Doença Hepática Gordurosa não Alcoolica

Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica Esteato-hepatite e suas correlações

João Galizzi Fo | Helma P Cotrim | Edison R Parise | Cláudia PMS Oliveira

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tem se tornado a hepatopatia (doença do fígado) mais prevalente no mundo e está fortemente ligada a outros males, como obesidade e diabetes. Doença hepática gordura não alcoólica: esteatohepatite e suas correlações mostra claramente, de forma atual e didática, o grande avanço observado nos campos de pesquisa e tratamento da doença. Contando com autores nacionais e internacionais, a obra não deixa de traçar um panorama da doença no Brasil, além de sanar dúvidas recorrentes que circundam o tema e demonstrar conceitos que auxiliam no diagnóstico e cuidado da DHGNA.O livro é referência não somente para a comunidade médica especializada, mas também para profissionais de especialidades diversas com interesse pelo assunto.

Doença H

epática G

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ão Alcoólica

“Os textos deste livro mostram claramente, de forma atual e didática, o grande avanço observado em diferentes setores da DHGNA, desde os possíveis mecanismos patogênicos até as tentativas terapêuticas, além da evolução da doença e seu prognóstico.”“É importante ressaltar que esta obra reúne especialistas brasileiros e estrangeiros que se dedicam de modo especial ao estudo desta patologia, como os professores Stephen J. Caldwell e Nezam H. Afdhal, ambos dos Estados Unidos, Helena Cortez-Pinto, de Portugal, além dos brasileiros e coordenadores da obra, os professores João Galizzi Filho, Helma Pinchemel Cotrim, Edison Roberto Parise e Cláudia Pinto Marques Souza de Oliveira, cujas trajetórias consagram-os como grandes estudiosos do tema.”

Luiz Caetano da SilvaProfessor-associado da FMUSP

João Galizzi FilhoMestre em Medicina Tropical pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Honorary Clinical Assistant e Research Fellow do Department of Medicine, Royal Free Hospital, Universidade de Londres, Inglaterra, Serviço da Professora Sheila Sherlock. Membro titular da Academia Mineira de Medicina.

Helma Pinchemel Cotrim Doutora em Gastroenterologia e Hepatologia pela Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia (UFBA). Médica especialista em Hepatologia.

Edison Roberto PariseProfessor-associado da disciplina Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Cláudia Pinto Marques Souza de OliveiraProfessora doutora do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

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ISBN: 978-85-7728-227-2

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Copyright © 2011 João Galizzi Filho, Helma Pinchemel Cotrim, Edison Roberto Parise, Cláu-

dia Pinto Marques Souza de Oliveira.

Todos os direitos reservados. Proibida a reprodução, mesmo parcial, por qualquer processo,

sem a autorização escrita da Editora.

Editora: Dirce Laplaca Viana

Coordenadora de arte: Aline Gongora

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Assistentes de arte: Felipe Hideki Imanisi e Cristiane Viana

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[email protected]

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V

Nota do editor

Ao longo de seus mais de 20 capítulos, Doença hepática gorduro-sa não alcoólica: esteato-hepatite e suas correlações traça um quadro esclarecedor sobre a doença, usualmente referida pela sigla DHGNA.

Além de apresentar os conceitos básicos da enfermidade, a obra trata da ocorrência da doença no Brasil, bem como alerta para a im-portância do diagnóstico, visto que se trata de uma doença silenciosa, cujos sintomas são pouco aparentes e que dependem da colaboração do paciente.

DHGNA é uma enfermidade complexa, pois envolve tanto predis-posição genética e fatores ambientais, como hábitos alimentares. Por isso a linguagem técnica apurada, escrita por especialistas de renome nacional e internacional.

Estimando a importância de difundir o conhecimento sobre a do-ença e notando a carência de obras que tratam do tema para profissio-nais e estudantes, a Yendis pretende contribuir sempre com a instru-ção na àrea de saúde.



VII

Sobre os organizadores João Galizzi Filho

Professor-adjunto do Departamento de Clínica Médica da Faculda-de de Medicina da UFMG. Honorary Clinical Assistant e Research Fel-low do Department of Medicine, Royal Free Hospital, Universidade de Londres, Inglaterra, Serviço da Professora Sheila Sherlock. Mestre em Medicina Tropical pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Presidente da Sociedade Brasileira de Hepatologia de 2005 a 2007. Membro titular da Academia Mineira de Medicina.

Helma Pinchemel Cotrim

Professora-associada e Doutora em Gastroenterologia e Hepatolo-gia pela Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia (UFBA). Coordenadora do Programa de Pós-graduação em Medi-cina e Saúde da UFBA. Médica especialista em Hepatologia.

Edison Roberto Parise

Professor-associado da disciplina Gastroenterologia da Universida-de Federal de São Paulo (Unifesp). Coordenador do Grupo de Fígado da Disciplina de Gastroenterologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp/EPM). Research Fellow no Royal Free Hospital, Universidade de Londres, Serviço da Professora Sheila Sherlock, e no Centro de Investigaciones y de Estudios Avanza-dos del IPN, Cidade do México, Serviço do Professor Marcos Rojkind.


VIII ▪ Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica

Cláudia Pinto Marques Souza de Oliveira

Professora Doutora do Departamento de Gastroenterologia da Fa-culdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Coor-denadora do Grupo de Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica e Médica Pesquisadora do Laboratório de Gastroenterologia Clínica e Experimental do Hospital das Clínicas da FMUSP (HCFMUSP).


IX

Sobre os autoresAdriana Porta Miche Hirschfeld

Pediatra. Especialista em Pediatria pela Sociedade Brasileira de Pe-diatria (SBP). Médica do Grupo de Transplante de Fígado do Hospital A. C. Camargo e do Hospital Sírio-Libanês, em São Paulo.

Ana Cláudia Oliveira

Professora-adjunta do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar). Colaboradora da disciplina Gastroen-terologia no Grupo de Fígado da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Ana Lucia F. A. Salgado

Doutoranda do Serviço de Fígado da Disciplina de Gastroentero-logia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp/EPM).

Angelo Alves de Mattos

Professor titular da disciplina Gastroenterologia e do curso de Pós--graduação em Hepatologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA).

Antonio Ricardo C. F. de Andrade

Mestre em Medicina pelo Programa de Pós-graduação em Medicina e Saúde (PPGMS) da Universidade Federal da Bahia (UFBA). Especia-lista em Gastroenterologia e Hepatologia. Médico do serviço de Gas-tro-hepatologia do Hospital Universitário “Professor Edgar Santos” da UFBA.


X ▪ Doença Hepática Gordurosa Não AlcoólicaX

Carla Daltro

Professora Doutora do Programa de Pós-graduação em Medicina e Saúde (PPGMS) da Universidade Federal da Bahia (UFBA). Professora--assistente da Faculdade de Tecnologia e Ciências. Médica especialista em Endocrinologia.

Curtis K. Argo

MD; Gastroenterologista e Internista da Divisão de Gastroentero-logia e Hepatologia, Departamento de Medicina Interna, University of Virginia Health System, Charlotesville, Virginia, EUA.

Daniel Ferraz de Campos Mazo

Doutorando da disciplina Gastroenterologia Clínica do Departamen-to de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Médico gastroenterologista e hepatologista do De-partamento de Gastroenterologia da FMUSP.

Edna Strauss

Professora Livre-docente em Gastroenterologia pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP/USP) e professora de Pós-graduação nos departamentos de Clínica Médica e Patologia na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

Erika R. F. Siqueira

Pós-graduanda do Departamento de Gastroenterologia Clínica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Pesqui-sadora do Instituto do Fígado de Pernambuco (IFP).

Flair José Carrilho

Professor titular do Departamento de Gastroenterologia da Facul-dade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Diretor do


Sobre os autores ▪ XIXI

Serviço de Gastroenterologia da Divisão de Clínica Médica II do Hos-pital das Clínicas da FMUSP (HCFMUSP).

Gilda Porta

Professora Livre-docente em Pediatria pela Universidade de São Paulo (USP).

Helena Cortez-Pinto

Médica do Serviço de Gastroenterologia do Hospital Santa Maria. Professora da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Uni-dade de Nutrição e Metabolismo do Instituto de Medicina Molecular (IMM), Lisboa, Portugal.

Henrique Sergio Moraes Coelho

Doutor em Doenças Infecciosas pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Chefe do Serviço de Hepatologia do Hospital Univer-sitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da UFRJ. Professor associado do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFRJ.

Ibrahim El Bacha

Pós-graduando da disciplina Gastroenterologia da Universidade Fe-deral de São Paulo (Unifesp).

Idilio Zamin Júnior

Mestre e Doutor em Medicina pela Universidade Federal de Ciên-cias da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA). Membro do Serviço de Gas-troenterologia Clínica e Cirúrgica da Santa Casa de Porto Alegre.

Isabel Veloso Pereira

Biomédica. Mestranda em Ciências na disciplina Gastroenterologia. Médica da Clínica do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).


XII ▪ Doença Hepática Gordurosa Não AlcoólicaXII

Jorge André de Segadas Soares

Mestre em Clínica Médica pela Universidade Federal do Rio de Ja-neiro (UFRJ). Médico do Serviço de Hepatologia do Hospital Universi-tário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da UFRJ. Professor-adjunto do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFRJ.

José Tadeu Stefano

Doutor em Ciências pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e Mestre em Ciências pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Pesquisador do Departamento de Gastroente-rologia da FMUSP.

Juliana Machado

Pós-graduanda em Gastroenterologia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Leila M. M. Beltrão Pereira

Professora titular de Gastroenterologia nas Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco (FCM/UPE). Chefe do Servi-ço de Gastro-hepatologia do Hospital Universitário Oswaldo Cruz da Universidade de Pernambuco (UOC/UPE). Presidente do Instituto do Fígado de Pernambuco (IFP).

Luciana Costa Faria

Doutora e Mestre em Medicina-gastroenterologia pela Universida-de Federal de Minas Gerais (UFMG). Membro dos Grupos de Trans-plante de Órgãos e de Fígado, Vias Biliares, Pâncreas e Baço do Institu-to Alfa de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas da UFMG (IAG/HCUFMG).Professora-adjunta da disciplina Clínica Médica do Departa-mento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG.


Sobre os autores ▪ XIII XIII

Luciana de Carvalho

Nutricionista responsável pelo Serviço de Nutrição da disciplina Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Luciana Oba Onishi Kikuchi

Médica-assistente do Serviço de Gastroenterologia da Divisão de Clínica Médica II e coordenadora do Grupo de Oncologia Hepática do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP).

Luiz Antônio Rodrigues de Freitas

Doutor em Patologia Humana. Médico especialista em Patologia. Pesquisador titular da Fundação Oswaldo Cruz da Bahia. Professor-ad-junto de Patologia da Universidade Federal da Bahia (UFBA).

Marcela Laurito

Pós-graduanda da disciplina Gastroenterologia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Maria Luiza Rodrigues Pereira Lima

Doutoranda do Programa de Pós-graduação em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Mestre em Patologia Geral pela UFMG. Nutri-cionista clínica do Hospital Mater Dei em Belo Horizonte (MG). Mem-bro do Grupo de Nutrição do Instituto Alfa de Gastroentererologia do Hospital das Clínicas da UFMG (HCUFMG). Membro da Sociedade Brasileira de Cirurgia Bariátrica e Metabólica (SBCBM).

Mariana Verdelho Machado

Especialista em Gastroenterologia no Hospital Santa Maria e na Uni-dade de Nutrição e Metabolismo do Instituto de Medicina Molecular (IMM) da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Portugal.


XIV ▪ Doença Hepática Gordurosa Não AlcoólicaXIV

Médica da Unidade de Hepatologia do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (HCFMUSP) e do Grupo de Transplante de Fígado do Hospital A.C. Camargo e do Hospital Sírio--Libanês, em São Paulo.

Michelle Lai

MD, MPH; Instrutora, Harvard Medical School. Atendente no Depar-tamento de Medicina, Divisão de Gastroenterologia/Hepatologia. Beth Israel Deaconess Medical Center. Boston, MA, EUA.

Nezam Afdhal

MD; Professor-associado de Medicina, Harvard Medical School. Chefe de Hepatologia, Diretor do “Liver Center”, Beth Israel Medi-cal Center em Boston, MA, EUA.

Raquel Rocha

Professora-adjunta e Doutora na Escola de Nutrição da Universida-de Federal da Bahia (UFBA). Especialista em Nutrição Clínica.

Rita de Cássia Martins Alves da Silva

Professora Doutora pela Universidade Estadual de Campinas (Uni-camp). Docente da Pós-graduação da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp/SP). Coordenadora clínica da Unidade de Transplante de Fígado do Hospital Ana Neri (HAN) em Salvador/BA.

Stephen H. Caldwell, MD

MD; Professor e Diretor de Hepatologia da Divisão de Gastroente-rologia e Hepatologia, University of Virginia Health System, Charlottes-ville, Virginia, EUA.


Sobre os autores ▪ XVXV

Teresa Cristina de Abreu Ferrari

Doutora em Medicina-gastroenterologia pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Mestre em Medicina Tropical pela UFMG. Professora titular de Clínica Médica do Departamento de Clínica Médi-ca da Faculdade de Medicina da UFMG. Membro do Grupo de Fígado, Vias Biliares, Pâncreas e Baço do Instituto Alfa de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (IAG/HCUFMG).

Venâncio Avancini Ferreira Alves

Professor titular do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Diretor técnico da Divisão de Anatomia Patológica do Hospital das Clínicas da FMUSP. Só-cio-diretor técnico do Laboratório de Anatomia Patológica e Molecular (Cicap) do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, em São Paulo.

Vicência Mara Rodrigues de Lima

Mestre em Ciências pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Aluna do Programa de Pós-graduação em Gas-troenterologia Clínica pela FMUSP.

Virginia N. Santos

Pós-doutorada em Gastroenterologia. Doutora em Gastroenterolo-gia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).



XVII

Sumário

Prefácio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XIX

1 A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) . . . . . . . . . . . . . 1 João Galizzi Filho

2 Interação da DHGNA com outras hepatopatias . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 João Galizzi Filho, Luciana Costa Faria e Teresa Cristina de Abreu Ferrari

3 Epidemiologia da DHGNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Teresa Cristina de Abreu Ferrari, Maria Luiza Rodrigues Pereira Lima

e João Galizzi Filho

4 DHGNA no Brasil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Helma Pinchemel Cotrim e Raquel Rocha

5 Quadro clínico e história natural da DHGNA e da EHNA . . . . . . . . . . . 57 Henrique Sergio Moraes Coelho e Jorge André de Segadas Soares

6 Patogenia I: mecanismos de formação da esteatose . . . . . . . . . . . . 71 Cláudia Pinto Marques Souza de Oliveira, Daniel Ferraz de Campos Mazo

e Isabel Veloso Pereira

7 Patogênese II: da esteatose para a esteato-hepatite, e daí para a fibrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 Stephen H. Caldwell e Curtis K. Argo

8 Genética e fígado gordo não alcoólico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 Mariana Verdelho Machado e Helena Cortez-Pinto

9 EHNA e EHA: a mesma doença? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .151 Idilio Zamin Júnior e Angelo Alves de Mattos

10 Modelos experimentais de DHGNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 Cláudia Pinto Marques Souza de Oliveira, José Tadeu Stefano e Vicência Mara

Rodrigues de Lima


XVIII ▪ Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica

11 Patologia da DHGNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Luiz Antônio Rodrigues de Freitas e Venâncio Avancini Ferreira Alves

12 DHGNA e síndrome metabólica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 Helma Pinchemel Cotrim e Carla Daltro

13 Métodos de imagem na DHGNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .211 Edison Roberto Parise, Ana Lucia F. Salgado e Virginia N. Santos

14 Abordagem diagnóstica da DHGNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 Edna Strauss

15 Avaliação não invasiva da fibrose hepática na DHGNA . . . . . . . . . 239 Michelle Lai e Nezam Afdhal

16 Tratamento clínico da DHGNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 Edison Roberto Parise, Ibrahim El Bacha e Luciana de Carvalho

17 Transplante de fígado e esteato-hepatite não alcoólica . . . . . . . . 295 Rita de Cássia Martins Alves da Silva, Leila M. M. Beltrão Pereira

e Erika R. F. Siqueira

18 DHGNA e obesidade grave . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .311 Helma Pinchemel Cotrim e Antonio Ricardo C. F. de Andrade

19 DHGNA na infância e na adolescência . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 Gilda Porta e Adriana Porta Miche Hirschfeld

20 DHGNA e CHC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 Luciana Oba Onishi Kikuchi, Cláudia Pinto Marques Souza de Oliveira

e Flair José Carrilho

21 Hepatite C e DHGNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357 Edison Roberto Parise, Marcela Laurito, Juliana Machado e Ana Cláudia Oliveira

Imagens Coloridas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373


XIX

PrefácioÉ muito bom receber a incumbência de prefaciar a obra Doença

hepática gordurosa não alcoólica: esteato-hepatite e suas correla-ções, editada pela Yendis Editora com o apoio da Sociedade Brasilei-ra de Hepatologia (SBH), o que reforça sua importância e seu caráter científico.

É importante ressaltar que esta obra reúne especialistas brasilei-ros e estrangeiros que se dedicam de modo especial ao estudo desta patologia, como os professores Stephen H. Caldwell e Nezam Afdhal, ambos dos Estados Unidos, Helena Cortez-Pinto, de Portugal, além dos brasileiros e coordenadores da obra, os professores João Galizzi Filho, Helma Pinchemel Cotrim, Edison Roberto Parise e Cláudia Pinto Mar-ques Souza de Oliveira, cujas trajetórias os consagram como grandes estudiosos do tema.

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tem se tor-nado a hepatopatia mais prevalente no mundo. No Ocidente, acomete entre 20 e 30% da população geral, estando fortemente ligada à obesi-dade, à síndrome metabólica, à resistência insulínica e ao diabetes me-litus tipo 2. Isso demonstra ser um grande problema de saúde pública mundial e consequente desafio acadêmico-científico.

Os textos deste livro mostram claramente, de forma atual e didática, o grande avanço observado em diferentes setores da DHGNA, desde os possíveis mecanismos patogênicos até as tentativas terapêuticas, além da evolução da doença e seu prognóstico. Assim, a possível evolução para cirrose hepática, e mesmo para carcinoma hepatocelular, asso-ciada à crescente frequência das lesões extra-hepáticas, constitui-se, indubitavelmente, em motivo de preocupação para a saúde pública e para os profissionais que lidam com a doença.

Outro aspecto relevante é que a doença gordurosa não se limita ao fígado, mas acomete outros órgãos, sendo, por exemplo, frequente-mente acompanhada de lesões do sistema cardiocirculatório.

Estou certo de que esta obra, elaborada de forma objetiva e com alto nível científico, será de referência e consultada não somente pela


XX ▪ Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica

comunidade de médicos clínicos, gastroenterologistas e hepatologis-tas, mas também por profissionais de diferentes especialidades que se interessam pelo assunto.

Luiz Caetano da SilvaProfessor-associado do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)

Pesquisador do Laboratório de Hepatologia do Instituto de Medicina Tropical (LIM-6) da FMUSP


1

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)joão galizzi filho

1


2 ▪ Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica

A Contemporaneidade e sua Doença

A chamada doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA, ou non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD), que na esteato-hepatite não alcoólica (EHNA, ou non-alcoholic steatohepatitis – NASH) apre-senta sua expressão mais significativa, pode ser vista como exemplo de como mudanças de perfis da sociedade, aliadas a certas prerrogati-vas genéticas, modulam o surgimento de importante entidade mórbi-da de repercussão mundial.

A partir da descrição inicial de Ludwig et al. em 1980, da subse-quente constatação da resistência à insulina como fenômeno subja-cente nas formas clássicas de EHNA e do conhecimento de suas am-plas correlações metabólicas, sua prevalência parece se ampliar em praticamente todas as regiões do mundo, incluindo a população pediá-trica. Pode até mesmo constituir, em alguns países, a principal causa de morte por doença do fígado e de indicação de transplantes hepáticos.

O reconhecimento inicial de sua associação ao excesso de peso corporal – obesidade e sobrepeso – e das diferenças em relação à he-patite alcoólica, com a qual foi inicialmente confundida, deu início a sucessivas descobertas de sua etiopatogênese.

As características da sociedade ocidental contemporânea, molda-das pelo consumismo que nutre o capitalismo voraz, associam estilos competitivos de vida à maior produção de riqueza e prosperidade, embora essas tenham distribuição ainda heterogênea e desigual. Pa-ralelamente à disponibilidade de alimentação industrializada a preços acessíveis, o estímulo exagerado ao consumo e o ritmo ansiogênico do cotidiano contemporâneo, aliados a modelos sedentários de ocupação e à redução dos níveis de atividade física, forjaram o aparecimento de verdadeira epidemia de supernutrição, com elevadas e crescentes ta-xas de sobrepeso e obesidade.1 Os aspectos epidemiológicos da DHG-NA nos âmbitos mundial e brasileiro2 serão discutidos nos Capítulos 3 (Epidemiologia da DHGNA) e 4 (DHGNA no Brasil).

O Fenômeno, a Síndrome, a Doença

Embora o boom de supernutrição seja considerado acontecimento recente, manifestado sobretudo no último quarto de século, parece sofrer forte influência da hereditariedade, constatada entre 70 a 90%


Capítulo 1 | A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) ▪ 3

dos casos,3,4 tal como verificado em relação ao diabetes mellitus (DM) e à própria esteato-hepatite não alcoólica.5,6

Há evidências de que genes envolvidos nestes mecanismos atuem, sobretudo, por meio de estímulos hipotalâmicos para a ingestão de alimentos com elevado potencial de produção de energia,4,7 enquanto alguns agem regulando a produção de energia e o armazenamento de gorduras.6-10 Assim, é possível que a epidemia de obesidade em várias partes do mundo seja explicada pela interação entre estilos de vida fa-vorecedores e o direcionamento de parcela significativa da população, a partir de determinantes genéticos, ao consumo de fontes de energia em proporção superior às suas necessidades.

A tendência à ingestão excessiva de alimentos ricos em energia é agravada pela redução gradual das demandas energéticas pelos baixos níveis de atividade física e pelo aumento das taxas de indivíduos ido-sos nas populações.1

Outras influências genéticas se manifestam na conformação física “em maçã”, caracterizando a chamada obesidade central, com acúmulo de tecido adiposo visceral, guardando correlação com o fenômeno da resistência insulínica, o diabetes tipo 2, a esteatose hepática e fatores de risco cardiovascular, como a hipertensão arterial sistêmica e a dis-lipidemia aterogênica, caracterizadas como síndrome metabólica.1,11,12

Com efeito, a obesidade central está fortemente relacionada à mortalidade geral na Europa Ocidental,13 assim como, provavelmen-te, à morbidade e mortalidade ligadas ao aparelho digestivo por do-ença do refluxo gastroesofágico, neoplasias malignas e litíase biliar complicada. Apresenta, também, implicação fundamental na gênese da DHGNA e sua associação a diabetes tipo 2, doença cardiovascular e neoplasias associadas à resistência à insulina.14 A integração entre o fenômeno da resistência insulínica, a síndrome metabólica e a doen-ça esteato-hepatite, variante principal da DHGNA, será amplamente discutida nos capítulos 5 a 9.

A Esteato-Hepatite Metabólica

Embora nem toda variante da DHGNA esteja associada à resistência insulínica e à síndrome metabólica, sua principal vertente, a EHNA,

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é considerada atualmente uma entidade mórbida com características próprias que permitem defini-la como doença.15

A EHNA apresenta associação quase universal com resistência in-sulínica e componentes da síndrome metabólica, como obesidade, dislipidemia e diabetes mellitus tipo 2. Sua patogênese inclui ainda o estresse oxidativo como componente fundamental da agressão ao fígado. Tais características têm sugerido sua denominação como es-teato-hepatite metabólica, em vez de esteato-hepatite não alcoólica. Sabe-se que a resistência insulínica subjacente apresenta característica multifatorial, que inclui fatores poligênicos e ambientais, modulando componentes patogenéticos variados e complexos que produzem es-teatose, como aporte aumentado de ácidos graxos ao fígado, aumen-to da lipogênese de novo, redução da betaoxidação de ácidos graxos e provável redução na exportação hepática de lipoproteínas. Vários outros mecanismos, como aumento do estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, apoptose, alterações da imunidade inata, endotoxemia, alterações de adipocitocinas, citocinas inflamatórias e ativação do sis-tema renina-angiotensina, contribuem para a gênese e a progressão da esteato-hepatite metabólica.

A Complexidade Clínica

Desde os primeiros registros que estabeleciam a relação etiológica entre EHNA e cirrose criptogenética por Powell et al. em 1990,16 uma infindável sequência de estudos clínicos, epidemiológicos, histopato-lógicos e biomoleculares coloca a DHGNA não como entidade única, com apenas uma história natural, mas como um espectro de alterações hepáticas de natureza metabólica, tendo a esteatose como fenômeno de destaque e compreendendo, ainda, a esteato-hepatite (com inflama-ção lobular de padrão misto e alterações hepatocelulares, como balo-nização e corpúsculos hialinos de Mallory, além de frequente fibrose pericelular ou pericentral) e, eventualmente, a cirrose hepática (quan-do a esteatose e o processo inflamatório já ficam menos evidentes) e o carcinoma hepatocelular.1 Com efeito, mais de um terço dos casos de cirrose criptogenética são, atualmente, considerados resultantes de EHNA. Embora haja fatores de risco para formas mais graves ou avançadas da DHGNA, os determinantes de tais variações clinicopato-lógicas ainda não são bastate conhecidos. De qualquer forma, parece



evidente que tais subtipos histológicos, caracterizados quando do pri-meiro diagnóstico, têm valor prognóstico.17

Na conceituação de DHGNA clássica, é preciso que seja excluída a ingestão significativa de bebidas alcoólicas, que deve ser inferior a 140 g por semana para homens e a 70 g para mulheres. Da mesma forma, outras etiologias de esteatose hepática conhecidas devem ser afastadas. Por outro lado, o sinergismo entre distúrbios metabólicos co-muns à DHGNA e ingestão significativa de etanol é certamente relevan-te na clínica, mas carece ainda de melhor esclarecimento científico.18

Os significados clínico, patológico e social da DHGNA não estão restritos ao fígado, pois ela está associada também a complicações cardiovasculares e metabólicas sistêmicas, sendo importante conside-rar as cardiopatias coronarianas, o diabetes mellitus e outras, simul-taneamente às complicações hepáticas clássicas, como a cirrose e o carcinoma hepatocelular.

No Brasil19 e em outros países, pacientes diabéticos têm elevada prevalência de formas graves de DHGNA e EHNA, mortalidade por cir-rose hepática superior à população geral comparável por idade e sexo e riscos de desenvolver carcinoma hepatocelular 2 a 3 vezes maiores, independentemente do grau de endemicidade para hepatites virais B e C de seus locais de origem.20 Por outro lado, atualmente sabe-se que a EHNA pode coexistir com outras formas de hepatopatias, como he-patite C, doença alcoólica, hemocromatose e hepatite B, agravando seu curso clínico e a evolução da fibrose.

Sob o ponto de vista de saúde comunitária, está clara a correlação de DHGNA e EHNA com distúrbios metabólicos de risco e evoluções desfavoráveis. Com efeito, a prevalência de DHGNA, sendo a esteatose a forma mais frequente, tem aumentado significativamente nos últi-mos 30 anos, alcançando, atualmente, taxas de 50 a 85% em indivíduos obesos e de 65 a 90% em indivíduos com diabetes tipo 2.21 Paralela-mente, houve grande aumento da prevalência de diabetes em igual período de tempo, estimando-se que seja, para adultos jovens, de 10 e 7% respectivamente para sexos masculino e feminino, podendo a inci-dência da doença ao longo da vida dos remanescentes chegar a 38%.22

A morbidade e a mortalidade relacionadas à DHGNA têm se mo-dificado simultaneamente ao aumento da prevalência de obesidade, inclusive entre indivíduos jovens e em pacientes asiáticos. Da mesma forma, a prevalência de coronariopatias e hepatopatias progressivas



coexistentes tem crescido, lançando dúvidas sombrias a respeito da extensão de tais problemas de saúde pública nas próximas décadas.23,24

Há evidências de que a EHNA acarrete mortalidade de cerca de 7% por complicações hepáticas e até de 15% por doenças cardiovascula-res em 15 anos a partir do diagnóstico.

Os riscos de morte por doença cardiovascular e por cirrose hepáti-ca em pacientes com DHGNA, em suas várias formas, podem aumentar em até 2 e 10 vezes, respectivamente, em relação à população geral.25 Os aspectos clínicos, diagnósticos e patológicos da DHGNA são abor-dados detalhadamente nos capítulos 9 a 15 deste livro.

O Desafio Terapêutico e Preventivo

As alternativas terapêuticas para a DHGNA, discutidas de modo preciso e atualizado nos capítulos 16 a 21, visam diminuir a resistên-cia insulínica e, ainda, inibir a gênese do processo necroinflamatório e da fibrose por meio de 3 diretrizes: modificações no estilo de vida, uso de medicamentos e cirurgia bariátrica. Há, no entanto, carência de estudos prospectivos randomizados e controlados bem estruturados para avaliar a eficiência de alterações nos hábitos de vida e do uso pro-longado de medicamentos, tanto sobre a evolução histológica como sobre o prognóstico a longo termo da DHGNA.25

Embora a cirurgia bariátrica seja eficaz em promover redução de peso e reverter complicações da síndrome metabólica, associando-se a significativa regressão da esteatose, da esteato-hepatite e até da fibrose em vários pacientes,26-29 faltam, ainda, estudos mais eficientes, que de-monstrem sua eficácia sobre as alterações histológicas e o prognóstico a longo prazo.

Há inúmeras evidências de que alterações no estilo de vida que aprimorem as condições de saúde, relacionadas sobretudo ao modo de se alimentar e à prática regular de exercícios físicos, são benéficas no controle das alterações metabólicas – em especial da resistência insulínica e da síndrome metabólica – e na prevenção da evolução da DHGNA.30 No entanto, as dificuldades práticas na implementação de tais mudanças não são poucas e serão discutidas adiante.

Os medicamentos até então testados no tratamento da DHGNA/EHNA e amplamente analisados no capítulo 16 – Tratamento Clínico da DHGNA – atuam em diferentes aspectos da patogênese da doença



e da síndrome metabólica. Agentes sensibilizadores da ação da insuli-na, como metformina31,32 e glitazonas, têm efeitos sobre a histologia da DHGNA ainda controvertidos segundo diferentes estudos controlados. Além disso, sabe-se que o uso corrente das glitazonas se associa a risco aumentado de osteopenia e fraturas ósseas,33 outro aspecto limitante de sua utilização. Com efeito, se há evidências da eficácia da pioglita-zona sobre parâmetros metabólicos e histológicos de pacientes não diabéticos com EHNA,34 estudo randomizado e controlado com uso de rosiglitazona35 não detectou melhoria histológica, apenas bioquímica e da esteatose hepática.

Vários outros medicamentos antioxidantes e anticitocinas, como ácido ursodesoxicólico, pentoxifilina, S-adenosil-L-metionina, betaca-roteno e selênio, têm sido investigados, sem eficácia adequada sobre a DHGNA até o presente momento.25 Da mesma forma, estudos pre-liminares com ácidos graxos polinsaturados (PUFA) de cadeia longa (ômega-3, EPA) mostram resultados iniciais interessantes, com me-lhoria bioquímica e da esteatose, mas são necessárias maiores inves-tigações.36 Outras substâncias testadas na terapêutica da DHGNA são abordadas no capítulo 16.

Recente estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego – PIVENS trial – testou a vitamina E para redução do estresse oxidativo, ou pio-glitazona, para diminuição da resistência insulínica, versus placebo, em 247 pacientes com DHGNA (EHNA) sem diabetes.37

Como discutido no capítulo 16, a vitamina E foi eficaz na melhoria histológica (considerando as variáveis esteatose, inflamação lobular, balonização hepatocelular e não progressão de fibrose) em 43% dos pacientes (versus 19% no grupo placebo, p = 0.001). A pioglitazona também se associou à melhoria de parâmetros histológicos (34 versus 19%) e a ganho persistente de peso. Por outro lado, os resultados relati-vos à vitamina E foram questionáveis em outro estudo recente (TONIC trial) envolvendo crianças e adolescentes.38

Apesar das incipientes conquistas no tratamento farmacológico, a vasta relação de medicamentos testados comprova a carência de agen-tes de eficácia estabelecida, reforçando a necessidade de abordagem prioritária e adequada das mudanças no estilo de vida. É evidente que indivíduos portadores de resistência insulínica, síndrome metabólica e seus desdobramentos clínicos, como as doenças cardiovasculares e a DHGNA, apresentam componentes culturais, ambientais, genéticos,



dietéticos, físicos e psicológicos que, em diferentes combinações, difi-cultam a correção de seus distúrbios.39

A distância entre o discurso médico e a incorporação na prática clínica das mudanças de estilo de vida propostas é enorme, sendo mo-tivo frequente de frustração para o paciente e o profissional que o as-siste. São conhecidas as grandes dificuldades que se têm, de um modo geral, para se promover mudanças constantes e duradouras em hábitos de vida já consolidados. Isto é particularmente verdadeiro quando es-tão envolvidos uma doença oligo ou assintomática e aspectos ligados à alimentação – com suas inúmeras conotações – e a prática de ativida-des físicas regulares. Por outro lado, deve-se considerar que a ausência de resposta às mudanças de estilo de vida propostas não devem ser atribuídas apenas à negligência ou pouca determinação dos pacien-tes, já que pode haver influências genéticas nem sempre conhecidas que dificultem o alcance de tais objetivos. Ressalte-se, também, que a intensidade, a frequência, a duração e o tipo de exercícios físicos a serem recomendados ainda necessitam de melhores investigações em relação à DHGNA.40

A individualização de cada caso passa necessariamente pela análise, com o paciente, das dificuldades para que seja incluído em sua rotina, de modo regular e permanente, um espaço para atividades físicas ade-quadas. Naturalmente, tal objetivo é muito mais fácil de alcançar por aqueles que, ao longo da vida, tenham tido o hábito, ainda que perdido, de praticar exercícios físicos, quando comparados a indivíduos de vida sempre sedentária.

É importante que fiquem claros e sejam regularmente reforçados os motivos pelos quais as mudanças de hábito são necessárias. Para tal, parece útil que esses objetivos sejam colocados como algo regular, mas de certa forma flexível, evitando a rigidez que costuma resultar, após curto intervalo de tempo, no abandono das novas práticas. Dito de outro modo, para indivíduos de tendência sedentária ou que rejei-tem exercícios físicos, é certamente mais conveniente que possam va-riar, dentro de certos limites, o tempo de duração, os dias da semana, os locais e os tipos de exercícios físicos, transformando-os, se possível, em algo até prazeroso, do que se sentirem induzidos à prática rígida de determinados exercícios por tempo, horário e dias predeterminados.

Por outro lado, o fato de exercícios físicos regulares promoverem sensação de bem-estar e melhoria da resposta à insulina, não deve ser-



vir de motivo para que o paciente negligencie a importância da perda de peso. Essas dificuldades práticas exigem que novas formas de abor-dagem sejam desenvolvidas.40,41

Com relação às mudanças nos hábitos alimentares, deve ser dada ênfase especial às modificações na relação do paciente com o ato de se alimentar, em vez da imposição de dietas com redução radical de algum componente, como, por exemplo, dietas com grande redução do teor de carboidratos, cuja eficácia a longo prazo não foi confirmada em vários estudos.42

Bons resultados a longo prazo têm sido alcançados por “grupos de ajuda”, com programas de perda de peso.39,42 Algumas regras, como evitar bebidas que contenham açúcar, alimentos com taxas elevadas de calorias (fast-food) e alimentar-se muito rapidamente, não podem ser esquecidas. Com efeito, a alimentação rápida é acompanhada qua-se sempre de ingestão compulsiva de alimentos, neutralizando os es-forços para perda de peso. Da mesma forma, é importante considerar que vários pacientes se propõem perdas rápidas de peso que frequen-temente não possibilitam a incorporação duradoura e saudável de no-vos hábitos alimentares, como desejável.

Essas propostas desafiadoras para introduzir hábitos de vida sau-dáveis e benéficos ao controle da DHGNA requerem, com frequência, abordagem multidisciplinar, com participação de profissionais capa-zes de auxiliar nos diferentes aspectos envolvidos. No entanto, a atua-ção de uma equipe multiprofissional não deve diluir o compromisso do profissional médico para com o indivíduo, enfraquecendo a relação médico-paciente, assim como não pode se transformar, por uma even-tual complexidade, em fator complicador para o profissional.

A DHGNA, amplamente discutida nesta obra, constitui-se, assim, em complexo, grave e crescente problema de saúde pública mun-dial, a desafiar nossa capacidade científica e de adequação socio-cultural no tempo presente e em décadas futuras. Sua abordagem preventiva demanda, por certo, profunda reflexão crítica sobre os princípios que norteiam formas, estilos e hábitos de viver na socie-dade contemporânea.



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A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tem se tornado a hepatopatia (doença do fígado) mais prevalente no mundo e está fortemente ligada a outros males, como obesidade e diabetes. Doença hepática gordura não alcoólica: esteatohepatite e suas correlações mostra claramente, de forma atual e didática, o grande avanço observado nos campos de pesquisa e tratamento da doença. Contando com autores nacionais e internacionais, a obra não deixa de traçar um panorama da doença no Brasil, além de sanar dúvidas recorrentes que circundam o tema e demonstrar conceitos que auxiliam no diagnóstico e cuidado da DHGNA.O livro é referência não somente para a comunidade médica especializada, mas também para profissionais de especialidades diversas com interesse pelo assunto.

Doença H

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“Os textos deste livro mostram claramente, de forma atual e didática, o grande avanço observado em diferentes setores da DHGNA, desde os possíveis mecanismos patogênicos até as tentativas terapêuticas, além da evolução da doença e seu prognóstico.”“É importante ressaltar que esta obra reúne especialistas brasileiros e estrangeiros que se dedicam de modo especial ao estudo desta patologia, como os professores Stephen J. Caldwell e Nezam H. Afdhal, ambos dos Estados Unidos, Helena Cortez-Pinto, de Portugal, além dos brasileiros e coordenadores da obra, os professores João Galizzi Filho, Helma Pinchemel Cotrim, Edison Roberto Parise e Cláudia Pinto Marques Souza de Oliveira, cujas trajetórias consagram-os como grandes estudiosos do tema.”

Luiz Caetano da SilvaProfessor-associado da FMUSP

João Galizzi FilhoMestre em Medicina Tropical pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Honorary Clinical Assistant e Research Fellow do Department of Medicine, Royal Free Hospital, Universidade de Londres, Inglaterra, Serviço da Professora Sheila Sherlock. Membro titular da Academia Mineira de Medicina.

Helma Pinchemel Cotrim Doutora em Gastroenterologia e Hepatologia pela Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia (UFBA). Médica especialista em Hepatologia.

Edison Roberto PariseProfessor-associado da disciplina Gastroenterologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Cláudia Pinto Marques Souza de OliveiraProfessora doutora do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).

9 7 8 8 5 7 7 2 8 2 2 7 2

ISBN: 978-85-7728-227-2

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Helma P Cotrim

Edison R Parise

Cláudia PM

S Oliveira

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Doença Hepática Gordurosa não Alcoolica