bubrezi

7/16/2019 bubrezi

http://slidepdf.com/reader/full/bubrezi-5634f6e18c6d1 1/8

BIOCHEMIA MEDICA god. 15, br. 12, 2005. 1

N. Stojanović i sur. Primjena jednadžbi za procjenu klirensa kreatinina odnosno brzine glomerularne ltracije

BIOCHEMIA MEDICAČASOPIS HRVATSKOG DRUŠTVA MEDICINSKIH BIOKEMIČARA

Broj: 1—2 Zagreb, siječanj—lipanj 2005. Godište: 15

PRIMJENA JEDNADŽBI ZA PROCJENU KLIRENSA KREATININA

ODNOSNO BRZINE GLOMERULARNE FILTRACIJENataša Stojanović 1 , Dubravka Čvorišćec2 , Dunja Rogić 2

1Farmaceutsko-biokemijski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 2Klinički zavod za laboratorijsku dijagnostiku Medicinskog fakultetaSveučilišta u Zagrebu i Kliničkog bolničkog centra Zagreb

SAŽETAK — Kronična bubrežna bolest se utvrđuje na temelju prisutnosti bubrežnog oštećenja i smanjenja razine bu-brežne funkcije neovisno o tipu bubrežne bolesti. Bubrežna se funkcija u kliničkoj praksi obično procjenjuje na temeljukoncentracije kreatinina u serumu premda je kreatinin grubi pokazatelj brzine glomerularne ltracije (GFR). Naime, naizmjerenu koncentraciju kreatinina u serumu ne utječe samo GFR nego i čimbenici neovisni o GFR (dob, spol, rasa, mi-šićna masa, prehrana, neki lijekovi i izbor analitičke metode). Klirens kreatinina je osjetljiviji pokazatelj GFR, no ne daje

točnu procjenu GFR zbog tubularne sekrecije kreatinina i pogrješaka pri skupljanju 24-satne mokraće. Prema nedavnoobjavljenim smjernicama NKF K/DOQI, GFR bi se trebala procijenjivati pomoću jednadžbi koje se temelje na koncentra-ciji kreatinina u serumu i demografskim obilježjima ispitanika. Za izračun procjene GFR u odraslih preporučuju se Cock-cro-Gaultova jednadžba i jednadžba MDRD, a za izračun procjene GFR u djece Schwartzova i Counahan-Barrattova

jednadžba. Klinički bi laboratoriji trebali izdavati nalaze koji uz koncentraciju kreatinina u serumu sadrže i izračunanu procjenu GFR. Cilj rada je ukazati na potrebitost praćenja ovih smjernica u kliničkoj praksi jer su nepouzdani rezultatiodređivanja klirensa kreatinina uglavnom uzrokovani nepravilnim skupljanjem mokraće koje se primjenom gore navede-nih jednadžbi izbjegava.

Ključne riječi: brzina glomerularne ltracije, Cockcro-Gaultova jednadžba, Counahan-Barrattova jednadžba, jedna-džba MDRD, Schwartzova jednadžba, klirens kreatinina, kreatinin, kronična bubrežna bolest.

Adresa za dopisivanje:

Dr. sc. Dunja Rogić, Klinički zavod za laboratorijsku dijagnostiku, Kli-nički bolnički centar Zagreb, Kišpatićeva 12, Zagreb; Tel: 01 23 88 380;Telefaks: 01 23 12 079; e-mail: [email protected]

Pregledni članakReview

UVOD

Prisutnost kronične bubrežne bolesti (engl.chronic kidney disease, CKD) utvrđuje se natemelju postojanja bubrežnog oštećenja tijekomtri mjeseca ili dulje, ili na temelju brzine glome-rularne ltracije (engl. glomerular ltration rate,GFR) koja je tijekom tri mjeseca ili dulje manjaod 60 mL/min/1,73 m2 (1). Bubrežno je oštećenjedenirano strukturnim ili funkcionalnim patolo-

škim promjenama bubrega bez smanjenja ili sasmanjenjem GFR. CKD je progresivan proces kojise u pravilu razvija do završnog stadija bubrežnebolesti. Stadiji kronične bubrežne bolesti se premaklasikaciji K/DOQI (Kidney Disease OutcomeQuality Initative CKD classication) određuju natemelju razine bubrežne funkcije (GFR) neovisnoo tipu bubrežne bolesti (dijagnozi) (Tablica 1) (1).

Smrtnost bolesnika sa završnim stadijem bu-brežne bolesti je 10-20 puta veća od one u općojpopulaciji (2) i stoga se posljednjih godina nastoji

povećati javna svijest o važnosti prevencije progre-sije i komplikacija kronične bubrežne bolesti (gu-

7/16/2019 bubrezi


Primjena jednadžbi za procjenu klirensa kreatinina odnosno brzine glomerularne ltracije N. Stojanović i sur.

2 BIOCHEMIA MEDICA god. 15, br. 12, 2005.

Ta b l i c a 1 Stadiji kronične bubrežne bolesti premaklasikaciji K/DOQI CKD (1).

Ta b l e 1 Stages of chronic kidney disease accord-ing to the K/DOQI CKD Classication(1).

Stadij Opis

GFR(mL/min/1,73 m²)

1 oštećenje bubrega s normalnomili ↑ GFR ≥ 90

2 oštećenje bubrega s blago ↓ GFR 60-893 umjereno ↓ GFR 30-594 izrazito ↓ GFR 15-295 bubrežno zatajenje <15 (ili dijaliza)

bitak bubrežne funkcije i razvoj kardiovaskularnihbolesti). Naime, ranim otkrivanjem CKD često jemoguće spriječiti ili odgoditi daljnje oštećenje iprogresivni gubitak bubrežne funkcije (GFR) (2).

GFR se u kliničkoj praksi obično procjenjujena temelju koncentracije kreatinina u serumu iklirensa kreatinina. Stav je Američke nacionalnebubrežne zaklade (National Kidney FoundationK/DOQI, NKF K/DOQI) da se procjena bubrežnefunkcije ne bi trebala donositi samo na temeljukoncentracije kreatinina u serumu jer je ona grubipokazatelj GFR (1). Dobro je, naime, poznato dana koncentraciju kreatinina izmjerenu u serumune utječe samo GFR, već i drugi čimbenici (dob,spol, rasa, mišićna masa, prehrana, određeni lije-kovi i izbor analitičke metode). Klirens kreatini-na je osjetljiviji pokazatelj bubrežne funkcije odsame koncentracije kreatinina u serumu, no nedaje točnu procjenu GFR zbog tubularne sekre-cije kreatinina i mogućih znatnih pogrješaka priskupljanju 24-satne mokraće. Prema smjernicamaNKF K/DOQI dijagnoza i praćenje CKD trebali bise temeljiti na procjenama GFR izračunanima izkoncentracije kreatinina u serumu i demografskih

podataka. Za izračun procjene GFR u odraslihpreporučuju se Cockcro-Gaultova jednadžba i

jednadžba MDRD, a za izračun procjene GFR udjece Schwartzova kao i Counahan-Barrattova

jednadžba. Kliničkim se laboratorijima preporučada izdaju nalaze koji uz izmjerenu koncentracijukreatinina u serumu sadrže i izračunanu procje-nu GFR. Cilj ovoga rada je ukazati na potrebitostpraćenja ovih smjernica u kliničkoj praksi jer sunetočni i nepouzdani rezultati određivanja kliren-sa kreatinina uglavnom uzrokovani nepravilnim

skupljanjem mokraće koje se primjenom gorenavedenih jednadžbi izbjegava.

GFR

GFR je najosjetljiviji i najspecičniji biljegpromjena ukupne bubrežne funkcije (3). GFR

je jednaka zbroju brzina ltracije u svakom odfunkcionalnih nefrona te se smatra pokazateljembroja funkcionalnih nefrona, odnosno funkcio-nalnoga bubrežnog tkiva. Najpouzdanija procjenaGFR dobije se na temelju određivanja klirensa(engl. clearance) inulina, iohexola i malih molekulaobilježenih radioaktivnim izotopima (51Cr-EDTA,99mTc-DTPA, 125I-iothalamate, 131I-hippuran) (4).Određivanje bubrežnog klirensa temelji se na pre-tpostavci da brzina kojom se neka tvar uklanja izplazme pomoću bubrega mora biti jednaka brzininjezinog izlučivanja u mokraću (5). Klirens neke

tvari je deniran kao volumen plazme iz kojega seneka tvar može očistiti pomoću bubrega u jedini-ci vremena. Klirensi se u praksi normaliziraju nastandardnu površinu tijela (engl. standard body surface area, BSA) koja iznosi 1,73 m2 te je stoga

jedinica kojom se izražava klirens neke tvari mL/min/1,73 m2.

Klirens neke tvari računa se prema sljedećojformuli:

U (s) je koncentracija tvari s u mokraći [µmol/L], P (s) je koncentracija tvari s u plazmi ili seru-mu [µmol/L], V je brzina toka mokraće [mL/min],BSA [m2] je površina tijela ispitanika koja seizračuna ili očita iz nomograma na temelju po-dataka o njegovoj visini i tjelesnoj težini. Klirensidealnoga ltracijskog biljega ne ovisi o njegovojkoncentraciji u krvi ili brzini infuzije i jednak jeGFR (5). Smatra se da idealna tvar za procjenuGFR ima sljedeća svojstva: ziološki je inertnai prisutna je u stabilnoj koncentraciji u plazmi,

ltrira se preko glomerula, u bubrežnim se tubuli-ma ne secernira, ne sintetizira, ne reapsorbira nitimetabolizira, iz krvi se uklanja isključivo glomeru-larnom ltracijom, a količina tvari koja se ltrirapreko glomerula jednaka je količini koja se izlučiu mokraću (3,5). Inulin (polisaharid sastavljenod fruktoze u furanoidnom obliku; molekularnamasa 5000, molekularni promjer 130-150 nm) imasva navedena svojstva i smatra se idealnom tvariza procjenu GFR (1). Međutim, mjerenje klirensainulina je skupo i tehnički vrlo zahtjevno jer po-

stupak uključuje intravensku infuziju inulina da bise koncentracija inulina u krvi za vrijeme mjerenja

klirens (s) = U (s) · V · 1,73m2

P (s) BSA

7/16/2019 bubrezi




održala stalnom te skupljanje mokraće tijekom ne-koliko sati pod strogo standardiziranim uvjetima(1,6). Klirens inulina je zlatni standard za procjenuGFR i u djece. No, uz već navedene nedostatke ovetehnike, dodatne se poteškoće javljaju pri mjerenjuklirensa inulina u određenim dobnim skupinama.Mjerenje klirensa inulina u novorođenčadi traje,primjerice, dulje nego u odraslih osoba zbog maleGFR i relativno velikog odjeljka izvanstanične te-kućine, dok je za procjenu brzine toka mokraće udjece (od 1 mjeseca do 11 godina) potrebna ka-teterizacija mjehura (1). Umjesto klirensa inulina,u kliničkoj se praksi obično određuje klirens gorenavedenih malih molekula obilježenih radioakti-vnim izotopima. Mjerenje klirensa ovih molekulatakođer je komplicirano, skupo i nepraktično za

rutinski rad i obavlja se jedino kada je prema pra-vilima struke nužno znati preciznu informaciju obubrežnoj funkciji (6).

