Capítulo 24

Terapia con Inmunoglobulinas y Otras Terapias Medicas para las Deficiencias de

Anticuerpos

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Terapia con Inmunoglobulinas y Otras Terapias Medicas para las Deficiencias de Anticuerpos

El termino "inmunoglobulina" se refiere a la fracción del plasma sanguíneo que contiene inmunoglobulinas o anticuerpos. Estas inmunoglobulinas (Ig) en el suero o en el plasma son IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Los individuos que son incapaces de producir cantidades adecuadas de Ig o anticuerpos, como los pacientes con XLA, CVID, Síndromes Hiper-IgM, Síndrome de Wiskott Aldrich u otras formas de hipogammaglobulinemia se pueden beneficiar de la terapia de reemplazo con Ig. Solo la IgG es purificada a partir del plasma para producir productos comerciales de Ig, por lo que la Ig usada como tratamiento contiene muy pocas cantidades de otros tipos de Ig.

Como se ha explicado en otros capítulos del manual, lo linfocitos-B maduran a celulas plasmáticas, las cuales manufacturan los anticuerpos y los liberan al torrente sanguíneo. (Véase el capitulo titulado "El Sistema Inmune y las Inmunodeficiencias Primarias.") Existen, literalmente, millones de anticuerpos diferentes en cada persona normal, pero debido a que existen tantos germenes diferentes ninguna persona ha producido anticuerpos contra todos ellos. La mejor manera de asegurar que la Ig contendrá una amplia variedad de anticuerpos es combinar el plasma proveniente de muchos individuos.

La Ig fue usada inicialmente para prevenir infecciones en la Segunda Guerra Mundial y se uso por primera vez para

tratar las inmunodeficiencias primarias en1952. Hasta principios de los 80´s la única forma disponible era administrada usualmente por una inyección profunda en el musculo (intramuscular o IM), rara vez en los E.U.A. se administraba de manera subcutánea, pero esto era mas común en otras partes del mundo (por ejemplo Escandinavia). La Ig producida para la administración intramuscular continua usándose para aplicarse a individuos normales con el objetivo de potenciar sus anticuerpos después de la exposición a algunas enfermedades especificas como el sarampión o la hepatitis, o antes de emprender un viaje a áreas donde estasenfermedades son prevalentes. En estas instancias lacantidad de Ig que se necesita para prevenir la enfermedades baja, generalmente de 5-10 cc (1-2 cucharadas).

Que es la Terapia de Reemplazo con Inmunoglobulina?La Ig se prepara a partir del plasma recolectado de un numero grande de individuos normales, usualmente entre 10,000 - 50,000, los cuales han sido examinados cuidadosamente para asegurarse de que son saludables y de que no hospedan ciertas enfermedades infecciosas. El plasma contiene un amplio rango de anticuerpos específicos contra muchos tipos diferentes de bacterias y

Están disponibles varias terapias medicas especificas para los pacientes con inmunodeficiencias primarias que involucran al sistema inmune humoral. Estas enfermedades incluyen la Agammaglobulinemia Ligada al X (XLA) y la Inmunodeficiencia Común Variable (CVID), entre otras, y están caracterizadas por la ausencia y/o alteración de la función de los anticuerpos. Las terapias efectivas para estas alteraciones son una realidad para la mayorías de los pacientes, y optimizan su salud, mejoran su calidad de vida y les permiten convertirse en miembros productivos de la sociedad. En este capitulo se discutirán las terapias para las alteraciones de los anticuerpos. En cuanto a todas estas terapias deberás discutir con tu proveedor de salud acerca del riesgo/beneficio de cada una de ellas.

Terapia con Inmunoglobulinas

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de los productos contienen algún tipo de azúcar o aminoácido para ayudar a preservar las moléculas de IgG y a prevenir que se unan entre ellas y formen agregados. Si los agregados estuvieran presentes pudieran ocasionar efectos adversos severos. Aunque estos azucares y aminoácidos son inofensivos para la mayoría de las personas algunos de ellos pudieran causar problemas en individuos específicos. Tu medico es tu mejor fuente de información para saber cual producto es el mejor para ti.

