from Catalano et al. (Reference: Schwartz’s ;Principle of surgery tenth edition; 2014)

ข้อดีของ EUS คือสามารถให้การวินิจฉัย early และ advanced chronic pancreatitis ได้ โดยเฉพาะ early chronic pancreatitis ที่ imaging method อื่น ๆ ให้รายละเอียดได้ไม่ดีนัก , ไม่มีความเสี่ยงในการเกิด pancreatitis ส่วนข้อเสียคือจำเป็นต้องใช้ผู้ที่มีความชำนาญในการทำหัตถการ

Test for exocrine pancreatic function

ในปัจจุบัน function test มีบทบาทน้อยในการวินิจฉัย chronic pancreatitis เนื่องจาก

1. non-invasive test มี high sensitivity เฉพาะใน advanced chronic pancreatitis

2. การเกิด pancreatic insufficiency มักจะเกิดในช่วงท้ายของโรคคือเมื่อ 90 % ของ exocrine parenchyma ถูกทำลาย

Function test มี 2 ประเภทคือ invasive และ non-invasive test

Ductal change Implication

Duct size > 3mm Ductal dilatation

Tortuous pancreatic duct Ductal irregularity

Intraductal echogenic foci Stones or calcification

Echogenic duct wall Ductal fibrosis

Side - branch ectasia Periductal fibrosis

Parenchymal change Implication

Inhomogeneous echo pattern Edema

Reduced echogenic foci ( 1- 3 mm) Edema

Enhanced echogenic foci Calcifications

Prominent interlobular space Fibrosis

Lobular outer gland margin Fibrosis , glandular atrophy

Large , echo - poor cavities ( > 5 mm ) Pseudocyst

!39

Invasive test (Secretin cerulein test)

เป็นการทดสอบที่ invasive , ใช้เวลาค่อนข้างนาน และ ราคาค่อนข้างสูง แต่เป็นการทดสอบที่สามารถตรวจ functional impairment ใน early chronic pancreatitis ได้ และเป็น gold standard ในการประเมิน exocrine pancreatic function เนื่องจากมี sensitivity และ specificity > 90 %

การทดสอบจะต้องมีการใส่สายผ่าน duodenum เพื่อวัดปริมาณของ secretion และวัดค่า bicarbonate output , pancreatic enzyme หลังจากร่างกายได้รับการกระตุ้นจาก secretin (อาจร่วมกับการให้ cholecystokinin) ค่า bicarbonate ที่น้อยกว่า 50 mEq/L เข้าได้กับภาวะ chronic pancreatitis

ข้อเสียของวิธีนี้คือ invasive , อาจมี false positive จาก primary diabetes millitus , Billroth II gastrectomy , celiac spure , cirrhosis จึงเห็นได้ว่าการตรวจวิธีนี้ไม่เป็นที่นิยมในปัจจุบัน

Noninvasive function test

เป็นการทดสอบที่สามารถทำได้ในเวชปฏิบัติทั่วไป โดยอาศัยการวัดสารที่ควรจะถูกดูดซึมเมื่อถูก pancreatic enzyme ย่อยในภาวะปกติ ข้อเสียของวิธีนี้คือในภาวะ early chronic pancreatitis การทดสอบนี้จะมี sensitivity ที่ต่ำ การทดสอบที่มีการพูดถึงบ่อย ๆ คือ bentiromide , fluorescien dilaureate (PLT) โดยที่จะให้ผู้ป่วยรับประทาน bentiromide , PLT จากนั้นสารทั้ง 2 จะถูกย่อยโดย pancreatic enzyme เป็น para-aminobenzoic acid และ fluorescien ตามลำดับ สารทั้ง 2 จะถูกดูดซึมผ่านลำไส้เล็ก ,ไป conjugate ที่ตับ และขับออกทางปัสสาวะ การแปลผลของการทดสอบคือถ้าตรวจพบสารทั้ง 2 น้อยในปัสสาวะน่าจะบอกถึงการที่มี pancreatic insufficiency อย่างไรก็ตามผลการทดสอบอาจคาดเคลื่อนในกรณีที่ผู้ป่วยมีความผิดปกติของตับและไต ส่วน serum amylase , lipase นั้นไม่มีบทบาทในการช่วยวินิจฉัย chronic pancreatitis

Stool test

ปัจจุบันไม่ค่อยเป็นที่นิยมเนื่องจากขั้นตอนการทำยุ่งยาก และต้องเก็บอุจจาระนานถึง 72 ชั่วโมง เพื่อที่จะหาปริมาณไขมัน,chymotrypsin หรือ fecal elastase-1 ในอุจจาระ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการตรวจไขมันในอุจจาระนั้น มีที่ใช้น้อยมากเนื่องจากเราทราบดีว่าการที่ผู้ป่วยจะเกิด steatorrhea นั้นผู้ป่วยมักจะเข้าสู่ระยะท้ายของโรค chronic pancreatitis แล้ว และ exocrine pancreatic parenchyma มักถูกทำลายไปมากกว่า 90%

chymotrypsin และ fecal elastase -1 เป็นการตรวจที่ยังมีการทำอยู่ในปัจจุบัน โดยเฉพาะ fecal elastase -1 ที่มี accuracy ที่ดี และไม่จำเป็นต้องหยุด enzyme supplement ก่อนทำการตรวจ อย่างไรก็ตามข้อเสียคือ sensitivity และ specificity ที่ต่ำใน early chronic pancreatitis ที่มี mild to moderate exocrine insufficiency

