BK-Polyoma Virus NefropatiBK-Polyoma Virus Nefropati Tarıyor musunuz?Tarıyor musunuz?

– Kan, idrarKan, idrar Boyuyor musunuz (Patoloji)?Boyuyor musunuz (Patoloji)?

Sizce önemli bir sorun mu?Sizce önemli bir sorun mu?– Klinikte görüyor musunuz?Klinikte görüyor musunuz?

Bakmıyoruz ve görmüyoruz: Sorun yok??Bakmıyoruz ve görmüyoruz: Sorun yok?? Bakmalıyız ancakBakmalıyız ancak Kimde? Neden? Ne zaman? Nerede? Kimde? Neden? Ne zaman? Nerede?

Nasıl? Nasıl?

BK-Polyoma VirusBK-Polyoma Virus Zarfsız, çift sarmal DNA virusuZarfsız, çift sarmal DNA virusu Tür spesifik enfeksiyonTür spesifik enfeksiyon 3 subgrup mevcut3 subgrup mevcut - BK doğal konak: insan- BK doğal konak: insan - JC - JC - SV40- SV40 İnsanlarda seroprevalans yüksek, ancak İnsanlarda seroprevalans yüksek, ancak

klinik hastalığa immün yetmezlikli klinik hastalığa immün yetmezlikli hastalarda neden olurlar.hastalarda neden olurlar.

Polyoma VirusPolyoma Virus Çocukluk çağında geçirilen BK ve JC Çocukluk çağında geçirilen BK ve JC

enfeksiyonları, renal ve üriner traktus enfeksiyonları, renal ve üriner traktus epitelinde latent enfeksiyon olarak epitelinde latent enfeksiyon olarak yerleşmektedir (genitoüriner epitel tropizmi) yerleşmektedir (genitoüriner epitel tropizmi)

BK virus renal transplant alıcılarında sorunBK virus renal transplant alıcılarında sorun Kİ transplant alıcılarında hemorajik sistite Kİ transplant alıcılarında hemorajik sistite

neden olur. neden olur. JC yaşla görülme sıklığı artmakta, JC yaşla görülme sıklığı artmakta,

posttransplant renal tutulum sık değilposttransplant renal tutulum sık değil

Böbrek TransplantasyonuBöbrek Transplantasyonu

20

40

60

80

100

1965 70 75 80 85 90 95 2000 2010

Radiation6 MPSteroid

AZA ATGAM

CsA OKT3

CsA ME Tacrolimus MMF Daclizumab Basiliximab Sirolimus Everolimus Campath Thymo

Belatacept

Akut Rejeksiyon 12 ay Graft Survi 1 yıl

4060

65

90 9096

8065

6045

35

25

1510

%

İdame İmmünsupresyon-UNOSİdame İmmünsupresyon-UNOS

1999 2008

Tac+MMF/MPA+Steroid %26.3 %54Tac+MMF/MPA %0,8 %28,4

CsA+MMF/MPA+Steroid %46.7 %4,5CsA+AZA+Steroid %14,5 %0,1

Tac+AZA+Steroid %1,9 %0,3CsA+MMF/MPA %0,6 %0.8Tac+Siro/Evero+Steroid %0.2

%0.4MMF/MPA+Siro/Evero %0 %0,5MMF/MPA+Steroid %2,8 %2,1Tac+Siro/Evero %0 %0.3Tac+Steroid %2,9 %1,7

PVAN: Polyomavirus associated PVAN: Polyomavirus associated nephropathynephropathy

Greft disfonksiyonu ve greft kaybının Greft disfonksiyonu ve greft kaybının önemli bir sebebiönemli bir sebebi

Post-transplant dönemde greft böbrekte Post-transplant dönemde greft böbrekte latent infeksiyon veya alıcıda mevcut latent infeksiyon veya alıcıda mevcut latent infeksiyon aktive olabilmekte ve latent infeksiyon aktive olabilmekte ve %13 viremi ve %8 oranında BK nefropati %13 viremi ve %8 oranında BK nefropati gelişimine neden olabilmektedirgelişimine neden olabilmektedir

BK nefropati sıklığı %2-8 olarak BK nefropati sıklığı %2-8 olarak verilmektedirverilmektedir

Klinik Bulgu Klinik Bulgu Asemptomatik kreatinin artışıAsemptomatik kreatinin artışı

BK Nefropati-Klinik önemiBK Nefropati-Klinik önemi

Kidney İnternational, Vol.68(2005),pp1834-1839

X

X

X

X

X

X

Latent İnfeksiyon

- Genellikle çocukluk çağında geçirilen BK ve JC infeksiyonu böbrek, üreter, mesane epiteli içinde latent kalır.