La Ig purificada se ha usado por casi 50 años y ha obtenido un récord de seguridad excelente. Durante el proceso de purificación, y con el producto final, existen varios pasos que destruyen o remueven muchos tipos de virus, incluyendo el VIH, para asegurar que el producto final de Ig no puede trasmitir ninguna enfermedad infecciosa conocida al paciente. Por lo tanto el producto final de Ig contiene IgG plasmática altamente purificada la cual tiene un amplio rango de anticuerpos específicos dirigidos a muchos tipos de bacterias y virus. También es efectiva ayudando a los glóbulos blancos del cuerpo a matar a las bacterias, virus y otros germenes que pueden estar en los tejidos o en la sangre del paciente que esta siendo tratado, y es segura su administración.

Administración de la Terapia de Reemplazo con Ig

Es importante comprender que la Ig que se administra reemplaza parcialmente algo que el cuerpo debería producir, pero no estimula al sistema inmune del paciente a crear mas Ig. Adicionalmente, la Ig solo aporta una protección temporal. La mayoría de los anticuerpos, sean producidos por el propio sistema inmune del paciente o administrados en forma de Ig de reemplazo, son usados o "metabolizados" por el cuerpo y deben ser repuestos constantemente.

Aproximadamente la mitad de los anticuerpos infundidos son metabolizados en tres o cuatro semanas, por lo que se requieren dosis repetitivas de Ig a intervalos regulares. Dependiendo de la vía de administración, esto puede hacerse con pequeñas infusiones debajo de la piel (inmunoglobulina subcutánea o SCIG) semanalmente o incluso cada uno a tres días, o administrando infusiones mas grandes de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) una vez cada tres a cuatro semanas. Ya que la Ig solo reemplaza el producto final faltante pero no corrige el defecto del

(Terapia con Inmunoglobulinas continuación)

virus. Cada donador de plasma debe ser aceptable como donador de sangre de acuerdo las estrictas reglas impuestas por la Asociación Americana de Bancos de Sangre y por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés). Los donadores son investigados en cuanto a viajes o comportamientos que pudieran incrementar el riesgo de adquirir una enfermedad infecciosa. Solo la IgG es purificada a partir del plasma mancomunado. Para preparar comercialmente la Ig para pacientes con inmunodeficiencias primarias la inmunoglobulina primero debe purificarse (extraerse) del plasma. Toda la Ig con licencia en los E.U.A. es hecha a partir de plasma recolectado en los E.U.A.

La sangre o el plasma de cada donador es examinada cuidadosamente en busca de evidencia de enfermedades transmisibles, como el VIH o la hepatitis, y todas las muestras de plasma que son sospechosas de tener uno de estos virus son descartadas. El primer paso en la producción de Ig es la remoción de todos los glóbulos blancos y los glóbulos rojos. Esto frecuentemente se hace justo después de extraer la sangre del brazo del donador mediante un procesos llamado plasmaféresis, el cual recolecta el plasma y después regresa los glóbulos rojos y blancos directamente al donador. La plasmaféresis se hace en centros diseñados específicamente para este propósito. Después las inmunoglobulinas son purificadas químicamente del plasma en una serie de pasos. Este proceso resulta en la purificación de anticuerpos de la clase IgG; solo mínimas cantidades de IgA e IgM y otras proteínas plasmáticas permanecen en el producto final.

