Upload
phamphuc
View
219
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Genetikai és gyermekkori kórképek II.
Bödör Csaba
I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet
2015. november 5., ÁOK, III. [email protected]
Autoszómális domináns
Marfan szindrómaEhlers-Danlos szindrómaFam. hiperkoleszterinémia
Autoszómális recesszív
Cystás fibrosisPhenylketonuriaGalaktozémiaTay-Sachs betegségNiemann-Pick betegségGaucher kórMukopoliszacharidózisokGierke kórMcArdle kórPompe kór
X-hez kötött recesszív
HemophiliaDuchenne izomdystophia
Atípusos Öröklésmenet
Fragilis X-szindrómaHungtington betegségPrader-Wili, Angelman szi.
GENETIKAI BETEGSÉGEK - Összefoglaló
Receptor vagy csatorna
Szerkezeti fehérje
Enzimfehérje
Triplet repeat
Imprinting
TEMATIKA
A GENOM MEGISMERÉSE, FŐBB MÉRFÖLDKÖVEK
GENETIKAI RENDELLENESSÉGEK (Pontmutációk, Kromoszóma eltérések)
MENDELI SZABÁLYOK SZERINT ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK
KOMPLEX MULTIGÉNES ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEK
CITOGENETIKAI (KROMOSZÓMA) ELTÉRÉSEKKEL JÁRÓ BETEGSÉGEK
A GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA
A GYERMEKKOR BETEGSÉGEI
KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK OKOZTA MEGBETEGEDÉSEK
II. ELŐADÁS
46, XY
CITOGENETIKA – A KROMOSZÓMÁK VIZSGÁLATA
Kariotipizálás (”sávozás”)
Giemsa festés (G sávozás) Specifikus mintázat Kariotípus
CITOGENETIKA – A KROMOSZÓMÁK FELÉPÍTÉSE
2n=46, (46, XX; 46, XY)
Centromer, telomerek
Karok (p és q), régiók
Metacentrikus
Szubmetacentrikus
Acrocentrikus
KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
Számbeli változások
- Poliploidia
- Aneuploidia (monoszómia, triszómia)
Szerkezeti változások
- Transzlokáció
- Deléció
- Amplifikáció
- Inverzió
- Izokromoszóma
- Gyűrűkromoszóma
SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
POLIPLOIDIA (3n, 4n, …)
ANEUPLOIDIA (Monoszómia, Triszómia)
Monoszómia Triszómia
SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK KIALAKULÁSA
MEIOTIKUS NON-DISZJUNKCIÓ
SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK KIALAKULÁSA
MEIOTIKUS NON-DISZJUNKCIÓ
SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
KROMOSZÓMÁLIS BETEGSÉGEK FŐBB JELLEMZŐI
Vesztés súlyosabb mint nyerés Nemi kromoszómák eltérései enyhébbek, mint az autoszómák Gyakran serdülőkorig nem is észlelhető a nemi kromoszóma eltérés Gyakran de novo eltérések
AUTOSZÓMÁKAT ÉRINTŐ KÓRKÉPEK
Down szindróma (+21) Patau szindróma (+13) Edwards szindróma (+18)
NEMI KROMOSZÓMÁKAT ÉRINTŐ KÓRKÉPEK
Klinefelter szindróma (47, XXY) Turner szindróma (45, X0) Triple X szindróma (47, XXX)
DOWN SZINDRÓMA
- 47, XX +21; 47, XY +21- Mongolredő (epicanthus)- Majombarázda- Alacsony IQ, - Szívfejlődési rendellenességek- Leukémiára való hajlam- DYRK1A, RCAN1- Transzlokációs forma (4%)
SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
EDWARDS SZINDRÓMA
- 18-as triszómia- Fejlődési rendellenességek
PATAU SZINDRÓMA
- 13-as triszómia- Fejlődési rendellenességek
SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
NEMI KROMOSZÓMÁKAT ÉRINTŐ ELTÉRÉSEK
Széles variancia: 45, X0; 49, XXXXY X kromoszóma-inaktiváció (Lyonizáció, Mary Lyon) Y jelenléte: férfi fenotípus (SRY)
SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
NEMI KROMOSZÓMÁKAT ÉRINTŐ KÓRKÉPEK Turner szindróma (45, X0) Klinefelter szindróma (47, XXY)
TURNER SZINDRÓMA
- 45, X0 - Hypogonadismus- Primer amenorrhea- Növekedési zavar > alacsony termet (SHOX)- Nyaki redő- Cardiovascularis rendellenességek
SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
KLINEFELTER SZINDRÓMA
- 47, XXY - Hypogonadismus- Eunuchoid megjelenés- Gynecomastia, hereatrophia- Sterilitás (férfi sterilitás leggyakoribb oka)- Mentális retardáció (enyhe)
SZÁMBELI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
Számbeli változások
- Poliploidia
- Aneuploidia (monoszómia, triszómia)
Szerkezeti változások
- Transzlokáció
- Deléció
- Amplifikáció
- Inverzió
- Izokromoszóma
- Gyűrűkromoszóma
SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
Transzlokációk; Pl: 46, XX, t(2;5)(q31;p14)
SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
Transzlokációk; Pl: 46, XX, t(2;5)(q31;p14)
SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
Cri du chat szindróma
- Deléció 5p- „moonface”
22q11.2 DELÉCIÓS SZINDRÓMA