Kreatinin i klirens kreatinina

S obzirom da je mjerenje klirensa egzoge-nih tvari dugotrajno i previše komplicirano zarutinsku uporabu, procjena GFR u kliničkoj sepraksi obično temelji na mjerenju koncentracijekreatinina u serumu ili plazmi i klirensu endoge-

nog kreatinina usprkos poznatim ograničenjimaovih mjerenja (1,5,7). Koncentracija kreatinina userumu ili plazmi koristi se kao biljeg bubrežnefunkcije (GFR) jer se pretpostavlja da je kreatininidealan ltracijski biljeg, da je njegov metabolizamkonstantan, odnosno da je brzina stvaranja kreati-nina jednaka brzini njegovog izlučivanja pomoćububrega, te da su metode kojima se određuje točnei ponovljive (5,8). Međutim, nijedna od ovih pre-tpostavki nije u potpunosti točna. Kreatinin nijeidealan ltracijski biljeg, a na njegov metabolizammogu utjecati razni čimbenici tako da ustaljeno

stanje nalazimo jedino u osoba koje nemaju bu-brežnu bolest i u kojih je prehrana uravnotežena(9). Kreatinin (neproteinski dušikov spoj; mole-kularna masa 113, molekularni promjer 30 nm)nastaje spontanom neenzimskom dehidracijomdijela mišićnog kreatina (1-2% kreatina/d) (3). Br-zina stvaranja kreatinina poglavito ovisi o ukupnojmišićnoj masi i tjelesnoj težini tako da je količinakreatinina koja se stvori svakoga dana relativnostalna (1,3,4). Dob i spol imaju veliki utjecaj na br-zinu stvaranja kreatinina zbog utjecaja na mišićnu

masu tako da, primjerice, uz istu GFR muškarciimaju veću koncentraciju kreatinina u plazmi od

žena, a mlade osobe od starih osoba. Izravni utjecajna sadržaj kreatinina u tijelu, a time i na količinukreatinina koja se izluči mokraćom, ima unos dvijeprehrambene komponente – kreatina i proteinakao izvora prekursora kreatina (arginin i glicin).Glavni izvor kreatina je meso.

Kreatinin se oslobađa konstantnom brzinomu tjelesne tekućine u kojima se njegova koncen-tracija održava unutar uskoga koncentracijskograspona, u plazmi se ne veže za proteine, zi-ološki je inertan, nije toksičan, ltrira se prekoglomerula, a u bubregu se ne metabolizira (5).Međutim, kreatinin se u bubrežnim tubulimasecernira, a ponekad i pasivno reapsorbira (npr.pri sporom protoku mokraće) (9). Udio secerni-ranoga i reapsorbiranog kreatinina je promjenjiv

i nepredvidiv. Zbog tubularne sekrecije kreatinina,vrijednost klirensa kreatinina je u zdravih osoba upravilu viša za oko 10-14% od klirensa inulina kojise smatra referentnom metodom za procjenu GFR (5,9), a odstupanje je veće i teže ga je predvidjetiu osoba s CKD. Tubularna se sekrecija povećava spadom GFR, a, neovisno o razini GFR, na tubular-nu sekreciju mogu utjecati i drugi čimbenici (10).Poznata je, primjerice, činjenica da neki lijekoviinhibiraju tubularnu sekreciju kreatinina (cimeti-din, trimetoprim, kalcitriol, probenecid, orizin).

Inhibicija velikim dozama cimetidina je tako jakada se preporučuje za mjerenje klirensa kreatininau svrhu točne procjene GFR (5).

Količina kreatinina izlučenoga mokraćomodgovara razlici između kreatinina stvorenogu tijelu i kreatinina izlučenog izvanbubrežnimputom. Izvanbubrežno uklanjanje kreatinina jezanemarivo u osoba s normalnom bubrežnomfunkcijom, no povećava se u bolesnika s CKD (do60% kreatinina može se eliminirati ovim putom,uglavnom preko probavnog sustava) (9). Posljedi-ca je smanjeno izlučivanje kreatinina mokraćom,

što pak uzrokuje netočnu procjenu GFR. Općenitose smatra da je mjerenje klirensa kreatinina nepo-trebno ako je koncentracija kreatinina u serumuveća od 265 µmol/L jer je GFR tada u prosjekumanji od 20 mL/min, a povećana tubularna sekre-cija i izvanbubrežno uklanjanje značajno utječu napouzdanost klirensa kreatinina kao pokazateljabubrežne funkcije (9).

Moguće su brojne pogrješke u procjeni GFRako se ona donosi samo na temelju koncentracijekreatinina u serumu. Gubljenje mišićne mase je

povezano sa smanjenim stvaranjem kreatinina, štouzrokuje manju koncentraciju kreatinina u plazmi

7/16/2019 bubrezi




od očekivane s obzirom na razinu GFR u nedo-voljno ishranjenih bolesnika s CKD i u bolesnikakoji su na dijeti s malim unosom proteina (1). Dogubitka mišićne mase, a time i smanjenog stva-ranja kreatinina, dolazi u osoba s hipertireozom,progresivnom mišićnom distrojom, poliomijeliti-som, paraplegijom, kvadriplegijom, dermatomiozi-tisom, poliomijelitisom, amputacijama, u osoba naintenzivnoj skrbi ili kroničnoj glukokortikoidnojterapiji (5,9). Normalan nalaz u ovih osoba je malakoncentracija kreatinina u serumu i smanjenoizlučivanje kreatinina mokraćom.