- Decoy hücresi yoktur- Virüri yoktur- Viremi yoktur

X

XX

X

X

X X

XX

Sınırlı Viral Replikasyon

- Sıklıkla üroepiteliuma sınırlı- İmmunsupresyon sonrası- Gebelerde gözlenebilir- Renal Tx %20-65

Geçici veya İntermittan Virüri- Decoy hücresi vardır- Virüri vardır

- Viremi Yoktur- Renal etkilenme yoktur

Yüksek Viral Replikasyon ve Doku Hasarı

X

X

X

X

BK Nefropati

- Sıklığı %3-8 kadardır- Persistan Virüri- İdrarda Decoy hücreleri- Viremi- Böbrek biyopsisinde sitopatik değişiklikler- Renal hasar fazla ise renal fonksiyon bozukluğu

Viremi

Tübüler hücrelerde lizis

Komşu hücrelerin etkilenmesi

Tübüler bazal membran hasarı

Peritübüler kapillerlere geçiş

Vasküler yayılım

Greft disfonksiyonu ve kaybı

Posttransplant Posttransplant İmmunsupresyonİmmunsupresyon

Aşırı Yetersiz

BK AkutRejeksiyon

Allograft Disfonksiyonu

Tubulointerstisyel hasar

Fibrozis

BK Nefropati-TanıBK Nefropati-Tanı İdrarda Decoy hücresi İdrarda Decoy hücresi İdrarda kantitatif BK-DNA (PCR, Virüri)İdrarda kantitatif BK-DNA (PCR, Virüri) Plazmada kantitatif BK-DNA (Viremi)Plazmada kantitatif BK-DNA (Viremi) Renal biyopsiRenal biyopsi

Virüri Viremi Virüri Viremi NefropatiNefropati

BK Nefropati-Histopatolojik BK Nefropati-Histopatolojik PatternPattern

(Drachenberg)(Drachenberg) Biyopside değişik grade histopatolojik görünümler dikkati Biyopside değişik grade histopatolojik görünümler dikkati

çekebilmekteçekebilmekte

Pattern A:Pattern A: Viral sitopatik değişiklikler. Tubular atrofi, Viral sitopatik değişiklikler. Tubular atrofi, inflamasyon yok veya çok hafifinflamasyon yok veya çok hafif

Pattern B:Pattern B: Renal tubular atrofi, belirgin interstisyel Renal tubular atrofi, belirgin interstisyel inflamasyon ile birlikte viral sitopatik değişikliklerin varlığıinflamasyon ile birlikte viral sitopatik değişikliklerin varlığı

Pattern C:Pattern C: Yaygın tubular atrofi ve tubular fibrozis ile bu Yaygın tubular atrofi ve tubular fibrozis ile bu alanlarda nadir sitopatik değişiklikler (End stage BK-alanlarda nadir sitopatik değişiklikler (End stage BK-Nefropati)Nefropati)

BK NefropatiBK NefropatiNon-invaziv testlerNon-invaziv testler

Decoy hücresi ve idrarda BK-DNADecoy hücresi ve idrarda BK-DNA– Her zaman pozitif prediktif değilHer zaman pozitif prediktif değil

Bunlar pozitif saptandığında Bunlar pozitif saptandığında – Hastayı yeniden çağırıp serumda BK-Hastayı yeniden çağırıp serumda BK-

DNA bakmak gerekiyor DNA bakmak gerekiyor

Renal Histopatoloji-SV40 ile Renal Histopatoloji-SV40 ile BoyamaBoyama

Drachenberg-Papadmitriou, TID, 2006

BK Nefropatisinde Tanı

İdrar Sitoloji: 3-6-9-12. aylarda

Negatif Pozitif

1 ay içinde tekrar sitoloji + plazma viral DNA

Pozitif >10.000 Negatif<10.000

1 ay içinde sitoloji ve viral yük kontrolBiopsi

PozitifNegatif

Rutin takip

Ramos et al. Clin Transp, 2006

BK Nefropati-Tanı algoritmaBK Nefropati-Tanı algoritma

Drachenberg-Papadmitriou, TID, 2006

KDIGO AJT 2009KDIGO AJT 2009 Tüm renal transplant alıcılarının Tüm renal transplant alıcılarının