- diGeorge szindróma - Velokardiofaciális szindróma (súlyosabb)
- Szív rendellenességei- Arc fejlődési rendellenességei- Thymus, mellékpajzsmirigy hypoplasia- TBX1 transzkripciós faktor
SZERKEZETI KROMOSZÓMA-ELTÉRÉSEK
GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA
Kromoszómák vizsgálata- Sávtechnika- FISH- Array CGH (komparatív genom hibridizáció)
Array alapú módszerek- Génexpressziós chipek- SNP profilozás (GWAS)
PCR alapú vizsgálatok- DNS szekvenálás
Új generációs szekvenálás (NGS; „next generation sequencing”)- Genom, exom, transzkriptom szekvenálás- Célzott újraszekvenálás
G-sávozás
A KROMOSZÓMÁK VIZSGÁLATA
Metafázis és Interfázis FISH
FISH (fluoreszcens in situ hibridizáció)- Specifikus próbák- Nem szükséges osztódó sejt
GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA
Array CGH (komparatív genom hibridizáció)
- Nagy felbontás, érzékenység- Genom szintű vizsgálat- Kópiaszám-analízis
GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA
Array alapú génexpressziós vizsgálatok
- RNS alapú- Gének up and down-regulációja- Hőtérkép
GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA Array alapú vizsgálatok: SNP profil meghatározása
- GWAS (Genome wide association study) tanulmányok
GENETIKAI BETEGSÉGEK DIAGNOSZTIKÁJA
Kromoszómák vizsgálata- Sávtechnika- FISH- Array CGH (komparatív genom hibridizáció)
Array alapú módszerek- Génexpressziós chipek- SNP profilozás (GWAS)
PCR alapú vizsgálatok- DNS szekvenálás
Új generációs szekvenálás (NGS; „next generation sequencing”)- Genom, exom, transzkriptom szekvenálás- Célzott újraszekvenálás
PCR ALAPÚ VIZSGÁLATOK
DNS szekvenálás (Sanger szekvenálás)
F. Sanger, Cambridge
A
G
AGCT G T T
A
G
C
T
Primer
AGCA
C A
GT
A
Primer G
APrimer C
GAPrimer C T
GAPrimer C T C
GAPrimer C T C A
GAPrimer C T C A A
3’- - 5’
5’-
5’-
5’-
5’-
5’-
5’-
5’-
dNTP ddNTP
Sequencing reaction („cycle sequencing”)
-
Laser
Detektor
A G C T
+
C
Capillary electrophoresis
SANGER CENTRE (Cambridge, UK)
100 gép, évek, $$$$$$$$$
1 gép, hetek, $$$
Új generációs szekvenálás
ÚJ GENERÁCIÓS SZEKVENÁLÁS (NGS)
ÚJ GENERÁCIÓS SZEKVENÁLÁS (NGS)
- Genom, exom, transzkriptom szekvenálás- Célzott újraszekvenálás
MENDELI BETEGSÉGEK HÁTTERÉNEK FELTÁRÁSA
Exom szekvenálás szerepe
MENDELI BETEGSÉGEK GENETIKAI HÁTTERE (WES)
MENDELI BETEGSÉGEK GENETIKAI HÁTTERE (WES)
MENDELI BETEGSÉGEK GENETIKAI HÁTTERE (WES)
MENDELI BETEGSÉGEK GENETIKAI HÁTTERE (WES)
ETIKAI MEGFONTOLÁSOK !!
II. ELŐADÁS
GYERMEKKORI KÓRKÉPEK
GYERMEKKORI KÓRKÉPEK
VELESZÜLETETT (KONGENITÁLIS) RENDELLENESSÉGEK
- Malformációk, Diszrupciók, Deformációk- Agenesia, aplasia, hypoplasia, atresia
Genetikai hatások- Genetikai betegségek (kromoszóma-eltérések, mutációk)
Környezeti hatások- Fertőzések- Gyógyszerek- Besugárzás- Anyai betegségek- Alkohol
Multifaktoriális öröklődés- Ajak- szájpadhasadék- Velőcsőzáródási rendellenességek
GYERMEKKORI KÓRKÉPEK
PERINATÁLIS FERTŐZÉSEK
- Transcervicalis (felszálló, cervicovaginalis csatorna) fertőzések >magzati pneumonia- Transplacentáris (hematogén) fertőzések
- Legfontosabb transplacentáris fertőzések: TORCH-fertőzések- Toxoplasma- „Other”- Rubeolavírus- Cytomegalovírus- Herpesvírus
- Korai szakaszban: növekedési zavar, mentális retardáció, szívrendellenességek- Késői szakaszban: gyulladásos szöveti károsodások (pneumonia, myocarditis)
A KORASZÜLÖTTSÉG ÉS A MAGZATI NÖVEKEDÉS ZAVARAI
- 37. hét előtt, <2500g
Újszülöttkori respirációs distressz szindróma (IRDS)- „hyalinmembrán” betegség- Elégtelen surfactant termelés (II. típusú pneumocyták éretlensége)- Hypoxia > endotél- és epitélkárosodás- Hyalinmembrán kialakulása az alveolusokban- Surfactant kezelés > alacsony halálozás
Necrotizáló enterocolitis (NEC)- Minden 10. alacsony súlyú (<1500g) csecsemőben kialakul- Éretlenség, tápszeres táplálás, fertőző ágensek- Gyulladásos mediátorok- Érintett bélszakasz kitágul, vérbő- Gangrénás átalakulás, bélfal perforációja, peritonitis- Magas perinatális mortalitás
GYERMEKKORI KÓRKÉPEK
GYERMEKKORI KÓRKÉPEK
HIRTELEN CSECSEMŐHALÁL SZINDRÓMA
- Tisztázatlan eredetű- 2-4. hónapban leggyakrabban- Ébredési reflexek, Cardiorespiratorikus szabályozás fejletlensége- Nucleus arcuatus szerepe
Rizikófaktorok:- Hasonfekvés, anya fiatal kora
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET