Trun

g tâ

m D

I&A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

chi

a sẻ

tại C

AN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N v

à fa

cebo

ok C

AN

HG

IAC

DU

OC

Trun

g tâ

m D

I&A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

chi

a sẻ

tại C

AN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N v

à fa

cebo

ok C

AN

HG

IAC

DU

OC

TẠP CHÍ

Y D¦îc häc

BỘ Y TẾ XUẤT BẢN JOURNAL OF MEDICINE

AND PHARMACY PUBLISHED BY MINISTRY OF HEALTH

Thứ trưởng Bộ Y tế

Tổng Biên tập

Trương Quốc Cường

Phó Tổng Biên tập

Nguyễn Vĩnh Hưng

Phạm Thị Vy Linh

Trưởng Ban Biên tập và Thư ký Tòa soạn

Bùi Nam Trung

Trình bày: Nguyễn Thái Đức

Tòa soạn: 138A Giảng Võ

Quận Ba Đình, Thành phố Hà Nội

ĐT: 024.38460728

Fax: 024.38464098

E-mail:

info@tapchiyduochocvietnam.vn

Website:

tapchiyduochocvietnam.com.vn

* Giấy phép số: 267/GP-BTTTT

Cấp ngày 24-6-2020

ISSN 2734-9209

* In tại: Công ty TNHH In và Truyền thông Tây Nam

* In xong và nộp lưu chiểu T8/2021

HỘI ĐỒNG BIÊN TẬP Y HỌC

1. PGS. TS. Nguyễn Thị Kim Tiến 15. GS.TS. Phạm Như Hiệp

2. GS. TS. Lê Ngọc Trọng 16. GS.TS. Nguyễn Văn Khôi

3. GS. TS. Ngô Quý Châu 17. GS.TS. Đỗ Quyết

4. GS. TS. Hà Văn Quyết 18. GS.TS. Cao Ngọc Thành

5. GS. TSKH. Nguyễn Văn Dịp 19. GS.TSKH. Vũ Thị Minh Thục

6. GS. TSKH. Hà Huy Khôi 20. GS.TS. Nguyễn Lân Việt

7. GS. TS. Nguyễn Anh Trí 21. PGS. TS. Ngô Văn Toàn

8. GS. TS. Phan Văn Tường 22. PGS. TS. Nguyễn Thị Bích Liên

9. GS.TS. Đặng Vạn Phước 23. PGS. TS. Lương Ngọc Khuê

10. GS.TS. Mai Hồng Bàng 24. PGS. TS. Trần Quý Tường

11. GS.TS. Mai Trọng Khoa 25. PGS. TS. Vũ Văn Du

12. GS.TS. Trương Việt Dũng 26. TS. Nguyễn Bảo Ngọc

13. GS.TS. Trần Bình Giang 27. TS. Nguyễn Trung Nghĩa

14. GS.TS. Trịnh Đình Hải

HỘI ĐỒNG BIÊN TẬP DƯỢC HỌC

1. PGS. TS. Trần Tử An 13. PGS. TS. Trịnh Văn Quỳ

2. GS. TS. Nguyễn Thanh Bình 14. PGS. TS. Từ Minh Koóng

3. GS. TS. Trần Mạnh Bình 15. PGS. TS. Lê Văn Truyền

4. PGS. TS. Phạm Trí Dũng 16. PGS. TS. Lê Minh Trí

5. PGS. TSKH. Đỗ Trung Đàm 17. GS. TS. Thái Nguyễn Hùng Thu

6. PGS. TS. Nguyễn Quang Đạt 18. GS. TS. Nguyễn Thị Hoài

7. PGS. TS. Đinh Thị Thanh Hải 19. PGS. TS. Lê Đình Chi

8. GS. TS. Hoàng Thị Kim Huyền 20. PGS. TS. Phùng Thanh Hương

9. TS. Phạm Văn Khiển 21. PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh

10. GS. TS. Phạm Thanh Kỳ 22. PGS. TS. Nguyễn Tú Anh

11. GS. TS. Võ Xuân Minh 23. GS. TS. Nguyễn Đức Tuấn

12. GS. TS. Lê Quan Nghiệm 24. TS. Bành Như Cương

Trun

g tâ

m D

I&A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

chi

a sẻ

tại C

AN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N v

à fa

cebo

ok C

AN

HG

IAC

DU

OC

TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 26 - THÁNG 8/2021

2

MỤC LỤC

THÁNG 8/2021 (số 26) - CHUYÊN ĐỀ DƯỢC HỌC

PHẠM THU HÀ,

NGUYỄN THỊ HUYỀN TRANG,

TRẦN NHẬT MINH,

NGUYỄN HOÀNG ANH B,

NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ,

PHAN HỮU PHÚC,

NGUYỄN HOÀNG ANH,

TRẦN MINH ĐIỂN,

VŨ ĐÌNH HÒA

Phân tích đặc điểm giám sát nồng độ

vancomycin trong máu trên bệnh nhân nhi điều trị

tại Khoa Điều trị tích cực Nội, Bệnh viện Nhi

Trung ương

Therapeutic drug monitoring of vancomycin in

paediatrics treated in Paediatrics Intensivve Care

Unit of Vietnam National Children’s Hospital

4

PHẠM NỮ HẠNH VÂN,

NGUYỄN THIÊN PHONG

Tổng quan hệ thống về chi phí - hiệu quả

của BIAsp 30 trong điều trị bệnh lý đái tháo đường

Cost - effectiveness of BIAsp 30 in diabetes:

A systematic review

11

TÔN ĐỨC QUÝ,

BÙI HOÀNG DƯƠNG,

VÕ TÁ SỸ,

TRƯƠNG THỊ HƯƠNG TRÀM,

NGUYỄN ĐỨC CHUNG,

NGUYỄN THỊ ÁNH TUYẾT,

ĐINH THỊ THƯƠNG THƯƠNG,

NGUYỄN BÁ CHUNG,

NGUYỄN THỊ THU HOÀI,

PHẠM THỊ HÀ LINH

Phân tích thực trạng s d ng háng sinh

carbapenem tại Bệnh viện Đa hoa T nh H T nh

The analysis of how carbapenem antibiotics are

used in Ha Tinh General Hospital

18

NGUYỄN THỊ THU HUYỀN,

ĐÀO THỊ KHÁNH,

BẠCH QUỐC TUẤN,

NGUYỄN VĂN DŨNG,

ĐÀO VĂN ĐÔN

Đánh giá ỹ thuật s d ng thuốc dạng hít v sự

tuân thủ điều trị trên bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn

mạn tính tại Bệnh viện Quân Y 103

Evaluating the technique of using inhaler and

medication adherence in copd patients at Military

Hospital No. 103

23

TRẦN LÊ QUỲNH HÂN,

PHẠM XUÂN DŨNG,

ĐỖ THỊ HỒNG TƯƠI

Xây dựng v nội iểm mô hình tiên lượng

tổn thương thận cấp ở bệnh nhân ung thư sau đợt

hoá trị cisplatin đầu tiên

Development and internal validation of a

prediction model for acute kidney injury after the first

course of cisplatin

29

NGUYỄN HOÀNG TUẤN,

VŨ THỊ DIỆP,

HÀ THÙY TRANG,

NGUYỄN VĂN HIẾU,

ĐỖ THỊ HÀ

Đặc điểm hình thái của cỏ mật gấu Isodon

lophanthoides (Buch. -Ham. ex D. Don) H. Hara và

Isodon lophanthoides (Buch. -Ham. ex D. Don) H.

Hara var. lophanthoides

Morphology and anatomy of Isodon

lophanthoides (Buch. -Ham. ex D.Don) H. Hara và

Isodon lophanthoides (Buch.-Ham. ex D.Don) H.

Hara var. lophanthoides

35

Trun

g tâ

m D

I&A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

chi

a sẻ

tại C

AN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N v

à fa

cebo

ok C

AN

HG

IAC

DU

OC

TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 26 - THÁNG 8/2021

3

HỨA HOÀNG OANH,

VŨ THỊ HIỆP,

TRẦN THANH QUỐC,

HOÀNG THỊ LỆ,

VÕ KIM KHÁNH,

NGUYỄN THỊ THANH NAM,

NGUYỄN THỊ BẢO NGỌC,

TRẦN VĂN MƯỜI

Khảo sát ảnh hưởng của dịch chiết hổ qua và

dịch chiết diệp hạ châu đến hả năng sinh sản của

chuột nhắt trắng giống đực

Study of the anti-fertility activity of Momordica

charantia extract and Phyllanthus urinaria extract in

male mice

40

NGUYỄN THỊ NGỌC YẾN,

NGUYỄN THÀNH NGHĨA,

NGUYỄN THỊ LỆ TRINH,

VÕ THỊ NHÀN,

ĐINH THỊ LAN LINH,

NGUYỄN ĐINH NGA,

NGUYỄN TÚ ANH

S ng lọc hoạt tính chống oxy hóa

của các chủng niêm huẩn phân lập từ đất

Screening of the antioxidant activities

of myxobacteria isolated from soil

45

LÊ MINH QUÂN,

HÀ THỤC THANH THIÊN,

LÊ QUAN NGHIỆM

Ảnh hưởng của tính chất dược chất trong

bào chế vi cầu tỷ lệ tải cao bằng phương pháp đùn -

tạo cầu

Effect of active pharmaceutical ingredient

properties on high drug loading pellets prepared by

extrusion-spheronization

50

HOÀNG THÙY LINH,

LÊ QUAN NGHIỆM,

NGUYỄN ĐỨC TUẤN

Định lượng acid amin trong dung dịch nuôi ăn

t nh mạch bằng ỹ thuật sắc ý lỏng hiệu năng cao

Quantitative determination of amino acids in

parenteral nutrition solution by HPLC

56

TRẦN HỮU HƯNG,

LẠI VĂN ĐÔNG,

NGUYỄN THỊ MINH HUỆ,

VŨ ĐẶNG HOÀNG

Nghiên cứu tính chất lưu biến của hệ ba th nh

phần polysorbat 80 - alcol béo – nước

Rheological study of polysorbate 80 - fatty

alcohol – water ternary system

65

CAO NGỌC ANH,

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG LAN,

THÁI NGUYỄN HÙNG THU

Xây dựng quy trình định lượng đồng thời

8 saponin có trong cây bảy lá một hoa

(Paris polyphylla Sm.) bằng ỹ thuật HPLC

Development of an HPLC procedure

for quantitation of 8 saponins from the plant

Paris polyphylla Sm.

