Bruk av platehemmere i hjertemedisinen. Jan Eritsland

Bruk av platehemmere i hjertemedisinen

Jan EritslandHjertemedisinsk avdeling

Ullevål universitetssykehus

Aterotrombose

Gjensidig avhengighet,interaktive prosesser

Antitrombotisk behandling

PlatehemmereAcetylsalicylsyreADP reseptor-hemmereGPIIb/IIIa-hemmere

AntikoagulasjonsbehandlingUFH / LMWHFondaparinuxVit. K antagonister

Direkte trombinhemmereFaktor Xa-hemmere

• Trombin• Kollagen• ADP• Serotonin• Tromboxan A2• Adrenalin• Plateaktiverendefaktor

• Mekaniskestimuli



Dipyridamol (Persantin): Ingen plass i rutinebehandling i hjertemedisinen



IndikasjonerBehandlingsvarighet

Kommende prinsipperBehandlingssvikt

Blødning

Trombose

EFFEKT SIKKERHET

Trombose

Bivirkninger

EFFEKT SIKKERHET

Platelet Inhibitors: Principles

CollagenThrombin

TxA2

ASA

(Fibrinogen(Fibrinogenreceptor)receptor)

TiclopidineClopidogrel

TxA2

ADPADP

GP GP IIbIIb//IIIaIIIa ActivationActivation

COX=COX=cyclooxygenasecyclooxygenase, ADP=adenosine , ADP=adenosine diphosphatediphosphate, TxA, TxA22==thromboxanethromboxane AA2 2

Schafer AI Am J Med 1996;101:199–209

COXCOX

ADPADP

Akutt koronarsyndrom (ACS)

STEMI (~30%) NSTE-ACS (~70%)

ISIS-2 (1988)

Cumulative numberof vascular deaths

Lancet 1988;ii:349

RISC (1990)

Lancet 1990;336:827

Proportional effect on vascular events in high risk patientsBMJ 2002;324:78

Acetylsalicylsyre

Førstelinjebehandling ved akutt koronarsyndrom

Andre antitrombotiske prinsipper kommer i tillegg

ASA: Sekundærprofylakse

Etter hjerteinfarkt

Etter koronar intervensjon-PCI-CABG

I prinsippet: ”Livslang” behandling

ASA: Primærprofylakse?

For å hindre koronare hendelser hoshøyrisikoindivider

Risikovurdering ved langtidsbehandling

Ikke entydig gevinst i kliniske langtidsstudierAbsolutt risiko for koronar hendelse vil væreavgjørende (beregnet risiko-score)

Profylakse mot cerebrovaskulære hendelserved atrieflimmer, lav – intermediær risiko

Trombose

Bivirkninger

EFFEKT SIKKERHET

ASA: Primærprofylakse?

Risikoøkning ved ASA-bruk:

Risiko for større GI-blødning: 1 av 250 pasienter / år

Risiko for hemorrhagisk slag: 1 av 2.500 pasienter / år

Mindre alvorlige blødningerIkke-blødningsrelaterte bivirkninger

BMJ 2000;321:1170

Hansson L et al. Lancet 1998;351:1755

Alder 61,5 år, BT 170/105, 1,5% tidligere MI, 6% annen CHD

Hansson L et al. Lancet 1998;351:1755

Belch J et al. BMJ 2008;online 21.Oct.

n=1.276, age >40, diabetes, ankle-brachial pressure index <1,no symptomatic cardiovascular disease

Observed risk for major cardiovascular event: 2,9% per year

Death from any causecompared with age and sex specific population rates

Composite: Death from CHD or stroke,non-fatal MI or stroke, amputation forcritical limb ischaemia

Belch J et al. BMJ 2008;online 21.Oct.

Patrono C et al. Eur Heart J 2004;25:166

Sanmuganathan PS et al. Heart 2001;85:265

Absolute benefit

Absolute harm(increase in major bleeds)

Patrono C et al. Eur Heart J 2004;25:166 (modified)

ASA: IA


CollagenThrombin

TxA2

ASA



TxA2

ADPADP




COXCOX

ADPADP

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0,14

Cum

ulat

ive

Haz

ard

Rat

e

ClopidogrelClopidogrel+ ASA*+ ASA*

33 66 99

Placebo Placebo + ASA*+ ASA*

Months of FollowMonths of Follow--UpUp

11.4%11.4%

9.3%9.3%

20% RRR20% RRRPP < 0.001< 0.001

N = 12,562N = 12,562

00 1212

* In combination with standard therapy

The CURE Trial InvestigatorsThe CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502.

