17
BAB 1 TINJAUAN PUSTAKA Hiperbilirunemia merupakan salah satu fenomena klinis yang paling sering ditemukan pada bayi baru lahir. Lebih dari 85% bayi cukup bulan kembali dirawat dalam minggu pertama kehidupan disebabkan oleh keadaan ini. Hiperbilirubinemia menyebabkan bayi terlihat berwarna kuning, keadaan ini disebabkan oleh akumulasi pigmen bilirubin yang berwarna ikterus pada sklera dan kulit. 1.1 Defenisi Hiperbilirubinemia adalah peningkatan kadar plasma bilirubin 2 standar deviasi atau lebih dari kadar yang diharapkan berdasarkan umur bayi atau lebih dari persentil 90. Sedangkan ikterus neonatorum adalah keadaan klinis pada bayi yang ditandai oleh pewarnaan ikterus pada kulit dan sklera akibat akumulasi bilirubin tak terkonjugasi yang berlebih. Ikterus secara klinis akan mulai tampak pada bayi baru lahir bila kadar bilirubin darah 5-7 mg/dl. Kadar bilirubin tak terkonjugasi bayi baru lahir (BBL) pada minggu pertama >2mg/dL. Pada bayi cukup bulan yang mendapat susu formula, kadar bilirubin akan mencapai puncaknya sekitar 6-8 mg/dL pada hari ke-3 kehidupan dan kemudian akan menurun cepat selama 2-3 hari diikuti dengan penurunan yang lambat sebesar 1 mg/dL selama 1 sampai 2 minggu. Sedangkan pada BBL yang mendapat ASI, kadar bilirubin puncak akan mencapai kadar lebih tinggi (7-14 mg/dL) dan penurunan terjadi lebih lambat. Pada bayi kurang bulan yang mendapat susu 1

Case Ikterus Neonatorum

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Case Ikterus Neonatorum

BAB 1

TINJAUAN PUSTAKA

Hiperbilirunemia merupakan salah satu fenomena klinis yang paling sering ditemukan pada bayi baru lahir. Lebih dari 85% bayi cukup bulan kembali dirawat dalam minggu pertama kehidupan disebabkan oleh keadaan ini. Hiperbilirubinemia menyebabkan bayi terlihat berwarna kuning, keadaan ini disebabkan oleh akumulasi pigmen bilirubin yang berwarna ikterus pada sklera dan kulit.

1.1 Defenisi

Hiperbilirubinemia adalah peningkatan kadar plasma bilirubin 2 standar deviasi atau lebih dari kadar yang diharapkan berdasarkan umur bayi atau lebih dari persentil 90. Sedangkan ikterus neonatorum adalah keadaan klinis pada bayi yang ditandai oleh pewarnaan ikterus pada kulit dan sklera akibat akumulasi bilirubin tak terkonjugasi yang berlebih. Ikterus secara klinis akan mulai tampak pada bayi baru lahir bila kadar bilirubin darah 5-7 mg/dl.

Kadar bilirubin tak terkonjugasi bayi baru lahir (BBL) pada minggu pertama >2mg/dL. Pada bayi cukup bulan yang mendapat susu formula, kadar bilirubin akan mencapai puncaknya sekitar 6-8 mg/dL pada hari ke-3 kehidupan dan kemudian akan menurun cepat selama 2-3 hari diikuti dengan penurunan yang lambat sebesar 1 mg/dL selama 1 sampai 2 minggu. Sedangkan pada BBL yang mendapat ASI, kadar bilirubin puncak akan mencapai kadar lebih tinggi (7-14 mg/dL) dan penurunan terjadi lebih lambat. Pada bayi kurang bulan yang mendapat susu formula juga akan mengalami peningkatan dengan puncak lebih tinggi dan lebih lama, demikian juga penurunannya jika tidak diberikan fototerapi. Peningkatan sampai 10-12 mg/dL masih dalam kisaran fisiologis, bahkan sampai 15 mg/dL tanpa disertai kelainan metabolisme bilirubin.

Ikterus non fisiologis merujuk kepada keadaan sebagai berikut ;

1. Ikterus terjadi sebelum umur 24 jam2. Setiap peningkatan kadar bilirubin serum yang memerlukan fototerapi3. Peningkatan kadar bilirubin serum > 0,5 mg/dL/jam4. Adanya tanda-tanda penyakit yang mendasari (muntah, letargis, malas

menetek, penurunan BB yang cepat, apnea, takipnea, atau suhu yang tidak stabil)

1

Page 2: Case Ikterus Neonatorum

5. Ikterus bertahan setelah 8 hari pada bayi cukup bulan atau setelah 14 hari pada bayi kurang bulan

1.2 Patofisiologi

Pembentukan bilirubin

Bilirubin adalah pigmen kristal berwarna jingga ikterus yang merupakan bentuk akhir dari pemecahan katabolisme heme melalui proses oksidasi-reduksi. Langkah oksidasi yang pertama adalah biliverdin yang dibentuk dari heme dengan bantuan enzim heme oksigenase yaitu suatu enzim yang sebagian besar terdapat dalam sel hati dan organ lain. Pada reaksi tersebut, terbentuk besi yang digunakan kembali untuk pembentukan hemoglobin. Biliverdin kemudian akan direduksi menjadi bilirubin oleh enzim biliverdin reduktase.

Biliverdin bersifat larut dalam air dan secara cepat akan diubah menjadi bilirubin melalui reaksi bilirubin reduktase. Berbeda dengan biliverdin, bilirubin bersifat lipofilik dan terikat dengan hidrogen serta pada pH normal bersifat larut. Pada bayi baru lahir, sekitar 75% produksi bilirubin berasal dari katabolisme heme hemeglobin dari eritrosit. Satu gram hemoglobin akan menghasilkan 34 mg bilirubin dan sisanya (25%) disebut early labelled didalam sumsum tulang, jaringan yang mengandung protein heme (mioglobin, sitokrom, katalase, peroksidase), dan heme bebas.

Bayi baru lahir akan memproduksi bilirubin 8-10 mgg/kgBB/hari, sedangkan otang dewasa sekitar 3-4 mg/kgBB/hari. Peningkatan produksi bilirubin pada BBL disebabkan masa hidup eritrosit lebih pendek (70-90 hari) dibandingkan dengan orang dewasa (120 hari), peningkatan degenerasi heme, turn over sitokrom yang meningkat dan juga reabsorbsi bilirubin dari usus yang meningkat.

Transportasi Bilirubin

Pembentukan bilirubin yang terjadi di RES, selanjutnya dilepaskan ke sirkulasi akan berikatan dengan albumin. Bayi baru lahir mempunyai kapasitas ikatan plasma yang rendah terhadap bilirubin karena konsentrasi albumin yang rendah dan kapasitas ikatan molar yang kurang. Bilirubin yang terikat pada albumin serum ini merupakan zat polar dan tidak larut dalam air dan kemudian akan ditransportasi ke sel hepar. Bilirubin yang terikat dengan albumin tidak dapat memasuki susunan saraf pusat dan bersifat non toksik. Pada bayi kecil bulan, ikatan bilirubin akan lebih lemah yang umumnya merupakan komplikasi dari hipoalbumin, hipoksia, hipoglikemia, asidosis, hipotermia, hemolisis, dan septikemia. Hal tersebut tentunya akan mengakibatkan peningkatan jumlah bilirubin bebas dan beresiko terjadinya neurotoksisitas.

2

Page 3: Case Ikterus Neonatorum

Bilirubin tak terkonjugasi dikonversikan ke bentuk bilirubin konjugasi yang larut dalam air di retikulum endolaplasma dengan bantuan enzim uridine diphosphate glucoronosyl transferase (UDPG-T). Katalisa oleh enzim ini akan merubah formasi menjadi bilirubin monoglukoronida yang selanjutnya akan dikonjugasi menjadi bilirubin diglukoronida. Bilirubin kemudian diekskresikan ke dalam kanalikulus empedu. Pada bayi baru lahir didapatkan defisiensi aktifitas enzim, tetapi setelah 24 jam kehidupan, aktifitas enzim ini meningkat melebihi bilirubin yang masuk ke hati sehingga konsentrasi bilirubin serum akan menurun.

Setelah mengalami proses konjugasi, bilirubin akan diekskresikan kedalam kandung empedu, kemudian memasuki saluran cerna dan diekskresikan melalui feses. Setelah berada di usus halus, bilirubin yang terkonjugasi tidak dapat langsung diresorbsi, kecuali jika dikonversikan kembali menjadi bentuk tidak terkonjugasi oleh enzim beta-glukoronidase yang terdapat dalam usus. Resorbsi kembali bilirubin dari saluran cerna dan kembali ke hati untuk dikonjugasi kembali disebut sirkulasi enterohepatik.

Mukosa usus halus dan feses bayi baru lahir mengandung enzim β-glukoronidase yang dapat menghidrolisis menjadi bilirubin yang tak terkonjugasi yang selanjutnya dapat diabsorbsi kembali. Selain itu pada bayi baru lahir, lumen usus halusnya steril sehingga bilirubin konjugasi tidak dapat dirubah menjadi sterkobilin.

Bayi baru lahir mempunyai konsentrasi bilirubin tak terkonjugasi yang relatif tinggi didalam usus yang berasal dari produksi bilirubin yang meningkat, hidrolisis bilirubin glukoronida yang berlebih dan konsetrasi bilirubin yang tinggi ditemukan didalam mekonium. BBL relatif kekurangan flora bakteri untuk mengurangi bilirubin menjadi urobilinogen yang akan meningkatkan pool bilirubin usus. Peningkatan hidrolisis bilirubin konjugasi pada bayi baru lahir diperkuat oleh aktifitas β-glukoronidase mukosa yang tinggi dan ekskresi monoglukorinida terkonjugasi.

Pada ikterus fisiologis, peningkatan kadar bilirubin tak terkonjugasi dalam sirkulasi disebabkan oleh kombinasi peningkatan ketersediaan bilirubin dan penurunan clearance bilirubin. Peningkatan ketersediaan bilirubin merupakan hasil dari produksi bilirubin dan early bilirubin yang lebih besar serta penurunan usia sel darah merah. Resirkulasi aktif bilirubin di enterohepatik, yang meningkatkan kadar bilirubin serum, disebabkan oleh penurunan bakteri flora normal, aktifitas β-glukoronidase yang tinggi dan penurunan motilitas usus halus.

3

Page 4: Case Ikterus Neonatorum

Faktor-faktor yang berhubungan dengan ikterus fisiologis

Dasar PenyebabPeningkatan bilirubin yang tersedia

Peningkatan produksi bilirubin Peningkatan sel darah merahPenurunan umur sel darah merahPeningkatan early bilirubin

Peningkatan resirkulasi melalui enterohepatik shunt

Peningkatan aktifitas β-glukoronidaseKurangnya adanya flora bakteriPengeluaran mekonium yang terlambat

Penurunan bilirubin clearance Penurunan clearance dari

plasmaDefisiensi protein karier

Penurunan metabolisme hepatik Penurunan aktifitas UDPGT

Pada bayi yang mendapat ASI terdapat dua bentuk neonatal jaundice yaitu early dan late. Bentuk early onset diyakini berhubungan dengan proses pemberian minum, sedangkan bentuk late onset berhubungan dengan kandungan

4

Page 5: Case Ikterus Neonatorum

ASI yang mempengaruhi proses konjugasi dan ekskresi. Pengaruh late onset berhubungan dengan adanya faktor spesifik dari ASI yaitu 2α-20β-pregnandiol yang mempengaruhi aktifitas UDPGT atau pelepasan bilirubin konjugasi dari hepatosit; peningkatan aktifitas lipoprotein lipase yang kemudian melepaskan asam lemak bebas ke dalam usus halus; penghambatan konjuhagi akibat peningkatan asam lemak unsaturated, atau β-glukoronidase atau adanya faktor lain yang meningkatkan jalur enterohepatik.

Faktor etiologi yag berhubungan dengan hiperbilirubinemia pada bayi yang mendapat ASI;

1. Asupan cairan Kelaparan Frekuensi menyusui Kehilangan berat badan/dehidrasi

2. Hambatan ekskresi bilirubin hepatik Pregnandiol Lipase-free fatty acid Unidentified inhibitor

3. Intestinal reabsorbtion of bilirubin Pasase mekonium terlambat Pembentukan urobilinoid bakteri Beta-glukoronidase Hidrolisis alkaline Asam empedu

Penyebab neonatal hiperbilirubinemia indirek

Dasar PenyebabPeningkatan produksi bilirubin Incompabilitas darah fetomaternal (Rh,