73

MAI XUÂN BÁCH,

ĐỖ THỊ MAI DUNG

Tổng hợp v tác d ng háng tế b o ung thư

của một số dẫn chất N-hydroxyacetamid

Synthesis and evaluation of novel

N-hydroxyacetamid as antitumor agents

80

NGUYỄN THỊ NHƯ NGỌC,

HUỲNH TRỌNG VĂN,

TRẦN THỊ THỌ,

LÊ THỊ BẢO TRÂM,

PHAN PHƯỚC THẮNG,

TRẦN HỮU DŨNG

Xây dựng phương pháp định lượng đồng thời

piracetam v cinnarizin trong chế phẩm thuốc bằng

điện di mao quản

Simultaneous determination of piracetam and

cinnarizine in pharmaceutical formulations

by capillary electrophoresis

84

NGUYỄN THÀNH CÔNG,

NGUYỄN THỊ TRÂM,

PHẠM THỊ MINH HẢI,

VŨ VĂN TUẤN

Định lượng đồng thời steviosid v rebaudiosid A

trong lá cỏ ngọt Việt Nam bằng phương pháp HPLC

Simultaneous quantification of stevioside and

rebaudioside A in stevia leaves cultivated in Vietnam

by HPLC method

89

Trun

g tâ

m D

I&A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

chi

a sẻ

tại C

AN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N v

à fa

cebo

ok C

AN

HG

IAC

DU

OC

TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 26 - THÁNG 8/2021

4

Phân tích đặc điểm giám sát

nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân nhi

điều trị tại Khoa Điều trị tích cực Nội,

Bệnh viện Nhi Trung ương

Phạm Thu Hà 1, Nguyễn Thị Huyền Trang

2, Trần Nhật Minh

1

Nguyễn Hoàng Anh b2

, Nguyễn Thị Hồng Hà 1, Phan Hữu Phúc

1

Nguyễn Hoàng Anh 2, Trần Minh Điển

1, Vũ Đình Hòa

2*

1Khoa Dược – Khoa Điều trị tích cực Nội, Bệnh viện Nhi Trung ương

2Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Trường Đại học Dược Hà Nội

Summary The therapeutic drug monitoring (TDM) of vancomycin has been applied since 2020 according to

the internal guideline of Vietnamese National Children’s Hospital (VNCH). This retrospective study aimed to describe the implementation of this guideline in Pediatric Intensive Care Unit (PICU) and identify factors associated with the ability to achieve target serum levels of vancomycin among critical ill children receiving vancomycin in PICU from July to December, 2020. Of 166 eligible case, 163 (98.2%) had TDM orders. Among those with TDM, 49 patients (30.1%) attaining Ctrough target at the first time of blood sampling. In the second, third and forth attempts, the rate is even lower, 23/100 (23.0%); 12/49 (24.5%); 8/32 (25.0%), respectively. Overall, 84/163 children (51.5%) reach the target at least one occasion. Factors predicting the probably to attain the Ctrough target at the first measurement were the age and the eGFR of patients. Our findings suggested that VNCH’s guideline should be revised to enforce the pharmacy interventions with the help of model-informed precision dosing (MIPD) program based on Bayesian estimation to optimize the vancomycin dose.

Keywords: Vancomycin, critical ill children, therapeutic drug monitoring, ICU.

Đặt vấn đề Vancomycin là một kháng sinh có hoạt tính

trên các vi khuẩn gram dương, đặc biệt trên các chủng Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA), được sử dụng rộng rãi trong điều trị theo kinh nghiệm hoặc điều trị đích theo kết quả kháng sinh đồ các nhiễm khuẩn nặng do các vi khuẩn này trên bệnh nhân nhi. Trên bệnh nhi ở các khoa điều trị tích cực, do đặc điểm dược động học của thuốc có sự khác biệt rất lớn giữa các cá thể và biến động liên tục trên cùng một cá thể trong quá trình điều trị, dẫn đến nguy cơ không đạt hiệu quả điều trị hoặc gia tăng khả năng gặp độc tính trên thận khi sử dụng

Chịu trách nhiệm: Vũ Đình Hòa Email: vudinhhoa@gmail.com Ngày nhận: 28/6/2021 Ngày phản biện: 30/6/2021 Ngày duyệt bài: 24/8/2021

vancomycin [3, 5, 9]

. Do đó, việc giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên nhóm bệnh nhân nhi nặng nhiễm MRSA để hiệu chỉnh liều kháng sinh đóng vai trò rất quan trọng, được chính thức khuyến cáo bởi Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) từ năm 2011

[7]. Tại Bệnh viện Nhi

Trung ương, hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu được bắt đầu thực hiện trên nhóm bệnh nhân hồi sức từ tháng 7 năm 2020, dựa trên “Quy trình kỹ thuật theo dõi nồng độ vancomycin trong máu” được ban hành ngày 19/05/2020. Đến nay, các dữ liệu về đặc điểm sử dụng vancomycin và giám sát nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhi hồi sức tích cực chưa được tổng kết tại Bệnh viện Nhi Trung ương nói riêng và rất ít dữ liệu được công bố tại các bệnh viện chuyên khoa nhi nói chung. Vì vậy, nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu khảo sát việc triển khai quy trình trong 6 tháng đầu tiên áp dụng và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích nồng độ lần đầu khi thực hiện