taranması önerilirtaranması önerilir Plazma NATPlazma NAT

– 3-6 ay süre içinde aylık3-6 ay süre içinde aylık– Sonra her 3 ayda bir – ilk yıl sonuna kadarSonra her 3 ayda bir – ilk yıl sonuna kadar– Açıklanamayan kreatinin yüksekliği-her Açıklanamayan kreatinin yüksekliği-her

zamanzaman– Akut rejeksiyon tedavisi sonrası – yeniden Akut rejeksiyon tedavisi sonrası – yeniden

tarama tarama

Takip Takip Tarama da serumda BK-DNA pozitif >10.000 copy/ml

Serum kreatinin artışı var

Renal biyopsi

Serum kreatinin artışı yok

İmmunsupresyon azaltımıTitre ve kreatinin takibi

BK Nefropati – Risk BK Nefropati – Risk FaktörleriFaktörleri

Seropozitiflik D+R+ Seropozitiflik D+R+ (%50), D+ R- (%43)(%50), D+ R- (%43)

Üçlü immünsupresyonÜçlü immünsupresyon Tacrolimus+MMF+SterTacrolimus+MMF+Ster

oid>CsA+MMF+Steroioid>CsA+MMF+Steroidd

AZA daha az riskli ?AZA daha az riskli ? ATG indüksiyon risk ?ATG indüksiyon risk ? Rejeksiyon+ATG riskRejeksiyon+ATG risk

Soğuk iskemiSoğuk iskemi Double J katater Double J katater

Erkek cinsErkek cins Kadavra donorKadavra donor CMV infeksiyonCMV infeksiyon HLA mismatch sayısıHLA mismatch sayısı

Tedavi StratejileriTedavi Stratejileri1) Tarama-preemptif yaklaşım1) Tarama-preemptif yaklaşım2) İspatlanmış hastalığın tedavisi2) İspatlanmış hastalığın tedavisi

1)Tarama-Preemptif 1)Tarama-Preemptif yaklaşımyaklaşım

Viremi açısından PCR ile periyodik Viremi açısından PCR ile periyodik taramatarama

İmmünsupresif doz azaltılması İmmünsupresif doz azaltılması ve/veya antiviral tedavi ? ve/veya antiviral tedavi ?

2)İspatlanmış hastalıkta tedavi 2)İspatlanmış hastalıkta tedavi yaklaşımıyaklaşımı

Biyopsi ile doğrulanmış veya olası BK Biyopsi ile doğrulanmış veya olası BK ilişkili nefritilişkili nefrit

İmmünsupresyon doz azaltılması İmmünsupresyon doz azaltılması ve/veya antiviral tedavi ve/veya antiviral tedavi

Mevcut bilgi: tarama ve preemptif stratejiye Mevcut bilgi: tarama ve preemptif stratejiye dayalı önleme tedavisi daha üstün dayalı önleme tedavisi daha üstün

Efektif antiviral tedavi yok, etkilenen Efektif antiviral tedavi yok, etkilenen bireylerde %15-50 greft yetmezliğibireylerde %15-50 greft yetmezliği

BK viremisi saptandığında immünsupresif BK viremisi saptandığında immünsupresif rejimde antimetabolit komponentin kesilmesi rejimde antimetabolit komponentin kesilmesi BK nefropatiye progresyonu BK nefropatiye progresyonu önlemekte !!!önlemekte !!!

Tarama ve preemptif strateji önerilmekte, Tarama ve preemptif strateji önerilmekte, ancak BK PCR testinin sensitivite ve spesifitesi ancak BK PCR testinin sensitivite ve spesifitesi merkez bağımlı olduğundan titre takibi önemlimerkez bağımlı olduğundan titre takibi önemli– 3200 ile 10.000 copy/ml BK-DNA arası değerler 3200 ile 10.000 copy/ml BK-DNA arası değerler

dikkatli yorumlanmalıdikkatli yorumlanmalı

Incidence of BK with tacrolimus versus cyclosporine and impact of preemptive immunosuppression reduction

AJT, 2006, Brennan

- 1 yılda- %35 Virüri, %23 Viremi- Virüri : FK-506-MMF > CsA-MMF- Her bir ajan için analizde spesifik bir risk yok