ABO)Peningkatan penghancuran hemoglobin Defisiensi enzim kongenital

(G6PD, galaktosemia) Sepsis

Peningkatan jumlah hemoglobin Polisitemia (twin-to-twin transfusion, SGA)

Keterlambatan klem tali pusatPeningkatan sirkulasi enterohepatik Keterlambatan pasase meko-

nium, ileus mekonium, meconium plug syndrome

Puasa atau keterlambatan minum

Atresia atau stenosis intestinalPerubahan clearance bilirubin hati ImaturitasPerubahan produksi atau aktifitas uridine diphosphoglucoronyl

Gangguan metabolik/endokrine

5

Page 6: Case Ikterus Neonatorum

transferasePerubahan fungsi dan perfusi hati Asfiksia, hipoksia, hipotermi,

hipoglikemi Sepsis Obat-obatan dan hormon

Obstruksi hepatik Anomali kongenital (atresia biliaris, fibrosis kistik)

Statis biliaris (hepatits, sepsis) Bilirubin load berlebihan

1.3 Diagnosis

Perlu penilaian pada bayi baru lahir terhadap berbagai resiko, terutama untuk bayi-bayi yang pulang lebih awal. Tampilan ikterus dapat ditentukan dengan memeriksa bayi dengan pencahayaan yang baik, dan menekan kulit dengan tekanan ringan untuk melihat warna kuning dan jaringan subkutan. Ikterus pada kulit bayi tidak terperhatikan pada kadar bilirubin kurang dari 4 mg/dL. Pemeriksaan fisik harus difokuskan pada identifikasi dari sala satu penyebab ikterus patologis. Kondisi bayi harus diperiksa pucat, ptekie, ekstravasasi darah, memar kulit yang berlebihan, hepatosplenomegali, kehilangan berat badan, dan bukti adanya dehidrasi. Selain itu perlu diketahui kadar bilirubin serum total.

Faktor resiko hiperbilirubinemia berat bayi usia kehamilan ≥ 35 minggu

1. Faktor resiko major Sebelum pulang, kadar bilirubin serum total atau bilirubin

transkutaneus terletak pada daerah resiko tinggi Ikterus yang muncul dalam 24 jam pertama kehidupan Inkompatibilitas golongan darah dengan tes antiglobin direk yang

positif atau penyakit hemolitik lainnya Umur kehamilan 35-36 minggu Riwayat anak sebelumnya yang mendapat fototerapi Sefalhematom atau memar bermakna ASI eksklusif dengan cara perawatan tidak baik dan kehilangan

berat badan berlebihan Ras Asia timur

2. Faktor resiko minor Sebelum pulang, kadar bilirubin total atau bilirubin transkutaneus

terletak pada daerah resiko sedang Umur kehamilan 37-38 minggu Sebelum pulang, bayi tampak kuning Riwayat anak sebelumnya kuning Bayi makrosomia dari ibu DM Umur ibu ≥ 25 tahun

6

Page 7: Case Ikterus Neonatorum

Laki-laki3. Faktor resiko kurang

Kadar bilirubin serum total atau bilirubin transkutaneus terletak pada daerah resiko rendah

Umur kehamilan ≥ 41 minggu Bayi mendapat susu formula penuh Kulit hitam Bayi dipulangkan setelah 72 jam

1.4 Manajemen

Strategi mengelola bayi baru lahir dengan hiperbilirubinemia meliputi; pencegahan, penggunaan farmakologi, fototerapi dan transfusi tukar.

1. Strategi pencegahan hiperbirubinemia(1) Pencegahan primer

- Menganjurkan ibu untuk menyusui bayinya paling sedikit 8-12 kali perhari untuk beberapa hari pertama

- Tidak memberikan cairan tambahan rutin seperti dekstrose atau air pada bayi yang mendapat ASI dan tidak mengalami dehidrasi

(2) Pencegahan sekunder- Semua wanita hamil harus diperiksa golongan darah ABO dan rhesus

serta penyaringan serum untuk antibodi isoimun yang tidak biasa.o Jika golongan darah ibu tidak diketahui atau Rh negatif, dilakukan

pemeriksaan antibodi direk (tes coombs), golongan darah dan tipe Rh darah tali pusat bayi

o Jika golongan darah ibu O, Rh positif, terdapat pilihan untuk

dilakukan tes golongan darah dan tes coombs pada darah tali pusat bayi, tetapi hal itu tidak diperlukan jikan dilakukan pengawasan, penilaian terhadap resiko sebelum keluar RS dan tindak lanjut yang memadai.

- Harus memastikan bahwa semua bayi secara rutin dimonitor terhadap timbulnya ikterus dan menetapkan protokol terhadap penilaian ikterus yang harus dinilai saat memeriksa tanda vital bayi, tetapi tidak kurang dari setiap 8-12 jam.

(3) Evaluasi laboraturium- Pengukuran kadar bilirubin harus dilakukan pada setiap bayi yang

mengalami ikterus dalam 24 jam pertama setelah lahir.- Pengukuran kadar bilirubin harus dilakukan jika tampak ikterus yang

berlebihan- Semua kadar bilirubin harus diintrepretasikan sesuai dengan umur bayi

dalam jam(4) Penyebab kuning

7

Page 8: Case Ikterus Neonatorum

- Bayi yang mengalami peningkatan bilirubin direk atau konjugasi harus dilakukan analisis dan kultur urin

- Bayi sakit dan ikterus pada umur atau lebih dari 3 minggu harus dilakukan pemeriksaan bilirubin total dan direk untuk mengidentifikasi adanya kolestatis

- Jika kadar bilirubin direk meningkat, dilakukan evaluasi tambahan mencari penyebab kolestatis

- Pemeriksaan kadar G6PD direkomendasikan untuk bayi ikterus yang mendapat fototerapi dan dengan riwayat keluarga atau ernis/asal geografis yang menunjukan kecenderungan defisiensi G6PD atau pada bayi dengan respon fototerapi buruk.

(5) Penilaian resiko sebelum bayi dipulangkan- Setiap bayi harus dinilai terhadap resiko berkembangnya

hiperbilirubinemia berat(6) Kebijakan dan prosedur rumah sakit

- RS harus memberikan informasi tertulis dan lisan kepada orangtua mengenai kuning, perlunya monitor terhadap kuning, dan anjuran bagaimana monitoring harus dilakukan

Bayi Keluar RS Harus dilihat saat umurSebelum umur 24 jam 72 jamAntara umur 24 – 27,9 jam 96 jamAntara umur 48 dan 72 jam 120 jam

(7) Pengelolaan bayi dengan ikterus yang mendapat ASI- Observasi semua fese awal bayi, pertimbangkan untuk merangsang

pengeluaran jika feses keluar dalam waktu 24 jam- Segera mulai menyusui dan beri sesering mungkin. Menyusui yang

sering dengan waktu yang singkat lebih efektif dibandingkan dengan menyusui yang lama dengan frekuensi yang jarang walaupun total waktu yang diberikan sama

- Tidak dianjurkan pemberian air, dektrosa, atau formula pengganti- Observasi berat badan, BAK, dan BAB yang berhubungan dengan pola

menyusui- Ketika kadar bilirubin mencapai 15 mg/dL, tingkatkan pemberian

minum, rangsang pengeluaran/produksi ASI dengan cara memompaa, dan menggunakan protokol penggunaan fototerapi yang dikeluarkan AAP

- Tidak terdapat bukti bahwa early jaundice berhubungan dengan abnormalitas ASI, sehingga penghentian menyusui sebagai suatu upaya hanya diindikasikan jika ikterus menetap lebih dari 6 hari atau

8

Page 9: Case Ikterus Neonatorum

meningkat diatas 20 mg/dL atau ibu memiliki riwayat bayi sebelumnya terkena kuning.

2. Penggunaan Farmakologi(1) Imunoglobulin intravena digunakan pada bayi dengan Rh yang berat

dan inkompabilitas ABO untuk menekan isoimun dan menurunkan tindakan transfusi ganti

(2) Fenobarbital telah memperlihatkan hasil lebih efektif, merangsang aktifitas dan konsentrasi UPGDT dan ligandin serta dapat meningkatkan jumlah tempat ikatan bilirubin

(3) Pencegahan hiperbilirubinemia dengan menggunakan metalloprotoporphyrin yang merupakan analog sintesis heme. Zat ini efektif sebagai inhibitor kompetitif dari heme oksigenase, yang diperlukan untuk katabolisme heme manjadi biliverdin.

(4) Tin-protoporphyrin (Sn-PP) dan tin-mesoporphyrin (Sn-MP) dapat menurunkan kadar bilirubin serum.

(5) Pemberian inhibitor β-glukoronidase pada bayi sehat cukup bulan yang mendapat ASI dapat meningkatkan pengeluaran bilirubin feses dan ikterus menjadi berkurang.

3. Foto Terapi dan Transfusi tukarPenatalaksaan fototerapi pada bayi dengan hiperbilirubinemia- Lakukan pemeriksaan laboraturium

Bilirubin total dan direk Golongan darah (ABO Rh) Tes antibodi direk (Coombs) Serum albumin Pemeriksaan darah tepi lengkap dengan hitung jenis dan

morfologi Jumlah retikulosit ETCO (bila tersedia) G6PD (bila terdapat kecurigaan berdasarkan etnis dan

geografis atau respon terhadap terapi kurang) Urinalisis Bila anamnesis dan tampilan klinis menunjukan kemungkinan

sepsis lakukan pemeriksaan kultur darah, urin, dan liquor untuk protein, glukosa, hitung jenis dan kultur

- Tindakan

9

Page 10: Case Ikterus Neonatorum

Bila bilirubin total ≥ 25 mg atau ≥20 mg pada bayi sakit atau bayi <38 minggu, lakukan pemeriksaan golongan darah dan cross match pada pasien yang akan direncakan transfusi ganti.

Pada bayi dengan penyakit autoimun hemolitik dan kadar bilirubin total meningkat walau telah dilakukan foto terapi intensif atau dalam 2-3 mg/dL kadar transfusi ganti, berikan imunoglobulin intravena 0,5-1 g/kg selama 2 jam dan boleh diulang bila perlu 12 jam kemudian.

Pada bayi yang mengalami penurunan berat badan lebih 12% atau secara klinis atau terbukti secara biokimia menunjukan tanda dehidrasi, dianjurkan pemberian susu formula atau ASI tambahan.

- Pada bayi mendapat foto terapi intensif- Pemberian minum dilakukan setiap 2-3 jam- Bila bilirubin total ≥ 25 mg/dL, pemeriksaan ulangan dilakukan

dalam 2-3 jam- Bila bilirubin total 20-25 mg/dL, pemeriksaan ulangan dilakukan

dalam 3-4 jam, bila <20 mg/dL dilang dalam 4-6 jam. Jika bilirubin total terus turun, periksa ulang dalam 8-12 jam

- Bila kadar bilirubin total tidak turun atau mendekati kadar transfusi tukar atau perbandingan bilirubin total dengan albumin (TSB/albumin) meningkat mendekati angkat untuk transfusi tukar maka dilakukan transfusi ganti.

- Bila kadar bilirubin total < 13-14 mg/dL, foto terapi dihentikan.- Tergantung kepada penyebab hiperbilirubinemia, pemeriksaan

bilirubin ulangan boleh dilakukan setelah 24 jam setelah bayi pulang untuk melihat kemungkinan terjadinya rebound.

10

Page 11: Case Ikterus Neonatorum

Rasio bilirubin total/albumin sebagai penunjang untuk memutuskan transfusi tukar

Kategori Resiko Rasio B/A saat transfusi tukarHarus Dipertimbangkan

Bayi ≥ 38 0/7 mgg 8,0 0,94Bayi 35 0/7 mg – 36 6/7 mgg dan sehat atau ≥ 38 0/7 mgg jika resiko tinggi atau isoimmune hemolytic disease atau defisiensi G6PD

7,2 0,84

Bayi 35 0/7 – 37 6/7 mgg jika resiko tinggi atau isoimmune hemolytic disease atau defisiensi G6PD

6,8 0,80

Komplikasi transfusi tukar :

1. Hipokalsemia dan hipomagnesia2. Hipoglikemia3. Gangguan keseimbangan asam basa4. Hiperkalemia5. Gangguan kardiovaskular

Perforasi pembuluh darah Emboli

11

Page 12: Case Ikterus Neonatorum

Infark Aritmia Volume overload arrest

6. Perdarahan Trombositopenia Defisiensi faktor pembekuan

7. Infeksi8. Hemolisis9. Graft-versus host disease10. Lain-lain : hipoterma, hipertermia, dan kemungkinan terjadinya

enterokolitis nekrotikans.

12