Klirens kreatinina obično se određuje iz 24-sa-tne mokraće. Skupljanje mokraće tijekom 24 sata jevrlo neprecizno, nepraktično i uključuje brojne ne-pravilnosti. Zbog postojanja varijacija u dnevnom

izlučivanju kreatinina procjena GFR na temeljuklirensa kreatinina (intraindividualna varijacijaiznosi 13,6%) je neprecizna čak i kada je 24-satnamokraća pravilno skupljena (1,11). Najčešći izvoripogrješaka pri određivanju klirensa endogenogkreatinina su nepravilno, najčešće nepotpuno sku-pljanje mokraće, nepotpuno pražnjenje mjehura,gubitci mokraće pri defekaciji, pretakanje mokraćeiz posuda, netočno izmjeren volumen 24-satnemokraće (5,9).

Klirens kreatinina je osjetljiviji biljeg bubrežne

funkcije od koncentracije kreatinina u serumu ibolje korelira s metodama, tzv. zlatnim standardi-ma, koje daju točnu procjenu GFR, no nije idealnorješenje za nedostatke koncentracije serumskogkreatinina kao pokazatelja bubrežne funkcije jer sumjerenja često netočna zbog gore navedene tubu-larne sekrecije kreatinina i pogrješaka pri skuplja-nju 24-satne mokraće (12).

Zbog relativno konstantnog stvaranja, koncen-tracija kreatinina u plazmi se značajno ne mijenjau zdravih osoba s ustaljenom prehranom te su in-traindividualne varijacije minimalne (CV=4,3%).

Interindividualne varijacije koncentracije kreati-nina u serumu su velike (CV=12,9%) jer stvaranjekreatinina ovisi o mišićnoj masi i unosu mesa te jestoga referentni interval širok (9,11). Koncentra-cija kreatinina u plazmi nije osjetljiv biljeg blagihdo umjerenih promjena, odnosno smanjenja GFR.Do povećanja koncentracije kreatinina u serumuiznad gornje granice referentnog intervala dolazitek pri izrazitom padu GFR (60-40 mL/min/1,73m2) (9). Naime, zbog širokog referentnog intervalai nelinearnoga i inverznog odnosa između GFR i

koncentracije kreatinina u serumu, veliko smanje-nje GFR očitovati će se samo malim apsolutnim

povećanjem koncentracije kreatinina u serumu istoga će u osoba male mišićne mase (starci, osobesitnije konstitucije) serumski kreatinin ostati unu-tar granica referentnog intervala usprkos postoja-nju znatnoga bubrežnog oštećenja.

Metode određivanja kreatinina

Kreatinin se u plazmi najčešće određuje jedno-stavnom Jaeovom metodom koja se temelji nareakciji kreatinina s pikratom u alkalnom medijukojom nastaje narančasto-crveni kompleks (5).Nije opažena razlika između koncentracije krea-tinina izmjerene u plazmi i serumu. Glavni ne-dostatak metode je nespecičnost za kreatinin jerčak 20% nastalog obojenja potječe od tzv. nekrea-

tininskih kromogena, drugim riječima koncentra-cija kreatinina izmjerena ovom metodom je 20%veća od ‘’stvarne’’ koncentracije kreatinina (engl.true creatinine) izmjerene referentnom metodom(HPLC ili ID GC-MS) (5,8). No, te lažno veće kon-centracije kreatinina u serumu obično ne utječu nadonošenje kliničke odluke. Najznačajniju interfe-renciju uzrokuje povećana koncentracija ketona iketonskih kiselina u stanju ketoacidoze jer možeznatno povećati izmjerenu koncentraciju kreati-nina u serumu (5) te je potreban oprez pri inter-

pretaciji nalaza. S obzirom da mokraća ne sadržinekreatininske kromogene ili ih sadrži zanemarivomalo (npr. proteini), dobivene vrijednosti klirensakreatinina manje su od stvarnih. Sasvim slučajno,razlika između lažno manje vrijednosti klirensakreatinina uzrokovane analitičkom pogrješkom istvarnog klirensa kreatinina nadoknađena je zbognesavršenosti kreatinina kao pokazatelja brzineglomerularne ltracije. Naime, zbog već spome-nute činjenice da kreatinin dospijeva u mokraćui tubularnom sekrecijom, izmjerena količina kre-atinina u mokraći veća je od količine kreatinina

izlučene glomerularnom ltracijom. Prema tome,izmjereni klirens kreatinina se u ziološkim uvje-tima značajno ne razlikuje od GFR. Nažalost, nemaistraživanja koja podupiru ovu tvrdnju (1). Razvo-

jem “kinetičkih” metoda koje se temelje na Jaeo-voj reakciji poboljšana je specičnost standardneJaeove metode i omogućena automatizacija iubrzanje analiza (3). “Kinetičke” su metode postaleopće prihvaćene jer se pažljivim odabirom kon-centracije reaktanata i intervala očitanja promjeneapsorbancije između 20 i 80 s izbjegavaju pozitivne

interferencije “ranih” nekreatininskih kromogena(glukoza, askorbat, mokraćna kiselina) koji reagi-

7/16/2019 bubrezi




raju s pikratom tijekom prvih 20 s od trenutka mi- ješanja uzorka i reagensa i onih “kasnih” (proteini,acetoacetat, piruvat, aceton) koje stvaraju obojenekomplekse s pikratom u alkalnom mediju 80 do

100 s nakon miješanja. Dakle, “kinetičke” metodeiskorištavaju razlike u brzini reakcije nekreatinin-skih kromogena i kreatinina s pikratom u svrhusmanjenja pozitivne interferencije nekreatininskihkromogena. Međutim, izrazito velike koncentra-cije bilirubina u serumu i dalje znatno smanjujuizmjerenu koncentraciju kreatinina. Neki lijekovimogu također interferirati s Jaeovom reakcijomuzrokujući lažno povećanu koncentraciju kreati-nina (neki cefalosporini i ucitozin) (9). Koncen-tracije kreatinina u serumu izmjerene “kinetičkim”metodama manje su od onih izmjerenih standar-dnom Jaeovom metodom i stoga se dobiju većevrijednosti klirensa kreatinina i posljedično većevrijednosti procjene GFR. Interferencije nekrea-tininskih kromogena mogu se izbjeći enzimskimmetodama u kojima se kreatinin određuje fotome-trijski nakon niza reakcija kataliziranih enzimima(3). U metodi koja se temelji na reakciji kreatininas kreatinin-iminohidrolazom (kreatinin-UV-test)mogu interferirati neki cefalosporini i fungiciducitozin (pozitivna interferencija), dok velikekoncentracije bilirubina (>120 µmol/L) i kalcije-

vog dobesilata uzrokuju negativnu interferencijuu metodi kreatinin-PAP (1,5,9). Bilirubin uzrokujenegativnu intereferenciju u kreatinin-UV-testu tek pri koncentracijama >207 µmol/L.

Korelacija između koncentracija kreatininaizmjerenih kinetičkim Jaeovim metodama i en-zimskim metodama je dobra, no cijena enzimskihmetoda je znatno viša (oko 10 puta) (3,5).

Procijenjeno je da je analitička varijabilnostodgovorna za 80-90% intraindividualne varija-bilnosti serumskog kreatinina iz dana u dan, što

otežava tumačenje nalaza unutar referentnog in-tervala, a upravo promjene koncentracije kreatini-na unutar referentnog intervala mogu odražavatinajveću apsolutnu promjenu bubrežne funkcije(1,5,11). Varijabilnost klirensa kreatinina iz danau dan još je veća jer osim biološke i analitičkevarijabilnosti kreatinina u serumu iz dana u danuključuje analitičku varijabilnost i biološku varija-bilnost količine kreatinina izlučenoga mokraćom.Varijabilnosti pridonose i već spomenute pogrje-ške u skupljanju 24-satne mokraće. Istraživanja su

pokazala da je u zdrave populacije koecijent varijacije za 24-satni klirens kreatinina 13,5% (raspon

10-17%), dok je u osoba s normalnom ili blagoporemećenom funkcijom čak 27% (1,11).

Dodatna poteškoća pri mjerenju klirensa krea-tinina je pretvorba kreatinina u kreatin i obratno

tijekom pohrane mokraće, koja ovisi o pH i tem-peraturi, a može značajno utjecati na izmjerenukoličinu izlučenog kreatinina i stoga klirens kre-atinina (5).

Jednadžbe za procjenu GFR

Budući da je skupljanje mokraće u određenomvremenskom intervalu (obično 24 sata) glavniizvor pogrješaka pri određivanju klirensa kreatini-na, uvedene su brojne jednadžbe i nomogrami zaprocjenu GFR na temelju koncentracije kreatinina

u serumu i podataka o spolu, dobi, visini i tjelesnojtežini pomoću kojih se procjenjuje mišićna masa(8). Jednadžbe i nomogrami polaze od pretpostav-ke da je izlučivanje kreatinina stalno i da odgovarastvaranju kreatinina koje je razmjerno mišićnojmasi. Osim toga, jednadžbe pretpostavljaju da jepri određenoj razini bubrežne funkcije koncentra-cija kreatinina u serumu ustaljena, tj. da je količinakreatinina izlučenog mokraćom jednaka razliciizmeđu količine stvorenoga kreatinina i kreatininauklonjenog izvanbubrežnim putom (zbog brojnihpromjena koje se zbivaju u akutnom zatajenju bu-brega, ni serumska koncentracija kreatinina nitibrzina njezinog povećanja nisu korisni u procjenistupnja bubrežne funkcije).

Ove su jednadžbe jednostavne, daju točnijuprocjenu GFR od same koncentracije kreatinina userumu, no potreban je oprez pri njihovoj uporabii interpretaciji. Naime, ove jednadžbe ne poni-štavaju ograničenja kreatinina kao ltracijskogbiljega. Dodatna ograničenja su pretpostavka da jemetabolizam kreatinina stalan i razlike u referen-tnim intervalima koje ovise o metodi određivanja

kreatinina (5). Jednadžbe su dostupne na internetu(www.kdoqi.org) i moguće ih je unijeti u laborato-rijski informacijski sustav.

Do sada je objavljen vrlo velik broj istraživanja(>100) kojima je cilj bio evaluiranje jednadžbi zaprocjenu GFR. Međutim, mogućnost usporedbedobivenih rezultata je vrlo mala zbog različitihmetoda određivanja kreatinina, različitih tehnikamjerenja GFR, a vrlo su velike i razlike u statisti-čkoj obradi dobivenih podataka i kalibraciji mje-renja kreatinina (1). Metoda kojom se određuje

kreatinin trebala bi biti jednaka onoj koja je upo-trijebljena za postavljanje jednadžbe ili nomogra-

7/16/2019 bubrezi




ma (uvrsti li se koncentracija kreatinina izmjerenaJaeovom metodom u jednadžbu postavljenu natemelju mjerenja “stvarnog” kreatinina, dobiti ćese 20% manja vrijednost klirensa kreatinina iobratno) (5).