Trun

g tâ

m D

I&A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

chi

a sẻ

tại C

AN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N v

à fa

cebo

ok C

AN

HG

IAC

DU

OC

TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 26 - THÁNG 8/2021

5

quy trình này, từ đó đề xuất giải pháp nâng cao chất lượng hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi hồi sức tích cực tại bệnh viện.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhi 1 tháng tuổi đến 16 tuổi được điều

trị tại Khoa Điều trị tích cực Nội, Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 7/2020 đến tháng 12/2020, có thời gian sử dụng vancomycin từ 48 giờ trở lên.

Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Hồi cứu, mô tả cắt ngang. Các dữ liệu về sử

dụng vancomycin và theo dõi nồng độ thuốc trong máu được đối chiếu với thông tin “Quy trình kỹ thuật theo dõi nồng độ vancomycin trong máu”. Quy trình này được xây dựng dựa trên nguyên tắc giám sát nồng độ đáy của vancomycin, căn cứ trên các khuyến cáo về ngưỡng nồng độ đáy của Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ năm 2020

[7]. Các thông tin của

quy trình được tóm tắt trong bảng 1. Do các bệnh nhi ở khoa PICU đều là những bệnh nhân nặng nên đích nồng độ đáy được xác định là 10-15 mg/L.

Trong nghiên cứu, eGFR được xác định dựa

trên công thức ước tính mức lọc cầu thận Schwartz-Bedside dành cho trẻ 1 tháng đến 16 tuổi. Mức độ nặng của bệnh nhân được mô tả dựa trên thang đánh giá nguy cơ tử vong cho bệnh nhi hồi sức tích cực PIM3. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của S. aureus với vancomycin được xác định bằng phương pháp kháng sinh đồ tự động theo tiêu chuẩn CLSI 2019. Nồng độ đáy của vancomycin được xác định bằng phương pháp miễn dịch đồng nhất cạnh tranh enzym (EMIT) trên hệ thống Cobas.

Các yếu tố được đưa vào phân tích ảnh hưởng lên khả năng đạt đích lần đầu bao gồm tuổi (các nhóm < 1 tuổi, 1 - 2 tuổi, > 2 tuổi), giới, cân nặng (kg), eGFR (ml/kg/1,73 m

2) trước khi

sử dụng vancomycin, can thiệp lọc máu liên tục (tại bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị), điểm PIM3 (%), liều (mg/kg/ngày), thời gian lấy mẫu (giờ, tính từ khi kết thúc truyền liều vancomycin gần nhất đến khi lấy mẫu lần đầu) và dùng kèm ≥ 3 thuốc trong số các thuốc có khả năng gia tăng độc tính trên thận của vancomycin (bao gồm: aminosid (gentamicin/ amikacin/ tobramycin), acyclovir, amphotericin B, ciclosporin, piperacilin/ tazobactam, tacrolimus, tenofovir, các thuốc vận mạch (adrenalin/ noradrenalin/ dopamin/ milrinon) và thuốc lợi tiểu quai furosemid

[2, 3, 5, 9, 10].

Bảng 1. Tóm tắt quy trình giám sát nồng độ đáy vancomycin trên bệnh nhân nhi

eGFR (mL/phút/1,73m

2)

Liều khởi đầu Khoảng đưa liều Thời điểm

lấy mẫu lần đầu

≥ 90

Liều nạp 25 – 30 mg/kg có thể được cân nhắc trên đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng; sau đó dùng liều 45 – 60 mg/kg/ngày, tối đa 750 mg/lần

Mỗi 6 giờ (q6h) hoặc mỗi 8 giờ (q8h)

≤ 30 phút ngay trước liều thứ 5 (q6h) hoặc liều thứ 4 (q8h)

70 - 89 15 mg/kg Mỗi 8 giờ

≤ 30 phút trước liều thứ 2

30 - 69 15 mg/kg Mỗi 12 giờ

15 - 29 15 mg/kg Mỗi 24 giờ

< 15 15 mg/kg Dựa vào nồng độ thuốc trong huyết tương

HD/CRRT 15 mg/kg Dựa vào nồng độ thuốc trong huyết tương (thường mỗi 12-24 giờ)

24 giờ sau liều đầu tiên

Loại nhiễm khuẩn Nồng độ đáy mục tiêu

Nhiễm khuẩn thông thường 7-10 mg/L

Nhiễm khuẩn nặng, phức tạp 10-15 mg/L

eGFR: mức lọc cầu thận ước tính; HD: lọc máu chu kỳ; CRRT: liệu pháp thay thế thận liên tục.

Thu thập, xử lý dữ liệu Số liệu được thu thập và quản lý trên phần

mềm Microsoft Excel và xử lý thống kê bằng phần mềm R, Microsoft Azure Machine Learning

Studio, Microsoft Visual Studio Code. Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến được thực hiện với mục đích tìm hiểu các yếu tố có liên quan đến khả năng đạt nồng độ đáy mục

Trun

g tâ

m D

I&A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

chi

a sẻ

tại C

AN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N v

à fa

cebo

ok C

AN

HG

IAC

DU

OC

TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 26 - THÁNG 8/2021

6

tiêu của bệnh nhân. Phân tích đa biến được thực hiện trên các yếu tố có p < 0,05 trong phân tích đơn biến hoặc được đánh giá là có ý nghĩa quan trọng trong lâm sàng, sử dụng phương pháp stepwise backward, lần lượt loại các biến có p > 0,05.

Kết quả nghiên cứu Đặc điểm chung của bệnh nhân 166 bệnh nhân được thu nhận vào nghiên

cứu. Các đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 2.

Bảng 2. Đặc điểm chung của các bệnh nhân nghiên cứu

Đặc điểm nhân khẩu học (n = 166)

Tuổi (tháng), trung vị (tứ phân vị) 13,3 (3,8 - 56,9)

Giới (nam), n (%) 99 (60,8)

Cân nặng (kg), trung vị (tứ phân vị) 9,0 (5,8 - 14,8)

Đặc điểm về mức độ nặng (n = 166)

Thời gian điều trị tại khoa (ngày), trung vị (tứ phân vị) 14 (9 - 19)

Bệnh nhân có thở máy, n (%) 145 (87,3)

Nguy cơ tử vong ≤ 50% theo thang PIM3, n (%) 163 (98,2)

Đặc điểm chức năng thận (n = 98)

eGFR trước khi sử dụng vancomycin (mL/ phút/ 1,73 m2),

trung bình ± SD 69,7 ± 27,3

Đặc điểm vi sinh (n = 166)

Số bệnh nhân có chỉ định xét nghiệm tìm vi khuẩn, n (%) 158 (95,4)

Số bệnh nhân xác định được các loại vi khuẩn, n (%) - Staphylococcus aureus

+ MIC ≤ 0,5 + MIC = 1

- Staphylococcus sp. - Streptococcus pneumoniae - Khác

58 (34,9) 24 (14,5) 18 (10,8)

6 (4,8) 10 (6,0) 9 (5,4)

23 (13,9)

Nhóm nghiên cứu có độ tuổi nhỏ (trung vị

13,3 tháng), trẻ nam chiếm ưu thế (60,8%), cân nặng dao động (tứ phân vị 5,8 - 14,8 kg). 98 trẻ được xác định eGFR trước khi sử dụng vancomycin, nhóm này có eGFR khá cao (trung bình 69,7 ± 27,3 mL/phút/1,73 m

2). Hầu hết

các bệnh nhân đều được chỉ định thực hiện xét nghiệm vi sinh, trong đó có 24 bệnh nhân có kết quả dương tính với tụ cầu vàng, trong đó tất cả các kết quả kháng sinh đồ đều cho MIC ≤ 1.

Đặc điểm sử dụng vancomycin

Bảng 3. Đặc điểm sử dụng vancomycin

Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả (n = 166)

Số bệnh nhân được chỉ định liều nạp, n (%) 0 (0)

Liều ban đầu (mg/kg/ngày), trung vị (tứ phân vị) - q6h, n (%) - q8h, n (%) - q12h, n (%)

60,0 (58,8 - 61,0) 126 (75,9) 35 (21,1)

5 (3,0)

Thời gian dùng vancomycin (ngày), trung vị (tứ phân vị) 8 (2 - 39)

Liều nạp vancomycin chưa được chỉ định

trên bệnh nhi hồi sức trong nghiên cứu. Mặc dù nhóm bệnh nhân nghiên cứu có eGFR dao động trong khoảng rộng và có xu hướng cao, chế độ liều ban đầu của vancomycin chủ yếu vẫn tập trung ở mức liều khuyến cáo dành cho bệnh nhân nhi có chức năng thận bình thường

(60 mg/kg/ngày, chia làm 3 hoặc 4 lần dùng). Đặc điểm theo dõi nồng độ vancomycin

trong máu 163/166 bệnh nhân được chỉ định theo dõi

nồng độ vancomycin trong máu (98,2%), với tổng số mẫu định lượng là 369 mẫu (trung bình 2,2 ± 1,5 mẫu/bệnh nhân).

Trun

g tâ

m D

I&A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

chi

a sẻ

tại C

AN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N v

à fa

cebo

ok C

AN

HG

IAC

DU

OC

TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 26 - THÁNG 8/2021

7

Hình 1. Phân bố nồng độ vancomycin ở các lần định lượng trong mẫu nghiên cứu Kết quả định lượng nồng độ đáy ở các lần

định lượng lần lượt là 11,7 (7,0 - 17,4) mg/L;

12,6 (8,1 - 20,4) mg/L; 14,3 (9,1 - 21,3) mg/L;

13,2 (9,4 - 19,4) mg/L. Chỉ có 49/163 bệnh nhân

(30,1%) đạt đích nồng độ trong lần đầu định

lượng. Trong các lần sau, tỷ lệ đạt đích còn thấp

hơn, lần lượt là 23/100 (23,0%); 12/49 (24,5%);

8/32 (25,0%). Tính chung trong thời gian giám

sát, tỷ lệ bệnh nhân ít nhất 1 lần đạt đích chỉ đạt

84/163 (51,5%). Trung vị thời gian để đạt

đích nồng độ đầu tiên là 1,5 (1,0 - 3,0) ngày.

Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng

đạt đích nồng độ đầu tiên

Trong số 163 bệnh nhân được đo nồng độ

vancomycin lần đầu tiên, có 98 bệnh nhân có đủ

các thông số liên quan. Kết quả phân tích hồi

quy logistic đơn biến liên quan đến khả năng đạt

đích nồng độ đáy lần đầu được trình bày trong

bảng 4.

Bảng 4. Phân tích đơn biến các yếu tố liên quan đến khả năng đạt đích nồng độ đáy

Yếu tố ảnh hưởng Đạt đích (N = 29)

Không đạt (N = 69)

OR (95%CI) p

Tuổi, n (%)

< 1 tuổi 18 (62,1) 28 (40,6) 21,421

(2,598 - 2792) 0,001

1 - 2 tuổi 0 (0,0) 16 (23,2) 1 -

> 2 tuổi 11 (37,9) 25 (36,2) 14,882

(1,722 - 1958) 0,009

Giới tính, n (%)

Nam 17 (34,0%) 36 (75,0%) 1 -

Nữ 33 (66,0%) 12 (25%) 1,285

(0,544 - 3,096) 0,569

Cân nặng (kg), trung vị (tứ phân vị) 7,0 (4,7 – 18,0)

9,2 (6,0 – 15,0)

0,997 (0,959 - 1,031)

0,848

eGFR (ml/phút/m2), trung bình ± SD

57,8 ± 22,4 74,8 ± 24,7 0,976

(0,957 - 0,993) 0,004

Trun

g tâ

m D

I&A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

chi

a sẻ

tại C

AN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N v

à fa

cebo

ok C

AN

HG

IAC

DU

OC

TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 26 - THÁNG 8/2021

8

Lọc máu liên tục, n (%)

Có 3 (10,3) 9 (13,0) 1 -

Không 26 (89,7) 60 (87,0) 0,841

(0,197- 2,907) 0,793

Điểm PIM3 (%), trung vị (tứ phân vị) 2,4 (0,9 - 7,2)

1,3 (0,5 - 5,9)

1,013 (0,982 - 1,046)

0,377

Liều (mg/kg/ ngày), trung bình ± SD 58,4 ± 9,5 58,8 ± 8,3

0,994 (0,950 - 1,043)

0,804

Thời gian lấy mẫu (giờ), trung vị (tứ phân vị)

5,5 (5,5 - 5,5)

5,5 (5,5 - 6,0)

1,151 (0,854 - 1,557)

0,347

Dùng kèm ≥ 3 thuốc độc thận, n (%)

Có 2 (6,9) 6 (8,7) 1 -

Không 27 (93,1) 63 (91,3) 0,888

(0,155 - 3,741) 0,878

OR: tỉ số odd; 95%CI: Khoảng tin cậy 95% Kết quả phân tích đơn biến cho thấy có 2 yếu

tố ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê đến khả năng

đạt đích Ctrough, bao gồm tuổi và eGFR. Các yếu

tố khác, bao gồm cả các yếu tố liên quan đến

bệnh nhân (giới tính, cân nặng, được lọc máu

liên tục, điểm PIM3, dùng kèm ≥ 3 thuốc độc

thận) và liên quan đến thuốc (liều, thời gian lấy

mẫu) không có ảnh hưởng có ý nghĩa đến khả

năng đạt đích.

Phân tích đa biến được thực hiện trên tuổi,

cân nặng, eGFR, PIM3, liều, thời gian lấy mẫu

và dùng kèm ≥ 3 thuốc độc thận. Kết quả cũng

cho thấy chỉ có 2 yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa

thống kê đến khả năng đạt đích là tuổi và eGFR.

Cả nhóm bệnh nhân > 1 tuổi và > 2 tuổi đều có

khả năng đạt đích cao hơn nhóm 1 - 2 tuổi (với

giá trị OR (95%CI) lần lượt là 15,842 (1,854 -

2078) và 11,226 (1,241 - 1489). Bệnh nhân có

eGFR càng cao khả năng đạt đích càng thấp với

OR = 0,979 (0,959 - 0,998).

Bàn luận

Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có phân bố

rộng về tuổi và chức năng thận, tỷ lệ bệnh nhân

được thực hiện các can thiệp xâm lấn nhiều.

Đây cũng là đặc điểm chung của các bệnh nhi

hồi sức tích cực, gây nên các biến đổi các thông

số dược động học của vancomycin trên đối

tượng bệnh nhân này [2, 5]

. Thêm vào đó, đa số

bệnh nhân được chỉ định vancomycin theo kinh

nghiệm với liệu trình dài, đặt ra thách thức lớn

trong việc cần tối ưu hóa liều thông qua giám

sát nồng độ thuốc trong máu để nhanh chóng

đạt mục tiêu dược động học/ dược lực học,

đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính

của thuốc ngay từ những ngày đầu tiên

và trong suốt thời gian sử dụng vancomycin.

Kết quả cho thấy không có bệnh nhân nào

được chỉ định liều nạp vancomycin. Hiện tại,

mặc dù việc sử dụng liều nạp 25 - 30 mg trên

bệnh nhân hồi sức tích cực người lớn đã cho

thấy có thể giúp đạt nồng độ ở trạng thái bão

hòa nhanh hơn, trên trẻ em, các dữ liệu hiện

còn rất hạn chế. Một thử nghiệm gần đây trên

117 bệnh nhân nhi cho thấy liều nạp không làm

tăng tỷ lệ đạt đích sớm [1]

. Bên cạnh đó, liều duy

trì chưa được chỉ định dựa trên mức lọc cầu

thận ước tính của bệnh nhân. Thực hành này có

thể gây ảnh hưởng lớn đến khả năng đạt đích

nồng độ của kháng sinh thải trừ chủ yếu qua

thận như vancomycin.

Thực vậy, kết quả định lượng cho thấy tỷ lệ

đạt đích lần đầu rất thấp, chỉ đạt 30,1%, thấp

hơn so với tỷ lệ đạt đích của một số nghiên cứu

khác trên bệnh nhi không nằm hồi sức (37 -

68%) [3, 6, 8]

và tương tự như các nghiên cứu trên

bệnh nhi hồi sức tích cực (25 - 26%) [5, 9]

. Yêu

cầu về đích nồng độ cao với các nhiễm trùng

nặng để đảm bảo hiệu quả điều trị và sự khác

biệt lớn về chức năng thận ở các bệnh nhân hồi

sức tích cực là hai nguyên nhân quan trọng có

thể giải thích cho kết quả này. Bên cạnh đó, các

thay đổi về sinh lý bệnh của đối tượng bệnh nhi

hồi sức tích cực dẫn đến thay đổi các thông số

dược động học cũng là một trong các nguyên

nhân dẫn đến tỷ lệ đạt đích lần đầu thấp. Điều

này cũng có thể giải thích tại sao ở các lần định

lượng sau, mặc dù đã hiệu chỉnh liều dựa trên

kết quả định lượng trước, tỷ lệ đạt đích vẫn rất

thấp. Kết quả này cho thấy cần nhiều nỗ lực

hơn nữa trong việc cá thể hóa liều điều trị

vancomycin trên bệnh nhân hồi sức tích cực,

trong đó việc triển khai các can thiệp chủ động

Trun

g tâ

m D

I&A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

chi

a sẻ

tại C

AN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N v

à fa

cebo

ok C

AN

HG

IAC

DU

OC

TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 26 - THÁNG 8/2021

9

với sự tham gia tích cực của dược sỹ đã được

chứng minh có thể giúp nâng cao tỷ lệ đạt đích

dược động học/dược lực học trên bệnh nhi [6, 7]

.

Phân tích về các yếu tố ảnh hưởng đến khả

năng đạt đích nồng độ cho thấy tuổi và eGFR là

các giá trị cần đặc biệt lưu tâm trong việc xác

định liều phù hợp để đạt đích dược động

học/dược lực học trên đối tượng bệnh nhi hồi

sức tích cực. Kết quả cho thấy xu hướng các

bệnh nhân có eGFR càng cao thì có tỷ lệ đạt

đích càng giảm và hầu hết trường hợp không

đạt đích là do nồng độ đáy nằm dưới ngưỡng

khuyến cáo. Thực vậy, trong 22 bệnh nhân có

mức eGFR cao (≥ 90 ml/phút/m2) có đến 20

bệnh nhân không đạt đích nồng độ, trong đó đa

số (16/20 bệnh nhân, chiếm 80%) có nồng độ

thấp hơn 10 mg/mL. Kết quả tương tự cũng

được ghi nhận trong nghiên cứu của Zhang và

CS. khi quan sát trên các trẻ có đặc điểm chức

năng thận khác nhau dùng cùng một mức liều:

Tỷ lệ đạt đích dược động học/dược lực học ở

nhóm trẻ có suy giảm chức năng thận cao hơn

nhiều lần so với nhóm trẻ chức năng thận bình

thường (85,0% so với 36,4%), tuy nhiên nguy

cơ gặp độc tính trên thận cũng cao hơn [10]

. Vì

vậy, trong thực hành lâm sàng, khi sử dụng

vancomycin trên bệnh nhi hồi sức tích cực, bên

cạnh việc theo dõi độc tính trên thận, cần lưu ý

chỉ định đủ liều vancomycin trên nhóm trẻ có

eGFR cao để đảm bảo đạt đích dược động

học/dược lực học cũng như hiệu quả điều trị

trên các bệnh nhân này. Bên cạnh đó, độ tuổi

cũng là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến

khả năng đạt đích với giá trị OR chênh lệch lớn

giữa nhóm 1 - 2 tuổi với các nhóm tuổi khác. Có

đến 12/16 (chiếm 75,0%) bệnh nhân nhóm 1 - 2

tuổi có nồng độ đáy thấp hơn ngưỡng nồng độ

khuyến cáo, có thể được lý giải bởi độ thanh

thải vancomycin theo cân nặng cao của nhóm trẻ

1-2 tuổi cao hơn so với các nhóm tuổi khác [4]

.

Trên nhóm trẻ này, cần xem xét một chế độ liều

cao hơn để đảm bảo hiệu quả điều trị, ví dụ như

liều trên 70 mg/kg/ngày [4]

. Từ các kết quả này,

có thể thấy chế độ liều hiện tại được xác định

theo cân nặng, chưa tính đến yếu tố tuổi và

chức năng thận có thể được xem là nguyên

nhân chủ yếu dẫn đến tỷ lệ đạt đích nồng độ

đáy thấp. Để thực hiện việc tích hợp giá trị của

các biến này trong việc xác định liều dùng cho

bệnh nhân, hiện nay phương pháp được khuyến

cáo là sử dụng các phần mềm dược động học

ước tính các giá trị dược động học dựa trên

phương pháp Bayesian, đặc biệt với các thông

số dược động học xác định trên quần thể bệnh

nhân nhi tại Việt Nam [7]

. Các yếu tố như liều,

thời gian lấy mẫu, lọc máu liên tục hay dùng

kèm các thuốc có độc tính trên thận chưa cho

thấy có ảnh hưởng lên khả năng đạt nồng độ

đích (p > 0,05), có thể do biến thiên giữa các cá

thể cũng như biến thiên trong cá thể của các

bệnh nhân quá lớn. Điểm hạn chế của nghiên

cứu là có 65/163 (40,1%) bệnh nhân có TDM

không được đưa vào phân tích các yếu tố ảnh

hưởng đến khả năng đạt đích do không ghi

nhận được giá trị eGFR trước khi sử dụng

vancomycin. Trong 65 bệnh nhân này, tỷ lệ đạt

đích Ctrough là 20/65 (30,8%), tương đương với

nhóm được đưa vào phân tích (29,6%), do đó

nhóm nghiên cứu dự đoán rằng việc không

phân tích trên các bệnh nhân này ít có ảnh

hưởng đến kết quả của nghiên cứu.

Kết luận

Kết quả nghiên cứu ghi nhận khả năng đạt

đích thấp trên nhóm bệnh nhân hồi sức tích cực

và đã xác định được các yếu tố ảnh hưởng đến

khả năng đạt nồng độ đích bao gồm tuổi, chức

năng thận của bệnh nhi. Cùng với mức biến

thiên lớn giữa các cá thể về dược động học, các

kết quả này cho thấy sự cần thiết điều chỉnh quy

trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu,

tối ưu chế độ liều ban đầu và áp dụng các

phương pháp ước tính các thông số dược động

học mới trong dự đoán và hiệu chỉnh liều dựa

trên kết quả định lượng để tối ưu sử dụng

vancomycin trên quần thể bệnh nhi hồi sức

tích cực.

Tài liệu tham khảo

1. Dolan E., Hellinga R. et al. (2020),

"Effect of vancomycin loading doses on the

attainment of Target trough concentrations in

Hospitalized Children", J. Pediatr. Pharmacol.

Ther., 25 (5), pp. 423-430.

2. Hartman S. J. F., Bruggemann R. J. et

al. (2020), "Pharmacokinetics and target

attainment of antibiotics in Critically Ill Children:

A systematic review of current literature", Clin.

Pharmacokinet, 59 (2), pp. 173-205.

Trun

g tâ

m D

I&A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

chi

a sẻ

tại C

AN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N v

à fa

cebo

ok C

AN

HG

IAC

DU

OC

TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 26 - THÁNG 8/2021

10

3. Hoang J., Dersch-Mills D. et al. (2014),

"Achieving therapeutic vancomycin levels in

pediatric patients", Can. J. Hosp. Pharm., 67 (6),

pp. 416-422.

4. Le J., Bradley J. S. et al. (2013),

"Improved vancomycin dosing in children using

area under the curve exposure", Pediatr. Infect.

Dis. J., 32 (4), pp. 155-163.

5. Maloni T. M., Belucci T. R. et al. (2019),

"Describing vancomycin serum levels in

pediatric intensive care unit (ICU) patients: Are

expected goals being met?", BMC Pediatr., 19

(1), pp. 240.

6. Nguyễn Thị Thanh Nga và CS. (2021),

"Phân tích tình hình sử dụng và giám sát nồng

độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân nhi tại

Bệnh viện đa khoa Quốc tế Vinmec Times City",

Tạp chí Y Dược học, Số 17, tr. 60-64.

7. Rybak M. J., Le J. et al. (2020),

"Therapeutic monitoring of vancomycin for

serious methicillin - resistant Staphylococcus

aureus infections: A revised consensus

guideline and review by the American Society of

Health - System Pharmacists, the Infectious

Diseases Society of America, the Pediatric

Infectious Diseases Society, and the Society of

Infectious Diseases Pharmacists", Am. J. Health

Syst. Pharm., 77 (11), pp. 835-864.

8. Salem M., Khalil A. et al. (2020),

"Evaluation of vancomycin initial trough levels in

children: A 1-year retrospective study", SAGE

Open Med., 8, pp. 2050312120951058.

9. Sridharan Kannan, Al-Daylami Amal, et

al. (2019), "Vancomycin use in a paediatric

intensive care unit of a Tertiary Care Hospital",

Pediatric Drugs, 21 (4), pp. 303-312.

10. Zhang H., Wang Y. et al. (2016),

"Pharmacokinetic characteristics and clinical

outcomes of vancomycin in young children with

various degrees of renal function", J. Clin.

Pharmacol, 56 (6), pp. 740-748.