Boala Cronica Alcoolica de Ficat. Hepatite Toxice 2011

7/30/2019 Boala Cronica Alcoolica de Ficat. Hepatite Toxice 2011

1/84

Boala cronica alcoolica de ficat.


2/84

Boala hepatica alcoolica

Generalitati Intoxicatia alcoolica cronica e responsabila de leziuni hepatice

initial reversibile, dar care pot preceda constituirea unei cirozehepatice (CH)

tipuri de afectiuni determinate de alcool: Ficatul gras = Steatoza hepatica Hepatita alcoolica Ciroza hepatica Hepatocarcinom

Boala hepatica alcool indusa este o afectiune foarte frecventa inlume


3/84


Generalitati

Exista variatii geografice semnificative (determinate de religie,obiceiuri, genetica, etc)

Consumul de alcool este in crestere in lume

Numarul alcoolicilor in SUA = 14 milioane Desi 2/3 din adultii americani consuma alcool numai o

minoritate fac afectare hepatica Boala alcoolica hepatica reprezinta o problema de sanatate

publica in SUA: determina 40% din mortile prin ciroza si > 30%

din cazurile de HCC (hepatocacinom) In SUA si Europa boala alcoolica de ficat si complicatiile ei

determina anual 50.000 de decese


4/84


5/84

Epidemiologie

Prevalenta in orice tara, depinde de:

(1) obiceiuri religioase (2) traditii specifice ale vietii cotidiene (3) relatia dintre pretul bauturilor alcoolice si

veniturile populatiei (cu cat sunt mai ieftinebauturile cu atat sunt afectate niveluri socialemai scazute)

Tendinta actuala in lume = crestere a

consumului de alcool datele obtinute dupa necropsii:

prevalenta cirozei alcoolice10-15% dintrealcoolici


6/84


Epidemiologie

Alcoolismul: a 4-a problema de sanatate publica mondiala (dupabolile cv, cancere si boli mintale)

Consumul de alcool la risc pentru a dezvolta boalahepatica:

20-40g/zi la femeie, 10-12 ani 40-80g/zi la barbat, 10-12 ani

Conteaza doza dar si durata consumului de alcool Bautori cu risc crescut, dupa minim 5 ani, nu conteaza tipul

consumul zilnic mai periculos decat cel ocazional cel putin 2 zile/sapt sa nu bea

10-35% din consumatorii cronici de etanol dezvolta hepatitaalcoolica iar 8-20% evolueaza spre CH


7/84


Epidemiologie Factori de risc suplimentari pentru aparitia hepatitei

alcoolice/CH:

1. Obezitatea

2. Fumatul de tigarete accelereaza procesul fibrozei la pacientii cu

hepatopatie alcoolica3. Factoriereditari si genetici(implicarea factorilor genetici in

metabolizarea alcoolului)

4. Sexul: susceptibilitate mai mare a femeilor la efectele toxice ale

etanolului: diferente in metabolizarea si eliminarea alcoolului

5. Infectia cu virusuri hepatitice: VHC, VHB aparitiaformelor severe si avansate de boala hepatica alcoolica, risc majorpentru hepatocarcinom la cei cu ciroza alcoolica


8/84


Fiziopatologie

Din alcoolul ingerat 5-10% este excretat in urina, transpiratie siaerul expirat

Restul de 90% este metabolizat in ficat intr-un ritm de 5-10

ml/ora

Alcoolul este metabolizat la nivel hepatic cu ajutorul a 3sisteme enzimatice

Alcool dehidrogenaza Sistemul microzomal (MEOS)

Aldehid dehidrogenaza


9/84


Fiziopatologie

Cai in metabolizarea alcoolului


10/84

Mecanismul injuriei hepatice

determinate de alcool

Metabolicenergetic activitatea mitocondriala metabolismul

energetic Hipoxia generata de hipoperfuzie

Stresul oxidativ

Placa turnanta a injuriei hepaticeAlcool acetaldehida acetat


11/84

Mecanism imunologic

Mecanisme incomplet elucidate si cert mult mai complexe

Alcool hiperpermeabilitatea intestinala endotoxine celule Kupfer reactie inflamatorie citokineproinflamatorii (TNF, IL 6implicate in leziunile

necroinflamatorii, TGF ) fibroza Factori nutritionali

Malnutritia creste stresul oxidativ ( antioxidantii vit. E,

A, C, glutationul) Comorbiditati hepatice

concentratia Fe in hepatocite si celulele Kupfer


12/84

J Caballeria, EASL Monothematic Conference, Athens, Greece, December 10-12, 2010


13/84


14/84

Producerea de citokine in boala hepaticaalcoolica

Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th ed., 2010


15/84


- spectrul clinic si histologic:

1. Ficatul gras alcoolic (steatoza hepatica

alcoolica)

2. Hepatita alcoolica

3. Ciroza alcoolica

4. Hepatocarcinomul


16/84

Ficatul gras alcoolic

(steatoza hepatica alcoolica)


17/84


Forme clinice

Steatoza hepaticaSteatoza hepatica Definita prin acumularea de grasime in hepatocite

Diagnosticul este histologic Regreseaza in 1-6 saptamani de la stoparea alcoolului 2 forme:

Steatoza macroveziculara: cea mai precoce si mai frecventamanifestare a ficatului alcoolic Supraincarcarea cu trigliceride e datorata unui defect de

oxidare a acizilor grasi de catre mitocondrii Steatoza microveziculara: mult mai rara, datorata unei

disfunctii mitocondriale acute


18/84

Steatoza hepatica Clinic: steatoza hepatica izolata este de obicei asimptomatica Examenul obiectiv:

70% au hepatomegalie, sensibila Icter (rar): daca se asociaza cu hepatita alcoolica sau cu

steatoza microveziculara masiva Semne de intoxicatie alcoolica acuta: facies caracteristic,

halena etilica, agitatie/torpoare, etc Semne de intoxicatie alcoolica cronica: contractura

Dupuytren, hipertrofie parotidiana bilaterala, tellangiectaziimalare, etc


Forme clinice


19/84

Steatoza hepatica Biochimic: Bilirubina, albumina, TP sunt normale, cu exceptia asocierii cu hepatita

alcoolica sau steatoza microveziculara masiva 25%hiperbilirubinemie (rareori depete 5mg/dl).

AST crescut (nu peste 300 UI/litru) AST este adesea mai crescut (cu un raport AST/ALT 2 n 80%

din cazuri) n boala hepatic alcoolic (explicatii: deficitul depiridoxin; eliberarea de AST din alte esuturi extrahepatice i din

pool-urile intracelulare hepatocitare) Fosfataza alcalin doar moderat crescut (de obicei sub 300 UI/dl nabsena colestazei).

GGT adesea crescut, cu un raport GGT/fosfataz alcalin 5 n50% din cazuri

Nivelurile albuminelor i globulinelor serice sunt anormale n maipuin de 25% din cazuri de pacieni alcoolici cu ficat gras alcoolic


Forme clinice

B l h i l li


20/84

Steatoza hepatica

Alte anomalii biologice posibile: Trigliceride crecute la alcoolici

Anemie hemolitica

Trombocitopenie prin efect central in intoxicatiile acute:

revine la normal la 3-4 zile de la oprirea alcoolului Macrocitoza eritrocitara: efect central


Forme clinice

B l h i l li


21/84

Steatoza hepatica Ecografia abdominala:

ecografia abdominala poate doar sugera existenta steatozei la

un alcoolic ficat de dimensiuni normale/crescute, hiperecogen (aspect de

ficat stralucitor), omogen/heterogen.

Ax splenoportal de calibru normal

CT, RMN nu aduc date suplimentare, cu exceptia formelorheterogene, pseudotumorale

PBH Diagnosticul de certitudine, dar nue intotdeauna necesara!


Forme clinice


22/84

Steatoza hepaticaDupa stabilirea diagnosticului:

Cautam alte complicatii ale etilismului cronic

Consiliere psihologica in vederea abstinentei

Steatoza hepatica este o condiie benign potentialreversibila la oprirea alcoolului

Normalizarea semnelor clinice si biologice apar la 1-6saptamani de la stoparea consumului de alcool


Forme clinice

B l h i l li


23/84

Steatoza hepaticaDiagnostic diferential cu alte cauze care pot

determina steatoza hepatica: Obezitate, denutritie, nutritie parenterala, medicamente (amiodarona, estrogeni, tamoxifen,

corticoterapie),

boli inflamatorii cronice intestinale, diabet, dislipidemii hepatite cronice virale (VHC), etc


Forme clinice


24/84

Steatoza hepatica

Tratament: NU exista alt tratament in afara stoparii consumului de

alcool.

Vitaminoterapie: efect adjuvant: grup B + alte deficite


Forme clinice


25/84

Hepatita alcoolica


26/84

Hepatita alcoolica

Definita ca necroza hepatocitara provocata de alcool,acompaniata de o de o reactie inflamatorie

Histopatologic: leziuni necroinflamatorii de diverse grade

asociate leziunilor de steatoza

poate fi reversibila, dar este o leziune mult mai serioasa decat

ficatul gras alcoolic 40% evolueaza spre ciroza hepatica alcoolica

2 forme clinico - biologice minora: frecventa si adesea nerecunoscuta: paucisimptomatica grava: mult mai rara, posibil letala


27/84

Hepatita alcoolica

Anatomie patologica:

Aspectele cele mai importante sunt :1. degenerarea vacuolizant2. infiltratul inflamator3. corpii Mallory


28/84

Spectrul histologic a hepatopatiei alcoolice

Feldman: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th Ed. 2010


29/84

Hepatita alcoolicaanatomie patologica

1. Degenerare balonizant(vacuolizant) mrirea celulelor hepatice n curs de necrozare

2. Infiltratul inflamator, predominant neutrofilic dispus adesea sub forma unor infiltrate neutrofilice

focale (pot fi gsite i la alcoolicii care sunt nc n

stadiul de ficat gras) reflectarea generrii factorului chemotactic

menionat anterior


30/84


3. Corpii Mallory (hialinul alcoolic) agregate cu aspect vrgat, dispuse perinuclear, eozinofilice, PAS-

negative, constituite din material amorf, avnd ca substrat filamenteintermediare alterate

apar la aproximativ 30% din pacieni, fiind vizibili n microscopia

optic, la coloraiauzual cu hematoxilin-eozin. Dac se folosete microscopia electronic, sunt detectabili la o

proporie mai mare de pacieni nu sunt specifici

Patogenie neclar 3 ipoteze:(1) insuficiena microtubulara(2) deficiena de vitamin A (caracteristic bolii hepatice alcoolice)(3) apariia hialinului ar reflecta modificri preneoplazice (hialinul a

fost decelat uneori n carcinomul hepatocelular primitiv)


31/84


Criteriile de diagnostic histopatologic:(1) necroza hepatocitara

(2) hialinul alcoolic

(3) infiltratul inflamator neutrofilic, dispus n special

perivenular

Alte leziuni patologice, adesea prezente, dar nusunt eseniale pentru diagnostic:

steatoza, fibroza i depozite pericelulare deIgA, relativ specifice pentru boala hepaticalcoolic


32/84

Fiziopatologie 4 fenomene principale (intricate)

1. Toxicitate directa a produsilor de metabolizare a

alcoolului (acetaldehida)2. Peroxidarea lipidelor

3. Toxicitatea radicalilor liberi asupra structurilor tisulare

4. Activarea celulelor Kupffer care elibereaza citokine

proinflamatoare: TNF-alfa, IL8, etc

Hepatita alcoolica


33/84

Forme clinice minore De obicei sunt asimptomatice

Diagnostic evocat de cresterea transaminazelor saude un bilant det. de intox. alcoolica

Rar simptome minime: hepatalgii moderate,subicter/icter

Ex clinic:hepatomegalie variabila sensibila

Semne de intoxicatie cronica alcoolica

Hepatita alcoolica


34/84

Forme clinice minore Paraclinic

Biologic: GGT , macrocitoza eritrocitara, neutrofilie (20%),ALAT, ASAT crescute 2-5xN, cu raport

ASAT/ALAT>1 in 90% din cazuri si >2 in 70% dincazuri,

colestaza moderata sau absenta: fosfataza alcalina feminin Factori de prognostic prost: cholestaza, encefalopatia, ascita, tulb. de

coagulare, anemia, retentia azotata

Supravieuirea la 5 ani este foarte variabil:

90% la acei pacieni care nu prezint ascit, icter sau HDS, rmnndabstineni

70% la cei care continu s consume alcool i fr complicaiile de mai sus

50% la cei care care au icter sau ascit, dar sunt abstineni

30% la cei care au icter sau ascit i continu s bea

Supravietuirea la pacientii cu boala hepatica alcoolica in


59/84

p p p

functie de severitatea leziunilor histologice

S i i l i i d l i ii


60/84

Supravietuirea la trei ani dupa externare la pacientii

cu ciroza alcoolica in functie de abstinenta la alcool

Ciroza alcoolica


61/84

Ciroza alcoolica

Tratament

1. abstinenta

Steatoza alcoolica poate fi complet reversibila lacateva saptamani

Persistenta consumului de alcool factor de riscindependent de prognostic nefavorabil in CH

Grija la sevraj !!!


62/84

2. suportul nutritional Malnutritia este factor de risc independent de

prognostic prost in hepatita etanolica La 1 an de zile 14% deces la malnutritie usoara 76% deces la cei cu malnutritie severa

Se recomanda nutritie enterala sau parenterala infunctie de severitate

Suplimentare proteica 1g/Kg, aminoacizi ramificati,suplimentare calorica 2000 Kcal/zi , vitaminica (B1,B2, B6, C, E, K)


63/84

3. Corticosteroizii (CS) Mec actiune: imusupresiva, antiinflamatorie i antifibrotica Util la hepatita etanolica Adm

Oralprednisolon 40 mg/zi , 28 zile Sau Methylprednisolon 28mg/zi timp de 28 zile,

Administrarea CS determina o crestere a supravietuirii petermen scurt (la 30 zile)

CS este CI in: HDS, infectii, insuficienta renala Val BT la 7 zile element de prognostic pe termen mediu (6

luni): 84% supravietuire daca BT este scazuta (la 6 luni) 23% suprav daca BT persista


64/84

Steroizii anabolizanti

Studii cu rezultate discordante

In prezent nu se recomanda utilizarea lor

Propilthiouracilul

Inhiba statusul hipermetabolic

Studii in hepatitele etanolice

Rezultate neconcludente


65/84

Pentoxifilinul

Inhibitor de fosfodiesteraza ce scade sinteza de TNFalfa

Doza 400 mg x 3/zi

Recomandat in hepatitele etanolice moderate, severe Scade mortalitatea de la 46 % la 24 %

Beneficiul pare legat de scaderea ratei de complicatii

de tip sindrom hepatorenal (SHR) de la 91,7% la50% scade mortalitatea generata de aceastacomplicatie


66/84

Medicatia anti TNF alfa

Infliximab 5 mg/kg doza unica sau la 0,2,4 saptamani

In curs de evaluare pt forme de hepatita etanolica severa

Rezultate promitatoare scade mortalitatea

Relativ bine tolerat Nu se recomanda folosirea lui de rutina ci numai in trialuri controlate

Etanercept In studiu, nu poate fi deocamdata recomandat in afara trialurilor

clinice


67/84


68/84

S-adenosyl-methionina Scade stressul oxidativ si creste nivelul de glutation Rezultate neconcludente pentru moment

Colchicina Antiinflamator si antifibrotic Doza 1 mg/zi, a la long Nu a dovedit eficacitate, dar prezinta reactii adverse, nu poate

fi recomandat


69/84

Transplantul hepatic

O perioada lunga pacientul alcoolic nu a fost acceptat pe lista detransplant Este util pentru CH scor Child C Prezenta asociata a hepatitei etanolice evere nu este o CI si nu

modifica prognosticul post transplant

Prognostic mai bun daca nu bea insa circa 1/3 din pacienti reiauconsumul de etanol Recomandari:

Minim 6 luni de abstinenta Capacitate de reinsertie profesionala

Aviz psihiatric Absenta patologiei alcool induse extrahepatice (neurologic, pancreatic, etc) Participarea la programe speciale pentru dependentii de alcool


70/84

Hepatopatii toxice.

Hepatopatii toxice


71/84

Hepatopatii toxice

Generalitati Leziunile hepatice induse de mdicamente (HTM) reprezinta o

alterare histologica si/sau biochimica produsa si atribuitaconsumului unor medicamente

Se clasifica in

leziuni direct toxice (previzibile sau predictibile) leziuni idiosincrazice (imprevizibile)

Dpdv morfopatologic Leziuni citotoxice

Leziuni colestatice Leziuni steatozice Leziuni granulomatoase Leziuni fibrozante

Leziuni tumorale

Hepatopatii toxice


72/84

Hepatopatii toxice

Epidemiologie

Se apreciaza ca 5-10% dintre hepatitele acute sunt produse demedicamente, acestea cresc pana la 40% la persoanele peste 50de ani

Prevalenta lor nu se cunoaste cu exactitate deoarece suntdiagnosticate cu dificultate si frecvent tardiv

CELE MAI MULTE MEDICAMENTE SCOASE DIN UZULUMAN S-AU DATORAT LEZIUNILOR HEPATICE

Hepatopatii toxice


73/84

Hepatopatii toxice

Epidemiologie 85% din HTM sunt determinate de medicamentele prescrise

10-15% sunt determinate de produsele din plante

Primele 2 cele mai frecvente medicemente ce produc HTM inSUA sunt antibioticele si medicatia cu actiune pe SNC

Dintre preparatele din plante predomina produsele de slabit sipreparatele pt body building

Produsul amoxicilina-clavulanat este de departe cel mai frecventimplicat in HTM in lumea occidentala

Naga Chalasani, Drug Induced Liver Injury, American College of Gastroenterology,

Annual Postgraduate Course, October 16-17, 2010

Hepatopatii toxice


74/84

Hepatopatii toxice

Generalitati

Afectarea hepatica este predominant

Colestatica: cresterea izolata a fosfatazei alcaline (FAL) > 2,cu raportul ALAT/FAL 2xN, cu raport ALAT/FAL > 5

Mixta: ALAT si FAL sunt crescute iar raportul dintre ele esteintre 2-5



Hepatopatii toxice - Generalitati


75/84

p p

Caracteristici generale ale leziunilor toxice directe:

Apar la majoritatea indivizilor expusi Exemplul clasic - paracetamolul

Pot fi previzibile

Sunt dependente de doza si de rata metabolizarii medicamentului

Apar de la prima administrare Au o perioada de latenta uniforma (frecvent scurta) pentru

producerea hepatitelor acute

Se insotesc de fenomene sistemice toxice

Reactii toxice si la nivelul altor organe Sunt reproductibile la animalele de laborator

Sunt reproductibile la readministrarea medicamentului

Uneori se poate readministra medicamentul, cu ajustarea dozei

Hepatopatii toxice - Generalitati


76/84

Caracteristici generale ale leziunilor idiosincrazice: Apar la un numar mic de pacienti tratati Nu este posibila prevederea modului de reactie a bolnavului

la medicament Exemplul clasic: compusul amoxicilina-clavulanat Sunt independente de doza (apar la doze mici)

Apar numai dupa readministrarea medicamentului Au latenta variabila (1-5 saptamani) pana la producerea

hepatitei acute Se insotesc de fenomele de hipersensibilitate (febra, artralgie,

hipereozinofilie, etc) Rar produc leziuni la nivelul altor organe Nu sunt reproductibile la animalele de laborator Sunt reproductibile la readministrare

Nu se mai administreaza niciodata!!!!

p p

Hepatopatii toxice


77/84

Clinica Tablou polimorf

De la citoliza asimptomatica descoperita in timpulscreeningului, pana la hepatita acuta fulminanta cuinsuficienta hepatica si posibila evolutie catre exitus, sau cuevolutie cronica cu leziuni ireversibile de tipul cirozei hepatice

Hepatita acuta colestatica (clorpromazina, carbamazepina,fenotiazine) se prezinta cu icter, prurit, scaune acolice, urinihipercrome, hepatomegalie; cresterea enzimelor de colestazasi mai putin a transaminazelor; evolutia este d. o favorabila

odata cu intreruperea medicamentului. Max poate dura 2-3luni de la oprire

Hepatita mixta (fenilbutazona, fenitoin, sulfonamide)produc lezarea mixta a ficatuluihepatocelular si colestatic