Stroke/CV Death Primary End Point - MI/

CURE

NSTE-ACS: Clopidogrel (300/75) vs Placebo

Klopidogrel: ”Fester grepet” ved ACS

STEMI:-Primær PCI-Trombolyse (CLARITY-TIMI 28)-”Alle” (COMMIT-CCS-2)

NSTE-ACS:”Upfront””Loading dose”

Behandlingsvarighet: (9) - 12 mndr.(STEMI uten PCI: (2) - 4 uker)

Klopidogrel: Sekundærprofylakse

Alternativ, der ASA ikke kan brukes

I tillegg til ASA:STEMI/PCI: (9) - 12 mndr.NSTE-ACS: (9) - 12 mndr.

PCI med DES: (6) - 12 mndr.Elektiv PCI (BMS): 4 uker

Patients aged ≥45 yearswith

at least one of the following:

1A) Documented coronary diseaseand/or

1B) Documented cerebrovascular disease and/or

1C) Documented symptomatic PADand/or

2) Two major or one major and two minor or three minor risk factors

With written informed consentWithout exclusion criteria

CHARISMA: Inclusion Criteria

Overall Population: Primary Efficacy Outcome (MI, Stroke, or CV Death)†

† First Occurrence of MI (fatal or non-fatal), stroke (fatal or non-fatal), or cardiovascular death*All patients received ASA 75-162 mg/day§The number of patients followed beyond 30 months decreases rapidly tozero and there are only 21 primary efficacy events that occurred beyond this time (13 clopidogrel and 8 placebo)

Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.

Cum

ulat

ive

even

t rat

e (%

)

0

2

4

6

8

Months since randomization0 6 12 18 24 30

Placebo + ASA*7.3%

Clopidogrel + ASA*6.8%

RRR: 7.1% [95% CI: -4.5%, 17.5%]p=0.22

Patrono C et al. Eur Heart J 2004;25:166 (modified)

ASA ASA + klopidogrel

Klopidogrel: Høy vs. standard ladningsdoseDød / hjerteinfarkt innen 1 mnd.

OR=0.54 (0.32-0.90), p=0.02 Lotrionte M et al. Am J Cardiol 2007;100:1199

Konklusjoner

Blodplateundersøkelser viser større ograskere inntredende effekter når metningsdoseav klopidogrel gis

Disse effekter er større når 600 mg gis, sammenlignetmed 300 mg

Det ser ikke ut til å være mer blødningsproblemernår 600 mg er gitt, sammenlignet med 300 mg(OBS: Pasientpopulasjoner som er undersøkt)

Clopidogrel High-Dose GroupClopidogrel 600 mg loading dose day 1 followed by 150 mg from days 2 to 7; 75 mg from days 8 to 30

Clopidogrel Standard-Dose GroupClopidogrel 300 mg (+ placebo) day 1 followed

by 75 mg (+ placebo) from days 2 to 7;75 mg from days 8 to 30

Patients with UA/NSTEMI planned for early invasiveStrategy; ie, intend for PCI as early as possible within 24 hrs

RANDOMIZE

PCI: Percutaneous coronary interventionUA/NSTEMI: Unstable angina/non-ST-segment elevation myocardial infarction

Clopidogrel optimal loading dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs/Optimal Antiplatelet Strategy for InterventionS

CURRENT/OASIS 7

RANDOMIZERANDOMIZE

ASA low-dose groupAt least 300 mg day 1;

75–100 mgfrom days 2 to 30

ASA high-dose groupAt least 300 mg day1;


ASA high-dose groupAt least 300 mg day 1;


ASA low-dose groupAt least 300 mg day 1;


Thienopyridines

N

S

Cl

N

S

O

O

CH3

F

O

TiclopidineTiclopidine ClopidogrelClopidogrel

PrasugrelPrasugrel

N

S

ClC

H

O

C-OCH3

H2SO4.

