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粉体学基础（Base of Micromeritics）
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PM2.5
• PM2.5
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PM2.5
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主要内容
• 概述
• 粉体粒子的基本性质
• 粉体的物理性质
• 粉体学在药剂学中的应用
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概述
• 历史
– 1948，美国人 J. M. Dallavalle 《尘粒学》
– 1950年初，美籍日本人higuchi 片剂形成理论
– 1956年，日本成立粉体工学会，64年创办杂志
– 1983，日本制剂与粒子设计部会
– 1988，中国颗粒协会
– 2000，曼谷“第一届亚洲粉体会议”
– 2003，马拉西亚“第二届亚洲粉体会议”
– 2010，上海“生物颗粒和粉体制备应用技术研讨会”
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概述
• 粉体（Powder）
– 无数个固体粒子的集合体
• 粉体学（Micromeritics）
– 研究粉体的基本性质极其应用的科学
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概述
• 气体 液体 固体
压缩性 流动性 抗变形能力
粉体
充填性 成形性
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概述
• 一级粒子 二级粒子
• 粉<100um
– 粗粉：100-10um
– 细粉：10-1um
– 超细粉1-0.1um
• 粒>100um− 块状颗粒：>3mm− 粒状颗粒: 3mm-100um
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粉体粒子的基本性质
• 粒径和粒度分布
• 粒子的形状
• 粒子的比表面积
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粒径和粒度分布
• 粒子径（Particle size）
– 粒子的大小
– 几何学粒子径
• 三周径 定方向径
• 圆相当径 球相当径
圆相当径面积相当径（Heywood径）周长相当径
球相当径体积相当径表面积相当径比表面积相当径
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粒径和粒度分布
• 粒子径
– 物理学粒子径
• 沉降速度相当径
𝐷𝑠𝑡𝑘 =18𝜂
(𝜌𝑝 − 𝜌𝑙) ∙ 𝑔∙ℎ
𝒕
• 筛分径
– 筛下直径
– 筛上直径
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粒径和粒度分布
• 粒度分布（Particle distribution）
– 频率分布
• 各个粒径的粒子群在总粒子群中所占的百分数
– 累积分布
• 小于或大于某粒径的粒子群在总粒子群中所占的百分数
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粒径和粒度分布
• 粒度分布
– 筛上分布
– 筛下分布
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粒径和粒度分布
• 平均粒径名 称 公 式
1. 算术平均径
2. 几何平均径
3. 调和平均径
4. 众数径 频数最多的粒子直径
5. 中位径 累积中间值（D50）
6. 长度平均径
7. 面积平均径
8. 重量平均径
9. 平均面积径
10.平均体积径
11. 比表面积径
nd n/
( ) /d d dn n
n
n nn
1 2
11 2
n n d/ ( / )
ndnd /2
nd nd3 2/
nd nd4 3/
nd n21 2
//
nd n31 3
//
/ Sw
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粒子径的测定方法
• 几何学测定法– 光学显微镜
– 电子显微镜
– 筛分法
• 有效粒子径测定法– 沉降法
– 库尔特计数法
– 气体透过法
– 氮气吸附法
• 光散射法– 湿法
– 干法
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粒子的形状
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粒子的形状
• 形状指数
– 球形度
– 圆形度
• 形状系数
– 体积形状系数
– 表面积形状系数
– 比表面积形状系数
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粒子的比表面积
• 表征粉体中粒子粗细的一种量度
• 表示固体吸附能力的重要参数
• 可计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径
• 定义
– 单位重量中微粉的表面积
– 粒子越小，比表面积越大
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粒子的比表面积
• 表示方法– 体积比表面积
– 重量比表面积
• 测定方法– 气体吸附法
– 气体透过法
d
6
n6
πd
nπd
v
sS
3
2
v
dρ
6
6
ρnπd
nπd
w
sS
3
2
w
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粉体的物理性质
• 密度与空隙率
• 流动性与充填性
• 吸湿性与润湿性
• 黏附性与黏着性
• 压缩性
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密度与空隙率
• 粉体的密度
– 真密度（True Density）
• 粉体质量与真体积之比
• 真体积是指不包括颗粒内外空隙的纯固体物料体积
– 颗粒密度（Granule Density）
• 指粉体质量与颗粒体积之比
• 颗粒体积包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积
– 堆密度（Bulk Density）
• 粉体质量与该粉体的堆体积之比
松密度 紧密度 振实密度复旦大学药剂学精品课程版权所有
密度与空隙率
• 粉体密度的测定
– 沉浸法
– 压力比较法
– 量筒法
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密度与空隙率
• 空隙率（Porosity）– 空隙体积在粉体中所占的比率– 颗粒内空隙率– 颗粒间空隙率– 总空隙率
• 颗粒的充填体积（V）是粉体的真体积（Vt）、颗粒内空隙体积（V内）、颗粒间空隙体积（V间）之和，即V=Vt+V内+V间。因此有：
颗粒内空隙率ε内=V内/（Vt+V内）
颗粒间空隙率ε间=V间/V
总空隙率ε总=（V内+V间）/V
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流动性与充填性
• 流动性（Flowability）
– 重力流动
– 振动流动
– 压缩流动
– 液态化流动
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流动性与充填性
• 流动性的评价与测定
– 休止角（angle of repose）
Θ=arctg(h/r)Θ <30o, 流动性良好Θ >40o，流动性差
h
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• 流动性的评价与测定
– 流出速度
– 压缩度
20%100(%)ρ
ρρC
f
0f
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• 粉体流动性的影响因素和改善方法– 粒子大小
• 制粒增大粒径
– 粒子形态及表面粗糙度• 球形粒子
– 密度• 加入一些密度大的辅料制粒
– 含湿量• 干燥
– 助流剂的影响• 适量
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• 粉体的充填性（Packability）
– 表示方法
• 比容
• 堆密度
• 空隙率
• 空隙比
• 充填率
• 配位数
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• 粉体的充填性
– 颗粒的排列模型
• Graton-Fraser模型
• 接触点数
– 充填状态的变化与速度方程
• 久野方程: n/C=1/ab+n/a
• 川北方程: ln(ρf- ρn)=-kn+ln(ρf-ρ0)
– 助流剂对充填性的影响
• 增加流动性，增大充填密度
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粉体的吸湿性和润湿性
• 吸湿性（Moisture absorption）
– 固体表面吸附水分的现象
– 可用吸湿平衡曲线（吸湿等温线）表示
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• 水溶性药物吸湿性
– 临界相对湿度（Critical relative humidity，CRH）
• 水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度
CRHAB=CRHA*CRHB
水分含量%
相对湿度%CRH复旦大学药剂学精品课程版权所有
• 测定CRH
– 将药物放置在一系列不同湿度环境中
– 在恒温下放置达吸附平衡
– 称重得吸湿量
– 以吸湿量和湿度作图
– 以含水量急剧上升的湿度为CRH
平衡吸湿量（%)
相对湿度（%）CRH复
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• 水不溶性药物吸湿性
CRHAB=CRHA+CRHB
水分吸附在固体表面相当于水分的等温吸附线
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• CRH对于制剂工作的指导意义
– CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；
– 为生产、 贮藏的环境提供参考；
– 为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。
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粉体的吸湿性和润湿性
• 润湿性（Wetting）
– 固气界面变为固液界面的现象
θ=0º，完全润湿； θ=180º，完全不润湿；θ=0-90º，能被润湿；θ=90-180º，不被润湿。复旦大学药剂学精品课程版权所有
• 接触角的测定
– 将粉体压缩成平面，水平放置后滴上液滴直接由量角器测定。
– 在圆筒管里精密充填粉体，下端用滤纸轻轻堵住后接触水面，测定水在管内粉体层中上升的高度与时间。根据Washburn公式计算接触角：
h2= （rγ1cosθ /2η ）*t
h2
t
斜率k= rγ1cosθ /2η