Hepatopatii toxice


78/84

Hepatopatii toxice

Clinica

Colestaza pura hepatica(anticonceptionale, steroizi,anabolizanti): sd icteric de tip colestatic): icter, prurit, dar stareagenerala a pacientului este putin modificata; are un prognosticbun si evolueaza favorabil la majoritatea bolnavilor odata cu

oprirea administrarii medicamentului; rareori pot evoluaprogresiv spre o forma similara de ciroza biliara; < 1% din cazurisunt fatale

HTM poate mima toate bolile hepatice clasice

Hepatopatii toxice


79/84

Hepatopatii toxice

Diagnostic (1)

HTM este un diagnostic de excludere - excluderea altor cauze deafectare hepatica (virale, autoimune, etc)

Este necesar sa ne gandim la aceasta cauza in fata unui pacient cuafectare hepatica

Context clinic (consum de medicament cu potential hepatotoxic) Legatura temporara intre consumul medicamentului si leziunea

hepatica, intervalele de timp prea mari: 8-10 sapt de la oprireaadministrarii unui medicament si debutul afectarii hepatice arexclude conditionarea dintre leziunea hepatica si medicament

Diagnosticul diferential: toate cauzele de afectare hepaticaacuta/cronica: virale, autoimune, ereditare, etc.

Hepatopatii toxice


80/84

Hepatopatii toxice

Diagnostic (2)

Suspicionam HTM :Agravarea neexplicabila a testelor hepatice la un

pacient cu hepatita cronica (de obicei consuma

produse din plante) Cresterea neexplicabila a transaminazelor sau FAL

(ex in administrarea de diclofenac, nitrofurantoin,etc.)

Puseu nou de icter

Puseu de hepatita autoimuna



Acetaminophen toxicity nomogram. The

risk of hepatotoxicity correlates with the


81/84

risk of hepatotoxicity correlates with the

plasma acetaminophen level and the

time after ingestion.

(From Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig

KW, et al. Efficacy of oral N-

acetylcysteine in the treatment of

acetaminophen overdose. Analysis of the

National Multicenter Study [1976-1985].

N Engl J Med 1988; 319:1557-62.)

Hepatopatii toxice


82/84

p p

Evolutie si prognostic (1)

Evolueaza de cele mai multe ori favorabil odata cu intrerupereamedicamentului implicat;

La HTM cu ictermortalitate 10%; comorbiditatileinflueanteaza negativ prognosticul

Pacientii cu afectare hepatica anterioara nu au risc mai mare de adezvolta HTM, dar cand le dezvolta au prognostiv mai sever

datorita rezervei lor hepatice mai limitate.

Hepatopatii toxice


83/84

Evolutie si prognostic (2)

Ameliorarea se produce < 6 luni (scad modificarile biochimice cucel putin 50%) Sunt descrise colestaze cu evolutie de peste 6 ani ca urmare a

tratamentului cu steroizi sau chiar evolutie spre forme

similare CBP Bolnavul ramane extrem de susceptibil de a dezvolta leziuni

severe la readministrarea medicamentului, deci acesta se vaevita toata viata!

Leziunile severe au un prognostic infaust prin necroza masivacare duce la insuficienta hepatica severa; in cazul hepatitelorfulminante cu prognostic defavorabil apare encefalopatie

Hepatopatii toxice


84/84

epatopat to ce

Tratament

1. Intreruperea medicamentului inductor2. Hepatotrofice

3. Efectul corticoterapiei nu este pe deplin elucidat dar seutilizeaza pt efectul lor antiinflamator; nu se recomanda de

rutina. Corticoterapia are efect cert cand sunt manifeste sifenomene autoimune.

4. Substante donatoare de grupe glutation (Acetilcisteina) pentruameliorarea metabolizarii hepatice; este utila in administrarea

precoce (primele 4-15 ore) in leziunile produse deacetaminofen (paracetamol)

5. Transplant hepatic: in insuficienta hepatica acuta, necrozelehepatice masive

Documents

Boala Cronica Alcoolica de Ficat. Hepatite Toxice 2011