!40

( Reference: Leslie H. Blumgart ; Surgery of Liver , Biliary tract , Pancreas edition 4th 2007)

Carbon-13 breath test

อาศัยหลักการที่ว่า หลังจากที่ให้ผู้ป่วยรับประทานสารที่มี C13 ร่วมกับสารบางอย่าง จากนั้นถ้าสารดังกล่าวถูกย่อยโดย pancreatic enzyme เราจะสามารถตรวจ carbondioxide-13 จากลมหายใจของผู้ป่วยได้ เป็นการประเมิน exocrine pancreatic function ทางอ้อม ตัวอย่างเช่น lipase activity สามารถตรวจได้จาก C13 mixed triglyceride breath test (triolein test) , amylase activity สามารถตรวจได้จาก C13 stratch breath test เป็นต้น

Endocrine pancreatic function

ในทางปฏิบัติการแยกให้ได้ว่าผู้ป่วยรายนี้มี normal endocrine function , impaired oral glucose tolerance , overt diabetes millitus ก็เพียงพอในการตัดสินใจวางแผนการรักษาผู้ป่วย ซึ่งสามารถทำได้โดยการตรวจ fasting blood glucose หรือ oral glucose tolerance test

Management of chronic pancreatitis : conservative , endoscopic and surgical

ปัจจุบันเป็นที่ทราบกันดีว่า chronic pancreatitis เกิดจากสาเหตุหลายอย่างร่วมกัน ไม่ว่าจะเป็น toxic , genetic , environmental มากกว่าจะเกิดจากสาเหตุใดสาเหตุหนึ่ง การรักษา chronic pancreatitis จึงซับซ้อนและมีหลายวิธีให้เลือกไม่ว่าจะเป็น conservative , endoscopic และ surgical therapy

Test Sensitivity SpecificityInvasive test Secretin cerulein test >90-100 >90

Noninvasive test

PLT FE-1

70-85 35-85

75 83

!41

Conservative treatment

Therapy of pancreatic exocrine dysfunction

ในประเทศทางตะวันตก จำนวนผู้ป่วยที่มีปัญหา pancreatic exocrine insufficiency มีจำนวนมากขึ้นเนื่องจาก 2 สาเหตุคือ มีการเพิ่มขึ้นของกลุ่มประชากรที่ดื่มสุรา และ การเพิ่มขึ้นของ mean life expectancy ในกลุ่มผู้ป่วย cystic fibrosis ภาวะที่จะพบใน pancreatic exocrine dysfunction เป็นภาวะแรก ๆ คือ fat digestion impairment และอาจรุนแรงมากกว่าเมื่อเทียบกับ protein และ carbohydrate impairment ดังนั้น steatorrhea มักเป็นอาการแสดงแรก ๆ ในผู้ป่วยที่มี pancreatic exocrine insufficiency

Pancreatic exocrine enzyme supplementation

ข้อบ่งชี้ในการให้ pancreatic enzyme คือ น้ำหนักลด หรือ มี steatorrhea (15 g/day) ส่วนข้อบ่งชี้อื่น ๆ ที่รองลงไปคือ malabsorption of proteins and carbohydrates , dyspepsia , diarrhea นอกจากนี้ยังมีการศึกษาที่พบว่าการให้ enzyme supplementation สามารถช่วยลดอาการปวดของผู้ป่วยได้

Pancreatic enzyme supplementation มีอยู่ 4 preparation ด้วยกัน

1. uncoated preparation มีข้อเสียคือถูก inactivate โดย gastric acid จึงต้องใช้ในปริมาณที่มากกว่าปกติ

2. enteric-coated preparation ไม่ค่อยได้รับความนิยมในการใช้เนื่องจากประสิทธิภาพต่ำในการลด stool fat excretion

3. enteric-coated microsphere มีประสิทธิภาพที่ดีกว่า preparation อื่น ๆ ในการลด stool fat excretion มี special polymer coating ในการช่วยป้องกันการ inactivate จาก gastric acid จึงทำให้สามารถให้ได้โดยไม่ต้องให้ H2-antagonist , proton pump inhibitor ร่วม

4. enzyme preparations in combination with acid reducing compound ไม่เป็นที่นิยมในทางปฏิบัติเนื่องจากมีข้อเสียคือ มีราคาแพง และยังไม่มีรายงานที่รับรองความปลอดภัยกับการใช้ยาในเด็ก

!42

side effect ที่อาจพบได้ในการให้ enzyme supplementation คือ sourness of mouth , perianal irritation , abdominal pain , diarrhea , constipation , hypersensitivity , fibrosis colonopathy ในผู้ป่วย cystic fibrosis

Conservative treatment of pain in chronic pancreatitis

โดยทั่วไปแล้วเชื่อว่า pain ของ chronic pancreatitis ในกรณีที่ไม่มี local complication มี pathomechanism อยู่ 2 อย่างคือ

1. inflammatory change ของ pancreatic parenchyma ที่มีการ involvement ของ pancreatic nerve

2. ductal and intraparenchymal hypertension

pain management มีหลายวิธีไม่ว่าจะเป็น medical , surgical , intervention ดังจะได้กล่าวต่อไป