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黏附性与黏着性
• 黏附性（Adhesion）
– 不同分子间产生的引力
– 粉体粒子与器壁间的黏附
• 黏着性（Cohesion）
– 同分子间产生的引力
– 团聚
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粉体的压缩性
• 粉体的压缩特性
– 可压缩性（Compressibility）
• 粉体在压力下减小体积的能力，表示压力对空隙率的影响
– 可成形性（Compactibility）
• 粉体在压力下结合成坚固压缩体的能力，表示压力对抗张强度（或硬度）的影响
– 可压片性（Tabletability）
• 粉体在压力下压缩成具有一定形状和强度片剂的能力，表示空隙率对抗张强度（或硬度）的影响
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• 粉体的压缩性
体积减小
压力
空隙率
强度
可压缩性可成形性
可压片性
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• 目前对于压缩成形机制的解释– 压缩后粒子间的距离很近，从而在粒子间产生范德华
力、静电力等吸引力；– 粒子在受压时产生的塑性变形使粒子间的接触面积增
大；– 粒子受压破碎而产生的新生表面有较大的表面自由能；– 粒子在受压变形时相互嵌合而产生的机械结合力；– 物料在压缩过程中由于摩擦力而产生热，特别是颗粒
间支撑点处局部温度较高，使熔点较低的物料部分地熔融，解除压力后重新固化而在粒子间形成“固体桥”；
– 水溶性成分在粒子的接触点处析出结晶而形成“固体桥”等，以上是使物料成形并保持一定强度的主要原因。
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• 压缩力与体积的变化
– 三种变形方式
• 弹性变形
• 塑性变形
• 脆性变形
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• 压缩力与体积的变化
– ab 新的充填结构
– bc 弹性变形
– cd 塑性变形+脆性变形
– de 塑性变形压密
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• 压缩力的传递
– FU，上冲力
– FL，下冲力
– FR，径向传递力
– FD，模壁摩擦力（损失力）
– FE ，推出力
– h，成形物高度
– D成形物直径。
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• 压缩力的传递
– 物料完全是流体时
• FU=FL=FR
– 物料是形状和大小不同的颗粒
UR FF
1
υ叫泊松比，通常为0.4-0.5
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• 压缩力的传递
– 压力传递率
• 反映上冲对下冲的力传递程度
DhKF
F
U
L /4ln
μ—颗粒与模壁的摩擦系数，μ=FD/FR ；K —径向力与上冲力之比，K=FR/FU ；摩擦力FD=FU-FL。压力传递率越高，成形物内部的压力分布越均匀，最高是100%
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• 压缩循环图
– OA：弹性变形
– AB：塑性和脆性
– BC：弹性回复段
– OD：残留模壁压力
– OA//BC
– CD//AB
压力最高点
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• 压缩功与弹性功
– 压缩曲线
• 1.紧密排列
• 2. 压缩形变
• 3. 弹性恢复
– 完全塑性
• OAB
– 塑性增强
• 2凹陷程度小
• 3接近垂直线压缩功=压缩力*距离OAB面积
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• 弹性功
– 右图表示两次压缩时压缩曲线的变化，单斜线部分为塑性变形所消耗能量，双斜线部分为弹性功。
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• 粉体的压缩方程
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粉体学在药剂学中的应用
• 固体制剂
– 在处方设计中的应用
• 保证药物制剂的质量– 溶出、崩解、稳定性
– 外观、重量差异
• 保证生产过程中的顺利进行– 流动性、充填性
– 压缩成形性
– 黏着性
– 在生产工艺中的应用
• 控制参数– 粒度、粒度分布、流动性
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粉体学在药剂学中的应用
• 固体制剂
– 便于控制固体制剂的质量，有利于GMP的实施
– 促进现代技术与新剂型的发展
• 纳米制剂
• 微粉化增加溶出
• 粉末吸入剂的粒度
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粉体学在药剂学中的应用
• 溶出与粉体学的关系
– 溶出度
• Noyes-Whitney方程
•𝒅𝑪
dt=k𝐒(𝑪𝒔 − 𝑪)
– 溶解度
• Ostwald Frendulich方程
• log𝑺𝟏
𝑺𝟐=𝟐𝝈𝑴
𝝆𝑹𝑻(𝟏
𝒓𝟐-𝟏
𝒓𝟏)
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粉体学在药剂学中的应用
• 干粉吸入剂
– 气流动力学
双重撞击器 层叠脉冲式粒度分布仪
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