-AZA, MMF, CsA, FK-506- Presistan viremi = AZA, MMF kesilmesi- Halen viremi devam ediyor: CsA, FK doz azaltımı- 1 yılda %95 viremi kayboluyor- Akut rejeksiyon riskinde artış yok- Sonuç: Preemptif yaklaşım çok etkin

Pre-emptif Yaklaşım-Erken Pre-emptif Yaklaşım-Erken TedaviTedavi

62 hasta post-transplant izleniyor. 62 hasta post-transplant izleniyor. Prospektif çalışmaProspektif çalışma Hastalar 1-3-6-9-12-18-24. aylarda BK Hastalar 1-3-6-9-12-18-24. aylarda BK

için idrar ve plazmada viral yük için idrar ve plazmada viral yük araştırılıyoraraştırılıyor

Persistan viral yük saptandığında Persistan viral yük saptandığında 1.Calcineurin inhibitör dozu %15-20 azaltılıyor1.Calcineurin inhibitör dozu %15-20 azaltılıyor2. MMF dozu yarıya düşürülüyor2. MMF dozu yarıya düşürülüyor3. MMF kesiliyor3. MMF kesiliyor

Virüri %63, viremi %21Virüri %63, viremi %21 Toplam 13 hastada persistan viremi saptandıToplam 13 hastada persistan viremi saptandı Bu hastaların tümünde protokolün Bu hastaların tümünde protokolün

öngördüğü şekilde immunsupresyon azaltıldıöngördüğü şekilde immunsupresyon azaltıldı Tüm hastalarda viremi düzeldiTüm hastalarda viremi düzeldi Akut rejeksiyon bir olguda viremi ile birlikte Akut rejeksiyon bir olguda viremi ile birlikte

idi. Bu olguda akut rejeksiyon tedavi edilerek idi. Bu olguda akut rejeksiyon tedavi edilerek immunsupresyon azaltıldıimmunsupresyon azaltıldı

Sonuç: Preemptif strateji BK Nefropati Sonuç: Preemptif strateji BK Nefropati gelişimini engellemede çok etkindir. gelişimini engellemede çok etkindir.

Tedavi YönetimiTedavi Yönetimi Her zaman immünsupresif doz Her zaman immünsupresif doz

azaltılması etkili değilazaltılması etkili değil Maximal immünsupresif doz Maximal immünsupresif doz

azaltılmasına rağmen,progresif azaltılmasına rağmen,progresif allograft disfonkiyonu varlığında allograft disfonkiyonu varlığında antiviral tedavi değerlendirilmeliantiviral tedavi değerlendirilmeli

Antiviral ajanlar: Kinolon grubu Antiviral ajanlar: Kinolon grubu antibiyotikler, IVIG, leflunomid, antibiyotikler, IVIG, leflunomid, sidofovirsidofovir

Kinolon antibiyotiklerKinolon antibiyotikler Ucuz, kullanımı kolayUcuz, kullanımı kolay Anti BK etki?Anti BK etki? Bakteriyel giraz ve topoizomeraz IV’ü inhibe Bakteriyel giraz ve topoizomeraz IV’ü inhibe

ederek DNA replikasyonunu baskılarederek DNA replikasyonunu baskılar İn vitro olarak SV 40 plak formasyonu ve SV İn vitro olarak SV 40 plak formasyonu ve SV

40 T antijen helikaz aktivitesini azalttığı 40 T antijen helikaz aktivitesini azalttığı gösterilmişgösterilmiş

Tek merkezli, gözlemsel bir çalışmada Tek merkezli, gözlemsel bir çalışmada siprofloksasinin hematopoetik kök hücre tx siprofloksasinin hematopoetik kök hücre tx sonrası BK viral yükünü azalttığı gösterilmişsonrası BK viral yükünü azalttığı gösterilmiş

Gözlemsel bir çalışmada BK viremisini Gözlemsel bir çalışmada BK viremisini önlediği desteklenmişönlediği desteklenmiş

Veriler yetersiz..Veriler yetersiz.. JASN, 2010, Gabardi

IVIGIVIG BK nefropatili hastalarda etkinliği ile ilgili veri BK nefropatili hastalarda etkinliği ile ilgili veri

kısıtlıkısıtlı Hipogamaglobulinemili hastalara 500 mg/kg Hipogamaglobulinemili hastalara 500 mg/kg

verilebilir (2-3 ayda bir Ig düzeyi verilebilir (2-3 ayda bir Ig düzeyi değerlendirilmeli)değerlendirilmeli)