Alcohol abstinence and dietการหยุด alcohol อย่างถาวรสามารถลด pain ได้ 40 - 50 % ใน moderate to mild chronic

pancretitis ส่วน diet modification อื่น ๆ ไม่มีรายงานว่าสามารถป้องกัน pancreatic pain ได้

Analgesicsตาม consensus report ของ German society of gastroenterology และ recommendation

ของ WHO ได้กล่าวถึงเรื่อง pain management ไว้ว่า ควรมีแพทย์เพียงคนเดียวที่เป็นผู้รับผิดชอบในการจ่ายยาให้กับผู้ป่วย และควรเริ่มให้ยาในกลุ่ม non-narcotic ก่อน เช่น acetaminophen , NSAID , gabapentin ก่อนที่จะให้กลุ่ม opioids ปริมาณยาที่ให้ก็ควรจะให้น้อยที่สุดเท่าที่จะระงับอาการเจ็บปวดได้ บ่อยครั้งมักพบว่าผู้ป่วยมีการติด opioid ในกลุ่มนี้จึงอาจเลือกใช้ transdermal patch opioid ซึ่งออกฤทธิ์แบบ long acting ร่วมกับ oral drug ในเวลาที่มี exacerbate of pain เพื่อลด sedative effect ของการใช้ opioid ปริมาณมาก

NSAID มีประโยชน์ในรายที่อาการปวดเกิดจาก inflammation หรือมี invasion ของ inflammatory cell ส่วน antidepressant เหมาะกับการให้ในผู้ป่วยที่มีภาวะ depression ร่วมด้วย โดยมีประโยชน์ในเรื่องการช่วยลด pain และเพิ่ม effect ของ opioid

Suppression and inhibition of pancreatic secretion

ประสิทธิภาพของการใช้ enzyme ในการลด pain ยังไม่เป็นที่ทราบชัดเจน จาก 6 meta-analysis พบว่าการให้ enzyme ไม่มีประโยชน์ในการลด pain (แต่มีความแตกต่างกันของกลุ่มตัวอย่างและ drug preparation) อย่างไรก็ตามมี 2 randomized study ที่เชื่อว่าการให้ enzyme สามารถลด pain จากการที่มีการลดลงของการหลั่ง cholecystokinin ที่ปกติจะมีการหลั่งมากขึ้นเมื่อมี pancreatic insufficiency และ จะไปทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ intrapancreatic pressure จึงมีการแนะนำว่าในผู้ป่วย chronic pancreatitis ที่มีอาการ pain อาจเริ่มการรักษาด้วย analgesic ( NSAIDS , opioid ) ร่วมกับการให้ non enteric coated enzyme supplement เป็นเวลา1 เดือน ถ้าอาการดีขึ้น สามารถ

!43

ให้ยาไปต่อเนื่อง แต่ถ้าอาการ pain ไม่ดีขึ้น ต้องพิจารณาทำ ERCP เพื่อศึกษา anatomy ของ pancreatic duct

pancreatic secretion สามารถลดลงได้โดยการให้ somatostatin อย่างไรก็ตามยังคงต้องมีการศึกษาต่อไปว่า somatostatin และ octreotide (somatostatin analogue) สามารถลด pain ใน chronic pancreatitis ได้หรือไม่

Neurolytic therapy

มีการทำ Celiac plexus neurolysis ด้วยการฉีด alcohol ใน chronic pancreatitis โดยมีที่มาจากการรักษา pain ในผู้ป่วย pancreatic carcinoma โดยการใช้ radiologic หรือ ultrasound guided แต่พบว่าผลที่ได้ไม่ดีนัก มีการศึกษาพบว่า การทำ EUS guided celiac plexus blockade สามารถลด pain ได้เพียง 55 % และเมื่อติดตามไปข้างหน้า 6 เดือนพบว่าลดได้แค่ 10 % เท่านั้น จะเห็นได้ว่าวิธีนี้ได้ผลในแค่ช่วงสั้น ๆ เท่านั้น

Interventional procedure to treat pancreatic pain

 ผู้ป่วยที่มีปัญหา pancreatic pain 40 - 70 % จะตอบสนองต่อการให้ medical treatment และสัดส่วนดังกล่าวจะเพิ่มขึ้นเมื่อมีการใช้ intervention procedure เช่น endoscopy , lithotrypsy ร่วมด้วย โดยเฉพาะอย่างยิ่งกรณที่มี main pancreatic duct stenosis และ obstructive calculi

Endoscopic therapy in chronic pancreatitis

การรักษาโดยใช้ endoscope ในระยะแรก ใช้ในรายที่มี pancreatic duct stone อยู่โดยทำ endoscopic biliary sphincterotomy ตามด้วย pancreatic sphincterotomy แล้วพยายามใช้ dormia basket หรือ balloon catheter ลากเอานิ่วออกมา ซึ่งผลสำเร็จน้อย จนกระทั้งได้มีการนำ ESWL มาใช้ร่วมด้วยเพื่อให้นิ่วแตกเป็นก้อนเล็ก ๆ ก่อน และอาจใส่ stent ร่วมด้วยในรายที่มีการตีบตันของ pancreatic duct หรือใส่ nasopancreatic catheter คาไว้ด้วยเพื่อช่วยชะล้างเศษนิ่วที่เหลืออยู่ออกมาทำให้ผลสำเร็จมากขึ้น ในช่วง 10 ปีที่ผ่านมาเทคนิคที่มีการนำมาใช้มากขึ้นคือ endoscopic ultrasound

Pancreatic duct stenting ถูกนำมาใช้ในการรักษา proximal pancretic duct stenosis , decompression pancreatic duct leak , drainage pancreatic pseudocyst ผ่านการใส่ catheter บริเวณ main pancreatic duct

Pancreatic divisum ถูกตั้งสมมติฐานว่าเป็นสาเหตุหนึ่งของ pain ใน chronic pancreatitis จากการที่มี functional หรือ mechanical obstruction จากการศึกษาพบว่าผู้ป่วย 24 รายที่ได้รับการทำ minor papilla sphincterotomy และ dorsal duct stenting มี pain ลดลง

!44

Surgery

การรักษาด้วยการผ่าตัดใน chronic pancreatitis มี 2 concept คือ drainage operation ซึ่งมีวัตถุประสงค์ที่จะพยายาม preserve pancreatic function เหมาะสำหรับผู้ป่วยที่มี pancreatic duct dilate ส่วน resective procedure ใช้สำหรับกรณีที่ pancreatic duct ไม่ dilate , มี pancreatic head enlargement , สงสัย CA pancreas

สิ่งที่ต้องคำนึงถึงเสมอในการผ่าตัดคือ การผ่าตัดไม่ได้ทำให้ผู้ป่วยหายจากโรค การผ่าตัดถือเป็น palliative treatment ของภาวะแทรกซ้อน และอาจจะช่วยลดอัตราการเกิด irreversible change

ข้อบ่งชี้ในการผ่าตัด chronic pancreatitis

1. Intractable pain2. Inflammatory mass at pancreatic head ( suspicious malignancy)3. Complication of chronic pancreatitis

a. Intrapancreatic CBD obstructionb. Severe stenosis of periampullary duodenumc. Compression of portal vein and/or superior mesenteric veind. Pseudoaneurysm or vascular erosione. Symptomatic pancreatic pseudocystsf. Pancreatic fistula ,abscess

โดยทั่วไปแล้วการผ่าตัดใน chronic pancreatitis อาจแบ่งได้ 5 ประเภท

Indication for endoscopic treatment

Pancreatic divisum

Pancreatic duct stone or stricture

Pancreatic pseudocyst

Pancreatic fistula

CBD stricture

Role of endoscopic ultrasound

Endoscopic drainage of non bulging pseudocyst

EUS guided pancreaticogastrostomy

EUS guided celiac plexus block

!45

1. Spincteroplasty2. Drainage procedure3. Resectional procedure4. Denervation procedure5. Total pancreatectomy with Auto-islet cell transplantation

Sphincteroplasty

Sphincter of Oddi และ pancreatic duct sphincter ทำหน้าที่เป็นประตูควบคุมการไหลของ pancreatic juice ลงสู่ duodenum ดังนั้นถ้ามีการตีบของ sphincter ซึ่งอาจเป็นจาก scar ที่เป็นผลมาจาก pancreatitis หรือจากการผ่านของ gallstones จะทำให้เกิด obstructionของ pancreatic duct และนำไปสู่ chronic pain การทำ sphincteroplasty จึงเชื่อว่าน่าจะช่วยลดอาการของผู้ป่วยที่มี obstruction และ inflammation บริเวณ sphincter

การทำ sphincteroplasty ทำได้โดยการตัด septum ที่อยู่ระหว่าง pancreatic duct และ common bile duct ซึ่งสามารถทำได้โดยการผ่าตัดผ่าน duodenum ( transduodenal ) ต่างจากการทำ sphincterotomy ผ่านทางการทำ ERCP คือ การทำ sphincteroplasty ให้ผลถาวร ในขณะที่ spincterotomy บริเวณ sphicter สามารถกลับมาตีบได้อีก

Drainage procedure

การผ่าตัดเปิด pancreatic duct เพื่อลดความดันก่อนที่จะทำ drainage เข้าลำไส้ได้มีการพัฒนามาหลายวิธี เริ่มจากมีการรายงานความสำเร็จของการทำ pancreatostomy เพื่อช่วยลดอาการในผู้ป่วย chronic pancreatitis จากนั้น Cattell ได้ทำ Pancreatojejunostomy เพื่อช่วยลด pain ในกลุ่ม unresectable CA pancreas พบว่าได้ผลดีเช่นกัน หลังจากนั้นในปี 1954 Duval , Zollinger ได้ทำ caudal Roux-en-y pancreatojejunostomy ในการรักษาผู้ป่วย chronic pancreatitis โดยเรียกว่า Duval procedure และได้มีการใช้ procedure นี้ในการรักษาไปอีกหลายปี อย่างไรก็ตามพบว่ามักจะมีปัญหาเรื่อง restenosis , segmental obstruction เนื่องจากการมี progressive scarring

ในปี 1958 Peustow ได้อธิบายลักษณะ chain of lakes และได้เสนอการทำ longitudinal decompression of the body and tail of pancreas ไปยัง Roux limb of jejunum จากนั้นอีก 2 ปี Parlington และ Rochelle ได้สนับสนุนการทำ side to side Roux-en-y pancreatojejunostomy จนเป็นที่ใช้กันโดยทั่วไป และรู้จักกันในชื่อ Modified Peustow procedure จากการศึกษาพบว่า Modified Peustow procedure จะช่วยลด pain ได้ดีเมื่อ maximun pancreatic duct diameter มากกว่า 6-7 mm ส่วนในกรณีที่มี small caliber duct จะให้ผลที่ไม่ดีในการลด pain

เมื่อมีการติดตามไปข้างหน้าในกลุ่มที่ได้รับการทำ Peustow procedure พบว่า pain เกิดขึ้นซ้ำ 20 % หลังจากผ่าตัดไป 5 ปี ในปี 1987 Frey จึงเสนอการทำ extended lateral pancreaticojejunostomy ร่วมกับการทำ decompression of pancreatic head ซึ่งพบว่าเมื่อติดตามไปข้างหน้าแล้วได้ผลดีขึ้น คือ 87 % pain หายไปหรือลดลง อย่างไรก็ตามพบ postoperative complication ได้ 22 %

ในปัจจุบันยังไม่มีข้อสรุปชัดเจนว่า pancreatic duct ต้อง dilate กี่เซนติเมตรถึงจะทำ drainage procedure ได้ สำหรับรายที่ pancreatic duct dilate > 1 cm นั้นค่อนข้างชัดเจนว่าสามารถทำ drainage procedure ได้แน่นอน อย่างไรก็ตามพบว่าศัลยแพทย์บางรายอาจทำ drainage procedure ในผู้ป่วยที่ pancreatic duct dilate > 5 mm เช่นกัน

!46

Technique การผ่าตัด Longitudinal pancreaticojejunostomy (Modified Peustow procedure)

จะทำในรายที่ pancreatic duct โตเกิน 7 mm ขึ้นไป แต่ในบางรายให้ได้ถึง 5 mm เมื่อทำการเปิดช่องท้องแล้วควรทำการสำรวจช่องท้องให้ละเอียด เข้าหา pancreas โดยตัด gastrocolic ligament ควรทำการเลาะ hepatic flexure ของลำไส้ใหญ่ให้ลงมาด้านล่าง และทำ kocher’s maneuver ร่วมด้วย คลำดู pancreas ว่ามีก้อนหรือตำแหน่งที่สงสัยว่าอาจเป็นมะเร็งหรือไม่ อาจจะต้องทำ biopsy ร่วมด้วย ระบุตำแหน่งของ pancreatic duct โดยการใช้เข็มเจาะดูดบริเวณด้านหน้าของตับอ่อนโดยใช้ ultrasound และกรีดเปิดตามแนวยาวของ pancreatic duct ถ้าพบนิ่วอยู่ให้เอาออกให้หมด ทำ Roux limb ที่ 30 cm จาก ligament of Treitz และทำการต่อแบบ retrocolic โดยใช้ด้าน antimesentery ของ jejunum โดยที่ limb ของ jejunum ควรมีความยาว 50 - 60 cm

Reference: Schwartz’s ;Principle of surgery tenth edition; 2014

Technique การผ่าตัด Frey procedure

เป็นการผ่าตัดที่เอา parenchyma ที่อยู่เหนือต่อ pancreatic duct บริเวณ head of pancreas ออกไปด้วย เพื่อทำให้การ drainage ดียิ่งขึ้น เป็นการผ่าตัดที่ยึดถือหลักความง่ายและปลอดภัยและเก็บหน้าที่ของ pancreas ไว้ให้ได้มากที่สุด จากการที่พบว่าในผู้ป่วยที่ทำ longitudinal pancreatojejunostomy ไปแล้ว ผู้ป่วยยังไม่หายปวดเนื่องจากปัญหาสำคัญคือการระบายของ pancreatic duct ไม่เพียงพอโดยเฉพาะบริเวณ head of pancreas ที่มีลักษณะโตเป็นก้อน มี fibrosis มีการตีบตันของ Santorini duct และบริเวณ uncinate process Pancreatic duct บริเวณนี้จะวางตัว

!47

อยู่ทางด้านหลังและล่างต่อขอบ duodenum มีความยาวถึง 6 cm จาก ampulla of vater ซึ่งจะไม่ถูกระบายจากการทำ longitudinal pancreatojejunostomy

ภาพแสดงการทำ Frey procedure ในผู้ป่วย chronic pancreatitis

Resectional procedure

สำหรับในผู้ป่วยที่มี focal inflammatory change บริเวณ body , tail และไม่มี significant duct dilate มีการทำ Partial distal pancreatectomy (40 - 80%) ซึ่งมีข้อดีคือ less morbid แต่มีข้อเสียคือ ยังมีส่วน untreated portion เหลืออยู่และเป็นสาเหตุให้เกิด recurrence เมื่อติดตามไปข้างหน้าพบว่าลด pain ได้ 60 % ในขณะที่ 13 % ต้องได้รับการทำ completion pancreatectomy จึงจะสามารถลด pain ได้

ในปี 1965 Fry และ Child ได้เสนอการทำ radical 95 % distal pancreatectomy สำหรับกลุ่มผู้ป่วยที่มี pancreatic duct เล็ก (sclerotic disease)โดยเหลือส่วน pancreas บริเวณ pancreatoduodenal groove , blood vessel บริเวณดังกล่าว , distal common bile duct ไว้ ผลการผ่าตัดโดยวิธีนี้สามารถลด pain ได้ 60 - 77% แต่ผู้ป่วยจะมีความเสี่ยงในการเกิด diabetes , hypoglycemic coma , malnutrition ได้ ในปัจจุบันมีการใช้วิธีผ่าตัดนี้น้อยมาก อย่างไรก็ตามหลังจากที่ได้มีการทำ autologous islet transplantation มากขึ้น จึงได้มีการนำมาใช้ร่วมกับการทำ total or near total pancreatectomy เพื่อหลีกเลี่ยง metabolic complication