Al principio de los 80´s se desarrollaron nuevos procesos de manufacturación para hacer preparaciones de Ig que pudieran ser administradas de manera segura por vía intravenosa, osea directamente dentro de las venas. Actualmente en los E.U.A. existen varias preparaciones de Ig con licencia para el uso intravenoso. Los productos desarrollados para el uso intravenoso también ha sido usados exitosamente de manera subcutánea, osea debajo de la piel, y en los últimos años varios productos han obtenido licencia para el uso subcutáneo. En su mayoría los productos son equivalentes en cuanto a la actividad de anticuerpos. Sin embargo existen algunas diferencias que pudieran hacer una preparación en particular mas apropiada que otra para cierto individuo. La mayoría

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paciente en la producción de anticuerpos, el reemplazo con Ig suele ser necesario para el paciente de por vida.

Las infusiones de IVIG usualmente se administran una vez cada tres o cuatro semanas. Esto resulta en un "pico" muy alto del nivel IgG en la sangre justo después de que se administra la dosis y un nivel mas bajo de IgG en la sangre al final, justo antes de que se aplique la siguiente dosis.

Otra ruta de administración de la inmunoglobulina es la inyección relativamente lenta directamente debajo de la piel, que es la SCIG. Debido a que cantidades pequeñas de Ig son administradas frecuentemente y a que la Ig se absorbe lentamente, el pico y el nivel mínimo asociados a la IVIG son eliminados al administrar SCIG. Los pacientes que tiene efectos secundarios debidos a los picos altos de IgG o que se sienten débiles antes de su próxima dosis de IVIG suelen preferir la SCIG.

La terapia con SCIG puede ser una alternativa para aquellos pacientes en los que es difícil obtener una acceso intravenoso y/o tienen reacciones sistemáticas adversas a la IVIG. Con la colaboración con su proveedor de salud los pacientes tienen la flexibilidad para desarrollar un régimen de dosis que sea tolerable para su estilo de vida. El numero de infusiones semanales, cuando las infusiones se realizan, el numero de agujas usadas, el uso de una bomba de infusión o hacerlo manualmente, y la velocidad de infusión son variables a considerar al diseñar un régimen individual de SCIG. Los pacientes deben estar comprometidos con esta terapia y no deben "saltar" dosis o cambiar su régimen sin consultarlo con su medico.

Efectos secundarios de la Terapia de Reemplazo con IgLa mayoría de los pacientes tolera la IVIG muy bien. Las infusiones se pueden administrar en una clínica de manera ambulatoria o, ya que se ha desmostado la tolerabilidad y la seguridad en un escenario controlado, en la casa del paciente. Una infusión típica de IVIG tomara de dos a cuatro horas de inicio a fin. Algunos pacientes pueden tolerar infusiones mas rápidas mientras que ortos pueden requerir tiempo mas prolongados. El uso de productos intravenosos le permite a los médicos la administración de dosis mas grandes de Ig de una sola vez, comparado con lo que se podría administrar de manera subcutánea. De hecho

se pueden dar dosis que son lo suficientemente grandes como para mantener los niveles de IgG en el suero del paciente en un nivel protector aun justo antes de la siguiente dosis cuando sus niveles son mínimos.

Existe el potencial de algunos efectos secundarios asociados a la IVIG. Estos incluyen fiebre baja, dolor muscular o articular y cefaleas post infusión. Estos síntomas usualmente se pueden aliviar o eliminar mediante la infusión de la inmunoglobulina a una velocidad menor y/o administrando acetaminofen, antiinflamatorios no esteroideos como el ibuprofeno, o incluso pequeñas cantidades de esteroides sistémicos de corta duración. Algunas veces se pueden administrar infusiones salinas antes de la IVIG y/o reducir la velocidad de infusión para minimizar los efectos secundarios. De manera menos frecuente los pacientes experimentan urticaria, opresión torácica o sibilancias. Estos síntomas responden a antihistamínicos como la difenhidramina (BenadrylTM) y/o a medicaciones para el asma como el albuterol.