Polyomavirus enf. ve allograft rejeksiyonu Polyomavirus enf. ve allograft rejeksiyonu tedavisinde kullanılabilirtedavisinde kullanılabilir

BK antikoru içerir, ancak nötralizan BK antikoru içerir, ancak nötralizan olmayabilirolmayabilir

Veriler yetersiz..Veriler yetersiz..Bohl, J Clin Virol, 2008

LeflunomidLeflunomid Antimetabolitinin immunsupresif ve Antimetabolitinin immunsupresif ve

antiviral etkinliği varantiviral etkinliği var İmmunsupresif olarak RA ve psöriatik İmmunsupresif olarak RA ve psöriatik

artrit tedavisinde onaylıartrit tedavisinde onaylı İn vitro olarak anti CMV ve İn vitro olarak anti CMV ve

polyomavirus aktivitesi varpolyomavirus aktivitesi var Antimetabolit kesilerek bu eklenebilirAntimetabolit kesilerek bu eklenebilir Ancak kan düzeyi takibi gerekliAncak kan düzeyi takibi gerekli Etkinlik ???Etkinlik ???

LeflunomidLeflunomid 2001-2004 tarihleri arasında 26 BK-2001-2004 tarihleri arasında 26 BK-

Nefropatili hasta çalışmaya alınmışNefropatili hasta çalışmaya alınmış Post-transplant süre ortalama 15 ayPost-transplant süre ortalama 15 ay Leflunomid tedavisi başlandığında tüm Leflunomid tedavisi başlandığında tüm

hastalarda MMF kesilmişhastalarda MMF kesilmiş Leflunomid dozu 5 gün 100 mg ve sonra Leflunomid dozu 5 gün 100 mg ve sonra

40 mg/gün40 mg/gün Kan düzeyi 50-100 mikrogr/ml olarak doz Kan düzeyi 50-100 mikrogr/ml olarak doz

ayarlanmışayarlanmış 9 hastaya ek olarak cidofovir verilmiş9 hastaya ek olarak cidofovir verilmiş

Josephson MA, et al. Transplantation 2006

Josephson MA, et al. Transplantation 2006

LeflunomidLeflunomid Belirgin yan etkisi yokBelirgin yan etkisi yok Hastalarda BK virus DNA düzeyinde Hastalarda BK virus DNA düzeyinde

azalma ve kreatinin düzeyinde azalma ve kreatinin düzeyinde stabilizasyon sağlanmışstabilizasyon sağlanmış

Ancak 3 hasta diyalize dönmüşAncak 3 hasta diyalize dönmüş Bu hastaların bazal histolojik grade’leri Bu hastaların bazal histolojik grade’leri

yüksekyüksek Sonuç: Geç olgularda başarı sınırlıSonuç: Geç olgularda başarı sınırlı Leflunomide bir adjuvan ajan olabilir ?Leflunomide bir adjuvan ajan olabilir ?

SidofovirSidofovir CMV retiniti ve gansiklovir rezistan CMV CMV retiniti ve gansiklovir rezistan CMV

enf.da kullanılmaktaenf.da kullanılmakta Antinükleozid ile birlikte, HIV enfekte Antinükleozid ile birlikte, HIV enfekte

hastalarda polyomavirus ilişkili prog. hastalarda polyomavirus ilişkili prog. Multifokal lökoensefalopatide kullanılmaktaMultifokal lökoensefalopatide kullanılmakta

Renal tübüler hücrelerde nefrotoksisiteRenal tübüler hücrelerde nefrotoksisite Etki mekanizması?Etki mekanizması? Sidofovir etkisini viral DNA polimeraz inh. İle Sidofovir etkisini viral DNA polimeraz inh. İle

yapar, ancak BK virusta DNA polimeraz yokyapar, ancak BK virusta DNA polimeraz yok

BK-Nefropati – Adjuvan cidofovirBK-Nefropati – Adjuvan cidofovir

BK Nefropati-Adjuvan BK Nefropati-Adjuvan CidofovirCidofovir

Cidofovir daha önce HIV associated Cidofovir daha önce HIV associated progressive multifokal ensefalopati ve BK progressive multifokal ensefalopati ve BK sistit tedavisinde kullanılmış olan bir geniş sistit tedavisinde kullanılmış olan bir geniş spektrumlu antiviral ajanspektrumlu antiviral ajan