Najčešće se za procjenu GFR rabi Cockcro-Gaultova jednadžba iako je prvotno namijenjenaza procjenu klirensa kreatinina (5,13). Postavljena

je 1976. godine na temelju istraživanja koje je obu-hvatilo 247 ispitanika (239 muškaraca i 10 žena)u kojih nije bilo dokaza o postojanju bubrežne ili

jetrene bolesti. Kreatinin u serumu je mjeren ki-netičkom Jaeovom metodom kojom se smanjujepogrješka uzrokovana nekreatininskim kromoge-nima. Jednadžba za procjenu klirensa kreatinina(CrCl ), odnosno GFR, u žena sadrži korekcijski

faktor zbog 15% manje mišićne mase.

Cockcro-Gaultova jednadžba:

Jednadžba MDRD1 je postavljena 1999. godi-ne na temelju podataka dobivenih istraživanjem(Modication of Diet in Renal Disease Study,MDRD Study) koje je obuhvatilo 1628 osoba s

bubrežnom insucijencijom u kojih je prosječnaGFR bila 39,8 mL/min/1,73m2 (14). Izračun pro-cjene GFR pomoću jednadžbe MDRD1 temelji sena koncentraciji kreatinina određenoj kinetičkomJaeovom metodom kalibriranom tako da apro-ksimira “stvarnu” vrijednost kreatinina, podatcimao spolu, dobi i rasnoj pripadnosti, te koncentracijialbumina i ureje u serumu. Ova jednadžba dajetočniju procjenu GFR u bolesnika s bubrežnominsucijencijom nego izmjereni klirens kreatininaili Cockcro-Gaultova jednadžba.

Jednadžba MDRD1:

GFR = 170 · (SCr

)–0,999 · (dob)–0,176 · (BUN )–0,170 ·

· ( Alb)0,318 · [0,762 za žene] · [1,18 za crnce]

[SCr

= koncentracija kreatinina u serumu, mg/dL (koncentracija kreatinina izražena u µmol/Lpretvara se u mg/dL množenjem s 0,0113); BUN = koncentracija ureje u serumu (engl. blood ureanitrogen), mg/dL (BUN u mmol/L pretvara se umg/dL množenjem s 2,8); Alb = albumin, g/dL]

Jednostavniji, skraćeni oblik jednadžbe MDRD1

objavljen je 2000. godine (jednadžba MDRD2)(15). Za izračun procjene GFR pomoću jednadžbe

MDRD2 potrebni su samo podatci o koncentracijikreatinina u serumu, dobi, spolu i rasnoj pripa-dnosti. Pokazano je da ova jednadžba ne daje lošijuprocjenu GFR od jednadžbe MDRD1 (16).

Jednadžba MDRD2:

GFR = 186 · (SCr

)–1,154 · (dob)–0,203 ·· [0,742 za ženski spol] · [1,212 za crnce]

Lin i sur. su evaluirali Cockcro-Gaultovu jednadžbu te jednadžbe MDRD1 i MDRD2 uzdravih osoba bez CKD (potencijalni darovateljibubrega) (16). Uspoređene su procjene GFR dobi-vene izračunom i vrijednosti dobivene mjerenjemklirensa 125I-iothalamate i 99mTc-DTPA. JednadžbeMDRD su točnije i preciznije procijenile GFR od

Cockcro-Gaultove jednadžbe. Međutim, jedna-džbe MDRD su dale veće vrijednosti, a Cockcro-Gaultova jednadžba manje vrijednosti u odnosuna izmjereni GFR. Osim toga, opaženo je da jedna-džbe MDRD daju puno lošiju procjenu GFR u oso-ba bez bubrežne bolesti u odnosu na one s CKD.Iako je ovim istraživanjem obuhvaćeno relativnomalo osoba s različitim kliničkim i laboratorijskimparametrima te vrlo malo pripadnika crne rase,obuhvaćeni uzorak vjerojatno predstavlja općupopulaciju s nomalnom ili blago smanjenom bu-

brežnom funkcijom.Vervoort i sur. su evaluirali MDRD1 i Cock-cro-Gaultovu jednadžbu u osoba s normalnomi povećanom GFR (49 osoba u kontrolnoj skupinii 49 osoba s dijagnozom diabetes mellitus tip Ibez komplikacija) (10). GFR su procijenili mjere-ći klirens inulina. Na temelju dobivenih rezultatazaključili su da je jednadžba MDRD1 manje točna(barem u pripadnika bijele rase) nego korigiraniklirens kreatinina (pomnožen korekcijskim fakto-rom kojim se korigira doprinos tubularne sekrecijekoličini kreatinina u mokraći) i Cockcro-Gaulto-

va jednadžba u osoba s normalnom ili povećanomGFR i da podcjenjuje vrijednosti GFR u osoba spovećanom GFR. Nedostatci ovog istraživanja sumali broj ispitanika i provedba evaluacije gorenavedenih jednadžbi uz pomoć metoda koje neodgovaraju onima koje su upotrijebljene prilikompostavljanja jednadžbi. Ovdje je još jednom potre-bno naglasiti da je vrlo teško uspoređivati rezultateistraživanja dobivene na temelju uporabe različitihmetoda određivanja kreatinina i različitih tehnikamjerenja GRF.

Procjena GFR u djece dobiva se Schwartzovomkao i Counahan-Barratovom jednadžbom koje

CrCl [mL/min] = (140 — dob) · masa [kg] ·72 · S

Cr[mg/dl]

· (0,85 za ženski spol)

7/16/2019 bubrezi




se temelje na razmjernom odnosu između GFR iomjera visine i koncentracije kreatinina u serumuu djece (1,17). Obje jednadžbe pri procjeni GFRuzimaju u obzir visinu jer je ona razmjerna miši-ćnoj masi.