ในปี 1946 Whipple ได้รายงานการผ่าตัด pancreaticoduodenectomy และ total pancreatectomy ในผู้ป่วย chronic pancreatitis ที่มีอาการ 5 ราย พบว่ามี 1 รายที่เสียชีวิต และต่อมาก็ได้มีการทำ proximal pancreatectomy และ pancreaticoduodenectomy with or without pylorus preservation มากขึ้นในการรักษาผู้ป่วย chronic pancreatitis และจากการ review circa2000 ใน Johns Hopkins hospital , Massachusetts General hospital และ Mayo clinic ว่าการรักษา chronic pancreatitis ด้วย Whipple procedure สามารถลด pain ในช่วง 4-6 ปีหลังการผ่าตัดได้ 71-89 % พบ mortality rate 1.5 - 3 % major complication 25 - 38 % และ 25 - 48 % กลายเป็น

!48

diabetes อย่างไรก็ตามกลุ่มที่สนับสนุนการทำ Whipple procedure ใน chronic pancreatitis ให้เหตุผลว่ามีอัตราการลดอาการที่สูง เมื่อเทียบกับ metabolic complication และ mortality rate ที่เกิดขึ้น

ในปี 1980 Beger และคณะได้เสนอการทำ duodenum-preserving pancreatic head resection (DPPHR) และรายงานผลการรักษาในปี 1999 พบว่าจากผู้ป่วย 388 คนที่เข้ารับการผ่าตัดและติดตามไป 6 ปีนั้น pain ลดลง 90 % , mortality rate น้อยกว่า 1 % , diabetes เกิดขึ้น 21 % อีกการศึกษาเปรียบเทียบ DPPHR กับ pylorus preserving Whipple แบบ randomized control trial พบว่า pain ลดลง 94 % ในกลุ่ม DPPHR และ 67 % ในกลุ่ม pylorus preserving Whipple และ insulin secretory capacity , glucose tolerance ดีขึ้นในกลุ่ม DPPHR

A = Standard Pancreaticoduodenectomy

B = Pylorus preserving Pancreaticoduodenectomy

Reference: Schwartz’s ;Principle of surgery tenth edition; 2014

!49

Duodenum-Preserving Pancreatic Head Resection (DPPHR) ; Beger ’s procedure (Reference: Schwartz’s ;Principle of surgery tenth edition; 2014)

Denervation procedure

การทำ Denervation procedure จะช่วยลดอาการสำหรับผู้ป่วยที่มีปัญหา pain รุนแรง เรื้อรัง และสภาพร่างกายไม่พร้อมสำหรับการผ่าตัด resection หรือ drainage procedure การทำ denervation มีจุดเริ่มต้นมาจากการทำ neurolysis บริเวณ celiac ganglia ด้วย alcohol โดยอาศัยหลักการคือต้องการ block affarent sumpathetic nociceptive pathways จนนำไปสู่การผ่าตัดที่เป็น denervative procedure ซึ่งมีอยู่หลายวิธีดังนี้

1. Celiac ganglionectomy or splanchnicectomy

2. Transhiatal splanchnicectomy

3. Transthoracic splanchnicectomy with or without vagotomy

4. Videoscopic transthoracic splanchnicectomy

จากการศึกษาโดย Mallet - Guy พบว่าสามารถลด pain ในระยะยาวได้ 83 % จากผู้ป่วย 215 คนที่รับการผ่าตัด Celiac ganglionectomy

!50

Total pancreatectomy with Auto-islet cell transplantation

เริ่มมีการทำ Allo-islet transplant ตั้งแต่ปี 1970 แต่ผลการรักษาไม่เป็นที่น่าพอใจเนื่องจากอัตราการเกิด rejection สูง ในปี 1980 Najarian และคณะได้รายงานผลการรักษาด้วยวิธี Total pancreatectomy ร่วมกับ auto-islet cell transplantation โดยที่หลังการรักษา ผู้ป่วยมีอาการปวดที่ลดน้อยลง มีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น และไม่เป็นเบาหวานหรือมีความจำเป็นที่ต้องใช้ insulin ในปริมาณที่ไม่มาก ขั้นตอนการรักษาคือเริ่มจากการผ่าตัด total pancreatectomy และนำ pancreas ไปสกัดนำ islet cell ออกมา เพื่อนำกลับไปฉีดเข้าที่ portal vein ของผู้ป่วย การใช้วิธี autotransplant นั้นใช้ islet cell ประมาณ 300000 - 400000 cells ในการที่จะ engraftment ได้ผลสำเร็จ ซึ่งน้อยกว่าการทำ allotransplant ซึ่งต้องใช้ islet cell ถึง 2-3 ล้าน cells

ปัจจัยที่มีผลต่อความสำเร็จของการรักษามีดังนี้

1. วิธีสกัดเพื่อให้ได้ islet cell ออกมาปริมาณมาก และอยู่ในสภาพที่สมบูรณ์

2. ตับอ่อนของผู้ป่วยที่นำมารักษามี fibrosis อยู่มากน้อยแค่ไหน ซึ่งจะส่งผลกับจำนวนของ islet cell ที่สกัดได้

ดังนั้นในปัจจุบันจึงมีการพยายามศึกษาว่าผู้ป่วยกลุ่มใดน่าจะได้รับประโยชน์จากการทำ islet cell transplant มากที่สุด การศึกษาแบบ prospective น่าจะให้คำตอบได้ในอนาคตอันใกล้

!51

Algorithm for treatment of chronic pancreatitis

Reference: Forsmark CE: Management of pancreatitis. Gastroenterol. 2013;144:1282.