TRITON-TIMI 38TRITONTRITON--TIMI 38TIMI 38

Double-blindDouble-blind

ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCIACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCIASAASA

PRASUGREL60 mg LD/ 10 mg MD

PRASUGRELPRASUGREL60 mg LD/ 10 mg MD60 mg LD/ 10 mg MD

CLOPIDOGREL300 mg LD/ 75 mg MD

CLOPIDOGRELCLOPIDOGREL300 mg LD/ 75 mg MD

11oo endpoint: endpoint: CV death, MI, StrokeCV death, MI, Stroke22oo endpoints:endpoints: CV death, MI, Stroke, CV death, MI, Stroke, RehospRehosp--RecRec IschIsch

CV death, MI, UTVRCV death, MI, UTVR

Median duration of therapy - 12 monthsMedian duration of therapy - 12 months

N= 13,000N= 13,000

Wiviott et al, AHJ 2006

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004

Prasugrel

Clopidogrel

HR 0.80P=0.0003

HR 0.77P=0.0001

Days

Prim

ary

Endp

oint

(%)

12.1(781)

9.9 (643)

Primary EndpointPrimary EndpointCV Death,MI,StrokeCV Death,MI,Stroke

NNT= 46

ITT= 13,608ITT= 13,608 LTFU = 14 (0.1%)LTFU = 14 (0.1%)

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004

Prasugrel

Clopidogrel

Endp

oint

(%)

12.1

9.9

HR 1.32(1.03-1.68)

P=0.03

Prasugrel

Clopidogrel1.82.4

138events

Days

35events

Balance of Balance of Efficacy and SafetyEfficacy and Safety

CV Death / MI / Stroke

TIMI Major NonCABG Bleeds

NNT = 46

NNH = 167

Net Clinical BenefitDeath, MI, Stroke,

Major Bleed (non CABG)

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450Days

HR 0.87P=0.004

13.9

12.2

Prasugrel

ClopidogrelITT= 13,608ITT= 13,608

Endp

oint

(%)

-23

6

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10 Events per 1000 ptsEvents per 1000 pts

MIMI Major BleedMajor Bleed(non CABG)(non CABG)

++All CauseAll CauseMortalityMortalityClop 3.2%Clop 3.2%PrasPras 3.0 %3.0 %

P=0.64P=0.64

OH OH

N

NN

N

NH

SNO

F

F

OH

AZD6140AZD6140CTPT (CTPT (CycloCyclo--PentylPentyl--TriazoloTriazolo--PyrimidinePyrimidine))

O

OH OH

OP

OP

OP

O

OOO

O O

ON

N N

NH2

N

4Na+

-

- - -

ATPATP

O

OH OH

OP

OPP

O

OOO

O O

ON

N N

NH

N

SMe

SCF3

Cl

Cl

4Na+

-

- - -

CangrelorCangrelor (IV)(IV)ATP ATP analoganalog

Chemical Structure and Compound ClassChemical Structure and Compound Class

AZD6140 Characteristics

*cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine

•Class: CPTP* (non-thienopyridine)•Reversible platelet P2Y12 receptor antagonist•Orally active•Rapid onset of action (2 h) with or without a loading dose•Acts directly (no metabolic activation required)•Plasma t½ ~12 h (BID Drug)

OH OH

N

NN

N

NH

SNO

F

F

OH

AZD6140AZD6140

Primary endpoint: CVD/MI/strokeSecondary endpoint: CVD/MI/stroke/revascularization with PCI;

CVD/MI/stroke, severe recurrent ischemia

1212--month maximum exposuremonth maximum exposure(Min = 6 mo, Max = 12 mo, Mean = 11 mo)(Min = 6 mo, Max = 12 mo, Mean = 11 mo)

(N=18,000)(N=18,000)

ASA + Clopidogrel300 mg ld/75 mg qd

600 mg ld allowed in PCIASA + AZD6140

180 mg ld/90 mg bid

Moderate- to high-risk ACS patients (UA/NSTEMI/STEMI, PCI,

medically managed, or CABG)

ASA = acetylsalicylic acid; bid = twice daily; CVD = cardiovascular disease; ld = loading dose; MI = myocardial infarction; NSTEMI = non-ST-segment elevation MI; qd = once daily; STEMI = ST-segment elevation MI; UA = unstable angina.