Schwartzova jednadžba:

CrCl [mL/min] = 0,55 · visina [cm]S

Cr[mg/dl]

ili CrCl [mL/min] = 43 · visina [cm]S

Cr[µmol/L]

Counahan-Barrattova jednadžba:

GFR =0,43 · visina [cm]

SCr

[mg/dl]

ili GFR = 38 · visina [cm]S

Cr[µmol/L]

Konstante su u jednadžbama prilagođene pre-ma dobnim skupinama, a razlikuju se jer kreatininnije mjeren jednakom metodom. Counahan-Barratova jednadžba je postavljena na temeljumjerenja “stvarnog” kreatinina i procjene GFRna temelju mjerenja klirensa 51Cr-EDTA, dok jeizvorna Schwartzova jednadžba postavljena na

temelju mjerenja kreatinina modiciranom Jaeo-vom metodom koja može dati veće vrijednosti odstvarnog, točno izmjerenog kreatinina, a GFR jeprocijenjena pomoću klirensa inulina. Jednadžbeza procjenu GFR u djece su praktične i kliničkikorisne (1,18). Za korigiranje postojećih konstanti,a time i točniju procjenu GFR, potrebna su istra-živanja koja će obuhvatiti veći broj djece različitedobi i etničke pripadnosti i u kojima bi mjerenjekreatinina bilo standardizirano.

OgraničenjaPreciznost navedenih jednadžbi za procjenu

GFR je ograničena i potrebno ih je poboljšati.Poznavanje “normalnog” raspona GFR polazište

je za deniranje blagog smanjenja, a podataka oGFR u zdravih osoba različitih etničkih skupina

je, nažalost, malo. Buduća bi istraživanja stoga tre-bala obuhvatiti velike skupine ljudi različitih rasai etničke pripadnosti u kojih je bubrežna funkcijanormalna ili blago promijenjena. Naime, preci-znost jednadžbi za procjenu GFR je puno manja

pri GFR koja odgovara 1. i 2. stadiju CKD. Tijekomranog stadija bubrežnog oštećenja GFR se može

održati ili povećati djelovanjem kompenzacijskihmehanizama (hipertrojom ili hiperltracijom ne-frona koji su manje zahvaćeni oštećenjem). Osimtoga, kada je bubrežna funkcija blago smanjena,opaža se samo lagano povećanje koncentracijekreatinina u serumu jer se povećava tubularna se-krecija. Puno bolja procjena GFR u osoba s blagimili umjereno smanjenim GFR dobije se mjerenjemklirensa kreatinina nakon uzimanja cimetidina(engl. post-cimetidine creatinine clearance) budućida cimetidin inhibira tubularnu sekreciju kreatini-na (1).

Budući da procjena GFR ili klirensa kreatininapresudno ovisi o točnosti mjerenja i kalibracijimetode za određivanje kreatinina u serumu, važandoprinos točnoj dijagnostici blagih i umjerenih

promjena bubrežne funkcije dati će razvoj i uvo-đenje standardizirane kalibracije instrumenataprema međunarodnom standardu za kreatinin userumu.

ZAKLJUČAK

Ranim otkrivanjem CKD moguće je smanjitirizik komplikacija CKD i usporiti opadanje bu-brežne funkcije. Stadiji CKD se prema klasikaciji

NKF K/DOQI određuju na temelju procjene GFRkoja bi se trebala izračunati pomoću prediktivnih jednadžbi (1). Procjena klirensa kreatinina ili GFRizračunana pomoću Cockcro-Gaultove, MDRD,kao i Schwartzove jednadžbe je dovoljno točnaza kliničke svrhe i nije lošija od procjene GFR na temelju određivanja 24-satnog klirensa kreati-nina (1,8). Pogrješke u procjeni GFR u bolesnikas bubrežnim bolestima su manje, izbjegavaju sepogrješke u skupljanju mokraće i pogrješke zbogdnevne varijacije GFR i varijacije u izlučivanju kre-atinina iz dana u dan (1). Procjena GFR na temelju

jednadžbi je nepouzdana u osoba u kojih mišićnamasa znatno odstupa od vrijednosti koje se mogupredvidjeti na temelju dobi, rasne pripadnosti ispola u odraslih ili visine u djece (jako neishranje-ne ili debele osobe, osobe vrlo sitne ili vrlo krupnekonstitucije, miopatije, amputacije) te u osoba kojeunose kreatin u količinama koje su manje ili većeod uobičajenih (vegeterijanska prehrana, uzimanjesuplementa kreatina) jer ti čimbenici nisu speci-čno uzeti u obzir u jednadžbama. Osim toga, je-dnadžbe za procjenu GFR koje se temelje na kon-

centraciji kreatinina u serumu mogu dati nepou-zdane rezultate u bolesnika u kojih koncentracija

7/16/2019 bubrezi




kreatinina u serumu nije u ustaljenom stanju (npr.akutno zatajenje bubrega), u bolesnika sa značajnosmanjenim stvaranjem kreatina (ciroza jetre) i sedemima. Mjerenje 24-satnog klirensa kreatininaili mjerenje klirensa egzogenih ltracijskih biljegau ovim slučajevima daje bolju procjenu GFR od

jednadžbi.Hrvatska komora medicinskih biokemičara

(HKMB) preporuča Cockro-Gaultovu jednadžbu

za izračunavanje GFR u odraslih osoba s pripada- jućim referentnim intervalima za muškarce od 20-40 godina (1,5-2,3 mL/s) i žene od 20-40 godina(1,3-2,1 mL/s), uz napomenu da se GFR smanjujesvakih deset godina za oko 0,1 mL/s (19).

Nažalost, potraga za osjetljivim biljezima ranihpromjena bubrežne funkcije i bubrežnog oštećenjanije završena, a istovremeno točno i neinvazivnomjerenje GFR još uvijek je težnja.