!52

Complication of chronic pancreatitis

Intrapancreatic complication

Pseudocyst

Duodenal or gastric obstructionSplenic vein thrombosisAbscessPerforationErosion into visceral artery

Inflammatory mass in head of pancreas

Bile duct stenosisPortal vein thrombosisDuodenal obstructionDuct strictures and/or stones

Extrapancreatic complications

Pancreatic duct leak with ascites or fistulaPseudocyst extension beyond lesser sac into mediastinum , retroperitoneum ,

lateral pericolic spaces , pelvis , or adjacent visceraReference: Schwartz’s ;Principle of surgery tenth edition, 2014

Pseudocyst

คือ chronic collection ของ pancreatic fluid ที่ถูกล้อมรอบด้วย nonepithelized wall of glanulation tissue และ fibrosis เกิดได้ 20 - 38 % ใน chronic pancreatitis และเป็น complication ที่พบบ่อยที่สุด

สาเหตุเกิดจากการที่มี pancreatic duct leak และมี extravasation ของ pancreatic juice จากนั้น เมื่อผ่านไป 3-4 สัปดาห์ จะมี inflammatory reaction มา กระตุ้นให้เกิด wall จาก granulation tissue ในระยะแรกนี้จะถูกเรียกว่า acute pseudocyst ซึ่งโดยทั่วไปแล้ว 50 % จะหายไปเองภายใน 6 สัปดาห์ แต่ในกรณีที่ pseudocyst มีขนาดใหญ่กว่า 6 cm โอกาสที่จะหายไปเองมีน้อย สามารถพบลักษณะ multiple , multiloculated ได้ 17% อาจอยู่ในเนื้อ pancreas (intrapancreatically) หรือยื่นไปยังบริเวณอื่น เช่น intraperitoneum , mediastinum ก็ได้

Pseudocyst อาจ infect และกลายเป็น abscess สามารถมี pressure effect กับ organ อื่น ๆ เช่น ทำให้เกิด superior mesenteric - portal vein thrombosis , splenic vein thrombosis สามารถ

!53

erode visceral artery ทำให้เกิด intracystic hemorrhage หรือ pseudoaneurysm ได้ หรือ ในกรณีที่มีการแตกทะลุอาจทำให้เกิด peritonitis หรือ intraperitoneal bleeding ได้

โดยทั่วไปแล้ว pseudocyst มักทำให้เกิด pain , แน่นท้อง , อิ่มเร็ว ในรายที่ไม่มีอาการอาจรักษาแบบ conservative ซึ่งอาจจะหายไปเองหรือคงอยู่แต่ไม่มี complication ในรายที่ pseudocyst มีขนาดใหญ่และมีอาการมักต้องได้รับการรักษา ในรายที่ไม่มีประวัติการเป็น acute pancreatitis มาก่อน ควรต้องได้รับการ investigate ถึงสาเหตุของการเกิด pseudocyst โดยการทำ endoscopic ultrasound เพื่อ aspirate cyst for exam เนื่องจาก 1 ใน 3 ของ cystic lesion อาจเป็น cystadenoma หรือ cystadenocarcinoma

เวลาและวิธีที่เหมาะสมในการรักษา pseudocyst นั้นเป็นสิ่งที่สำคัญ เนื่องจากมีการรักษาได้หลายวิธี อาจต้องใช้ multidisciplinary decision เพื่อเลือกการรักษาที่ดีที่สุด อาจต้องใช้ทั้ง surgeon , endoscopist , x-ray interventionist ในการวางแผนการรักษาร่วมกัน

ในกรณีที่สงสัยว่าจะมี infection pseudocyst ควรได้รับการ aspirate ผ่าน CT หรือ ultrasound guide aspiration และนำ fluid ที่ได้มา exam และ culture ถ้า fluid ที่ได้มีลักษณะเป็น pus ชัดเจน หรือมีการตรวจจนแน่ชัดว่า infect แล้ว การรักษาควรทำเป็น external drainage อาจเป็น surgical หรือ percutaneous technique

Internal drainage จะนำมาใช้ในกรณีที่ fail conservative มีข้อดีกว่า external drainage คือ โอกาสในการเกิด pancreaticocutaneous fistula น้อยกว่า เนื่องจากโดยปกติแล้ว 80 % pseudocyst จะติดต่อกับ pancreatic ductal system การทำ internal drainage สามารถทำได้หลายวิธีดังนี้

1. Percutaneous based method : transgastric puncture and stent placement to create a cystogastrostomy

2. Endoscopic method : transgastric or transduodenal puncture and multiple stent plcements with or without a nasocystic irrigation catheter

3. Surgical method : a true cystoenterostomy , biosy of cyst wall and evacuation of all debris and content

1. Cystogastrostomy

2. Roux - en - y cystojejunostomy

3. Cystoduodenostomy

!54

ภาพแสดงการทำ open cystogastrostomy ในผู้ป่วย pancreastic pseudocyst

Pancreatic ascites

เกิดจากการที่มีการฉีกขาดของ pancreatic duct แล้วทำให้มีการรั่วของ pancreatic juice ออกไปใน peritoneal cavity โดยที่ไม่มี wall ล้อมรอบเหมือน pseudocyst บางครั้ง pancreatic fluid

!55

อาจไหลไปยัง pleural cavity ทำให้เกิด pancreatic pleural effusion (internal pancreatic fistula) พบว่า pancreatic ascites และ pleural effusion เกิดร่วมกันได้ 14 %

ผู้ป่วยมักมีประวัติ chronic pancreatitis และมาด้วยอาการท้องโตขึ้นในช่วงเวลาไม่นาน ทั้ง ๆ ที่น้ำหนักลด มักไม่มีอาการปวดหรือคลื่นไส้อาเจียน ลักษณะจาก CT abdomen จะเห็น ascites , ลักษณะทั่วไปของ chronic pancreatitis และเห็น pseudocyst ที่ collapsed

ลักษณะ fluid ที่ได้จากการทำ paracentesis ที่บ่งชี้ว่าเป็น pancreatic ascites คือ protein level > 25 g/L , non infected fluid serum amylase จะสูงขึ้นซึ่งเชื่อว่ามาจากการ reabsorption ผ่าน parietal membrane การทำ ERCP มีประโยชน์ในการช่วยวินิจฉัยโดยการบอกตำแหน่งที่ pancreatic duct leak , บอก pancreatic duct anatomy และอาจให้การรักษาโดยการใส่ pancreatic duct stent

อย่างไรก็ตามในเบื้องต้นเราอาจให้การรักษาแบบ conservative treatment โดยการ NPO , ให้ parenteral nutrition , ให้ somatostatin analogue , ทำ complete paracentesis (ช่วยให้ serosal surface ติดกันดีขึ้น เพื่อปิดรอย leak) ซึ่งมักได้ผลสำเร็จมากกว่าครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยทั้งหมด ในกรณีที่มี pleural effusion การใส่ intercostal drainage จะช่วยให้ fistula ปิดได้

การผ่าตัดจะเลือกใช้ในกรณีที่รักษาแบบ conservative แล้วไม่ได้ผล โดยอาจเลือกเป็น drainage หรือ resection procedure ขึ้นอยู่กับว่าบริเวณที่มีการรั่วของ pancreatic fluid อยู่ที่ตำแหน่งใด เช่นถ้ามีรอย leak ที่ central region อาจเลือก Roux-en-y pancreaticojejunostomy ถ้ารั่วบริเวณ tail of pancreas อาจเลือก distal pancreatectomy เป็นต้น

Pancreatic enteric fistula

เกิดจากการ erosion ของ pseudocyst กับ hollow viscus บริเวณที่มักพบบ่อยคือ transverse colon หรือ splenic flexure ผู้ป่วยมักมาด้วยอาการ GI bleed และ sepsis ในกรณีที่ fistula ต่อกับ stomach หรือ duodenum fistula มักจะปิดได้เอง แต่ถ้า fistula ต่อกับ colon ผู้ป่วยมักค้องได้รับการผ่าตัด

Head - of - Pancreas mass

ผู้ป่วย advanced chronic pancreatitis สามารถพบ mass บริเวณ head of pancreas ได้ 30 % ผู้ป่วยอาจมาด้วยอาการปวดท้อง , distal common bile duct obstruction , duodenal stenosis , portal vein compression , stenosis of proximal main pancreatic duct มีการศึกษาพบว่าในกลุ่มผู้ป่วย chronic pancreatitis ที่มี mass บริเวณ head ร่วมด้วยนั้นมักไม่พบว่ามี endocrine หรือ exocrine insufficiency แต่พบว่ามี high expression ของ epidermal growth factor , C-erb-B2 protooncogene และมี 3.7 % ที่เป็น ductal adenocarcinoma ซึ่งเชื่อกันว่ากลไกน่าจะมาจากการที่มีการเร่งการเปลี่ยนจาก hyperplasia ไปเป็น dysplasia ในผู้ป่วยที่มี pancreatic head enlargement

!56

การรักษาในกลุ่มนี้คือทำ resection procedure เช่น Duodenum - preserving pancreatic head resection หรือ Pancreaticoduodenectomy ซึ่งพบว่าได้ผลดี

Reference

- F. Charles Brunicardi , Dana K.Andersen , Timothy R.Billiar ; Schwartz’s :Principle of surgery tenth edition ; 2014

- Josef E.Fischer ; Mastery of surgery fifth edition 2007 ; Pancreas- William R. Jarnagin et al. Blumgart’s Surgery of Liver , Biliary tract , Pancreas fifth edition ; 2012

- Townsend ; Sabiston textbook of surgery 18th edition ; 2007- Wiley W. Souba ; American College of Surgeons ACS SURGERY Principle and practice ; 2006

- Forsmark CE: Management of pancreatitis. Gastroenterol. 2013;144:1282

!57