İlk defa 4 BK Nefropatili olguda denenmiş ve İlk defa 4 BK Nefropatili olguda denenmiş ve 1.25-1.0 mg/2-3 haftada bir doz uygulanmış1.25-1.0 mg/2-3 haftada bir doz uygulanmış

Sonuçlar başarılı bulunmuşSonuçlar başarılı bulunmuş Viral DNA idrar ve plazmada düşmüşViral DNA idrar ve plazmada düşmüş Renal fonksiyonlar stabil kalmışRenal fonksiyonlar stabil kalmış

Vats, Shapiro et al, Transplantation 2003

Kuypers, AJT, 2005

CidofovirCidofovir Cidofovir verilmeyen 13 hastada Cidofovir verilmeyen 13 hastada

immunsup. azaltılması ile viral DNA immunsup. azaltılması ile viral DNA düzeyinde anlamlı olmayan düşme düzeyinde anlamlı olmayan düşme gözlenirken, viral DNA kaybolan 3 gözlenirken, viral DNA kaybolan 3 hastada ise greft kaybı hastada ise greft kaybı gerçekleşmiştirgerçekleşmiştir

Cidofovir kan düzeyi ECCidofovir kan düzeyi EC50 50 ‘un ‘un 1/10’ u1/10’ u ICIC5050 nin 1/20 kadarıdır nin 1/20 kadarıdır

TedaviTedavi İmmünsupresyonun azaltılmasıİmmünsupresyonun azaltılması

– Antimetabolitlerin kesilmesi veya Antimetabolitlerin kesilmesi veya azaltılması (MMF, AZA)azaltılması (MMF, AZA)

– Kalsinörin inhibitörlerinin doz azaltılmasıKalsinörin inhibitörlerinin doz azaltılması- Tacrolimus (6-8 ng/ml)- Tacrolimus (6-8 ng/ml) - CsA (75-100 mg/ml)- CsA (75-100 mg/ml) - Rapa (6-8 ng/ml)- Rapa (6-8 ng/ml)

Adjuvan Tedavi

-Cidofovir

-Leflunomide

-Ig tedavisi

Erken – Geç Tedavi Erken – Geç Tedavi YaklaşımıYaklaşımı

Histolojik Grade Bulgular ESRD

A İntranüklear viral inklüzyon %13 Minimal interstisyel inflamasyon

B İntranüklear viral inklüzyon %55 Orta dereced interstisyel inflamasyon Minimal tubular atrofi ve fibrozis

C İntranüklear viral inklüzyon Orta ileri tubular atrofi ve fibrozis %100

Bohl DL et al. JASN, 2007

SONUÇ: İnterdisipliner KonsensusSONUÇ: İnterdisipliner Konsensus

- 126 hasta retransplant- 1 hastada BKVN ile greft kaybı- %17.5 tekrar BKV yönelik tedavi- 1 ve 3 yıl greft ömrü %99 ve %94

- Greft Nefrektomi ?- Retransplant öncesi BK vireminin kaybolmuş olması - Donor adaylarında en düşük Anti BK Ab titresi

SonuçSonuç Taramazsanız ve boyamazsanız Taramazsanız ve boyamazsanız

görmezsinizgörmezsiniz Görmemeniz, olmadığı anlamına gelmezGörmemeniz, olmadığı anlamına gelmez Her transplant merkezi BK Nefropatisi için Her transplant merkezi BK Nefropatisi için

bir izlem protokolü oluşturmalı-düşünmelibir izlem protokolü oluşturmalı-düşünmeli Pre-emptif yaklaşım mutlaka planlanmalıPre-emptif yaklaşım mutlaka planlanmalı Patoloji, sitoloji ve viroloji ile sıkı işbirliği Patoloji, sitoloji ve viroloji ile sıkı işbirliği

sağlanmalısağlanmalı IVIG, Cidofovir, Leflunomide gibi deneysel IVIG, Cidofovir, Leflunomide gibi deneysel

ve pahalı tedavilerin sınırlı etkinliği göz ve pahalı tedavilerin sınırlı etkinliği göz önüne alınmalıönüne alınmalı