Las cefaleas asociadas a la IVIG no son infrecuentes y ocasionalmente pueden ser severas, especialemnte en los pacientes con historia de cefalea migrañosa. Estas cefaleas pueden ocurrir durante la infusión o hasta tres días después. Algunos pacientes con cefaleas persistentes y severas pueden tener un incremento en los glóbulos blancos del liquido cefalorraquídeo. A estas condición se le conoce como meningitis asépticas. La causa de esta inflamación aparente es desconocida, pero no es una infección y los pacientes no sufren una lesión permanente. Es importante recalcar que cada paciente que desarrolla una cefalea post infusión no necesariamente tiene meningitis aséptica. Debes notificar a tu medico si experimentas cefalea que no responde a medicaciones usuales como el acetaminofen o los antiinflamatorios no esteroideos como el ibuprofeno.

Pueden tomar varias infusiones antes de que la paciente desarrolle tolerancia a un régimen de IVIG especifico. Las variables para esto incluyen el producto utilizado, la velocidad de infusión y la necesidad de cualquier pre medicación. Una vez que se encuentra un régimen bien tolerado, este debe seguirse en TODAS las infusiones. Mientras que todos los productos de Ig proporcionan un reemplazo necesario de anticuerpos, cada uno tiene diferencias sutiles y por lo tanto no son intercambiables.

(Terapia con Inmunoglobulina continuación)

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s

Elección de la Vía de Administración

reemplazadas

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Algunos proveedores pueden prescribir antibióticos profilácticos para los pacientes con historia de enfermedad pulmonar o de senos paranasales con el propósito de protegerlos contra ciertas infecciones bacterianas de los pulmones y de los senos paranasales. Las dosis profilácticas de antibióticos son dosis pequeñas que generalmente se administran a la mitad de la dosis completa. Los antibióticos profilácticos comunes son la amoxicilina, el Bactrim/Septra (trimetoprim/sulfametoxazol) o la azitromicina.

Generalmente los antibióticos usados para el tratamiento de la infección activa no son usados como profilaxis. Algunos proveedores rotan los antibióticos profilácticos con el objetivo de reducir el desarrollo de resistencias bacterianas, aunque no existe evidencia de que este abordaje sea necesario. Algunos prefieren tratar con un solo medicamento. Dependiendo de las circunstancias especificas del caso individual, el tipo de antibiótico y el

microbio al que será dirigida la profilaxis, el antibiótico profiláctico podría interrumpirse en el caso del tratamiento de una infección activa con un antibiótico diferente y retomarse después de la resolución de la infección y la finalización del tratamiento. No existe evidencia de que este abordaje sea necesario. Algunos prefieren tratar con un solo medicamento. Existe cierta controversia acerca del uso de antibióticos profilácticos ya que algunos proveedores creen que el potencial de esta técnica para desarrollar patógenos resistentes a medicamentos es un riesgo que sobrepasa a los beneficios. La decisión necesita ser discutida con un especialista.

En los pacientes con infecciones de los senos paranasales el proveedor también puede recomendar un esteroide nasal y/o lavados nasales con solución salina.

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Terapia Antibiótica Profilactica

El objetivo de la terapia para las alteraciones en los anticuerpos provee protección contra infecciones. El apego del paciente a la terapia es esencial para que se cumpla este objetivo. Cualquier obstáculo en la terapia, potencial o real, necesita manejarse apropiadamente. También es importante recordar varias cosas:

• No se pueden prevenir todas las infecciones. Después de iniciar la terapia con Ig todavía puedes padecer infecciones. Sin embargo se espera que la frecuencia y la severidad de las infecciones disminuya significativamente para evitar el daño permanente a los órganos, como las bronquiectasias.

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• “Una misma talla no le queda a todos”. Se debe desarrollar un régimen individualizado para cada paciente y se debe modificar en medida de lo necesario para alcanzar las metas del tratamiento y las necesidades de cada persona.

• Una vez hecho el diagnostico la terapia puede ser necesaria de por vida. En algunas instancias se debe llevar a cabo una re evaluación del diagnostico. Esto se hará suspendiendo la terapia del paciente y re evaluando su inmunidad humoral.

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