APLICATION OF EQUATIONS FOR CREATININE CLEARANCE ESTIMATIONAND GFR PREDICTION

ABSTRACT — Chronic kidney disease is dened according to the presence of kidney damage and decrease in the level of kidney function, irrespective of diagnosis. In clinical practice, serum creatinine is most commonly used to estimate kidney

function although it is a crude marker of glomerular ltration rate (GFR). Actually, it is well known that serum creatinineis aected by the level of GFR and by the factors independent of GFR (age, sex, race, muscle mass, diet, certain drugs and analytical methods). Creatinine clearance is a more sensitive marker of GFR, but it overestimates GFR because of thetubular secretion of creatinine. In addition, it requires timed urine collection which is inconvenient and susceptible to er-rors. According to the guidelines recently published by NKF K/DOQI, GFR should be estimated from prediction equationsbased on serum creatinine concentration and demographic characteristics. In adults, MDRD and Cockcro-Gault equa-tions provide useful estimates of GFR while Schwartz and Counahan-Barratt equations are useful for the estimation of GFR in children. Clinical laboratories should report serum creatinine measurement plus GFR estimated using a predictionequation. e aim of this study was to indicate the need for application of GFR prediction equations in clinical practicebecause unreliable results of creatinine clearance measurements are frequently caused by 24-hour urine collection errorswhich can be avoided using these equations.

Key words: chronic kidney disease, Cockcro-Gault equation, Counahan-Barratt equation, creatinine, creatinine clear-ance, glomerular ltration rate, MDRD equations, Schwartz equation.

LITERATURA

11. National Kidney Foundation K/DOQI. Clinical practice guidelinesfor chronic kidney disease: evaluation, classication, and strati-cation. Am J Kidney Dis 2002;39Suppl 1:S1-266.

12. Parmar MS. Chronic renal disease. BMJ 2002;325:85-90.13. Newman DJ, Price CP. Nonprotein nitrogen metabolites; Renal

function. U: Burtis CA, Ashwood ER, ur. Tietz fundamentals of clinical chemistry. 5. izd. Philadelphia: W. B. Saunders Company;2001; 419-22; 715-7.

14. Laterza OF, Price CP, Scott MG. Cystatin C: an improved estimatorof glomerular ltration rate? Clin Chem 2002;48:699-707.

15. Perrone RD, Madias NE, Levey AS. Serum creatinine as an index of renal funtion: new insights into old concepts. Clin Chem 1992;38:1933-53.

16. Hoek FJ, Kemperman FAW, Krediet RT. A comparison betweencystatin C, plasma creatinine and the Cockcro and Gault formu-la for the estimation of glomerular ltration rate. Nephrol DialTransplant 2003;18:2024-31.

17. Harmoinen A, Lehtimäki T, Korpela M, Turjanmaa V, Saha H. Di-agnostic accuracies of plasma creatinine, cystatin C, and glome-rular ltration rate calculated by the Cockcro-Gault and Levey (MDRD) Formulas. Clin Chem 2003;49:1223-5.

18. Wuyts B, Bernard D, Van Der Noortgate N i sur. Reevaluation of formulas for predicting creatinine clearance in adults and chil-dren, using compensated creatinine methods. Clin Chem 2003;49:1011-14.

19. omas L. Clinical laboratory diagnostics: use and assessment of clinical laboratory results. 1. izd. Frankfurt/Main, Germany: TH-Books Verlagsgesellscha mbH; 1998;366-74.

10. Vervoort G, Willems HL, Wetzels JFM. Assessment of glomerularltration rate in healthy subjects and normoalbuminuric diabetic

patients: validity of a new (MDRD) prediction equation. NephrolDial Transplant 2002;17:1909-13.

11. Ricoś C, Alvarez V, Cava F, García-Lario JV, Hernández A, Himénez CV i sur. Current databases on biological variation: pros, cons andprogress. Scand J Clin Lab Invest 1999;59:491-500.

12. Star R, Hostetter T, Hortin, GL. New markers for kidney disease.Clin Chem 2002; 48:1375-6.

13. Cockcro DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance fromserum creatinine. Nephron 1976;16:31-41.

14. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Green T, Rogers N, Roth D. A moreaccurate method to estimate glomerular ltration rate from se-rum creatinine: A new prediction equation. Modication of Dietin Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999;130:461-70.

15. Levey AS, Green T, Kusek JW, Beck GJ, Group MS. A simplied eq-uation to predict glomerular ltration rate from serum creatinine

(Abstract). J Am Soc Nephrol 2000;11:A082816. Lin J, Kight EL, Hogan ML, Singh AK. A comparison of predictionaquations for estimating glomerular ltration rate in adults wit-hout kidney disease. J Am Soc Nephrol 2003;14:2573-80.

17. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM Jr, Spitzer A. A simpleestimate of glomerular ltration rate in children derived frombody length and plasma creatinine. Pediatrics 1976;58:259-63.

18. Filler G, Priem F, Lepage N i sur. β-trace protein, cystatin C, β2-

microglomulin, and creatinine compared for detecting impairedglomerular ltration rate in children. Clin Chem 2002;48:729-36.

19. Dokument HKMB. Harmonizacija laboratorijskih nalaza u po-dručju opće medicinske biokemije. www.hkmb.hr

Nestandardne skraćenice

GFR, brzina glomerularne ltracije, (engl. glomerular ltrati-on rate); 51Cr-EDTA, krom-EDTA (engl. chromium-EDTA);99mTc-DTPA, tehnecij-dietilentriaminpentaoctena kiselina(engl. technetium-diethylenetriamine pentaacetic acid)

Documents

bubrezi