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00391872

CHAMPION PCI (Phase III)

DoubleDouble--blindblind

UA, MI, or ACS

CANGRELORCLOPIDOGREL

1o endpoint: All-cause mortality, MI, and IDR in the 48 hours after randomization

2o endpoints: All-cause mortality and MI at 48 hours

n=9,000n=9,000

Accessed September25, 2006, at http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00305162?order=1.

Primary Objective: Superiority or noninferiority of cangrelorversus clopidogrel for PCI


CollagenThrombin

TxA2

ASA



TxA2

ADPADP




COXCOX

ADPADP

GPIIb/IIIa

Fibrinogen

GPIIb/IIIa

Fibrinogen

GP IIb/IIIa-hemmerReoProAggrastatIntegrilin

GP IIb/IIIa-hemming ved NSTE-ACS

Boersma et al. Lancet 2002;359:189

GPIIb/IIIa-inhibition in ACS:Benefit according to treatment strategy

Roffi M et al. Eur Heart J 2002;23:1441ESC Guidelines 2007: High-risk NSTE-ACS to PCI: IA

GP IIb/IIIa-hemming ved NSTE-ACS

Fordel av GPI:

• Tidlig revaskularisering• Troponin positive• Diabetikere

Akuttbehandling. Langtids GP-hemming (p.o.) øker risiko

STEMI behandlet med primær PCI:Effekt av abciximab

OR=0.66

Topol EJ et al. JACC 2003;42:1886-9ESC Guidelines 2005: STEMI to PCI: IIa A

STEMI - GPI

Behovsstyrt strategi:

mye trombemasserperifer embolisering”no reflow”

Redusert kostnadFærre blødninger

Kommer også…..

Orale trombin reseptor-antagonister (TRA)(platehemmende effekt)

- additivt til ASA og klopidogrel- fase-3 studie oppstartet

Plate adhesjons-hemmere

ASA resistens:

• Definisjon• Epidemiologi• Klinisk betydning• Konsekvenser for behandling

PubMed: >1.200 referanser

ASA resistens, definisjoner:

Manglende effekt av ASA på

- hemming av platenes tromboksan A2-produksjon

- suppresjon av plateaktivering eller –aggregasjonin vivo eller in vitro

- forebyggelse av aterotrombotiske vaskulærehendelser


”Mindre enn forventet hemming av platefunksjonenetter inntak av terapeutiske doser av ASA”



Aggregometri: ”Gullstandard”FlowcytometriPOC apparater:

PFA-100VerifyNowTromboelastografietc.

Serum TxB2etc.



AggregometriFlowcytometriPOC apparater:

PFA-100VerifyNowTromboelastografietc.

Serum TxB2etc.

Assosiasjon tilkliniske hendelser?

ASA resistens:

• Definisjon• Epidemiologi: 24% (0 – 57%)• Klinisk betydning• Konsekvenser for behandling

ASA resistens:

• Definisjon• Epidemiologi: 24% (0 – 57%)• Klinisk betydning (?, sannsynlig)• Konsekvenser for behandling:

Foreløpig ingen

ASA resistens, årsaker:

• Manglende compliance• Interaksjoner (eks.: ibuprofen, naproksen)• Dose?• Alternativ produksjon av TxA2• Overvekt av andre aktiveringsveier

Klopidogrel resistens

5 - 30%, in vitro lab.testingLTA med ADP som agonist ”gullstandard”Flowcytometri (VASP)

• Absorbsjon• Omdannelse til aktiv metabolitt (CYP 3A4)• Genetiske polymorfismer (GPIIb/IIIa, P2Y12)

>230 referanser i PubMed

Klopidogrel resistens

5 - 30%, in vitro lab.testing

AbsorbsjonOmdannelse til aktiv metabolitt (CYP 3A4)Genetiske polymorfismer (GPIIb/IIIa, P2Y12)

Dosespørsmål?Mer effektive P2Y12 reseptor-hemmere?

Documents

Bruk av platehemmere i hjertemedisinen. Jan Eritsland