of 60 /60
BIOLOGI MOLEKULER SEL-SEL KANKER dr. Hafiz Soewoto Sp.BK Sel Normal Terdapat lk 30 triliun sel dalam tubuh manusia • Sel à 1) tumbuh à berdiferensiasi, proses ini sangat terkendali dan diatur. 2) berproliferasi bila saatnya tiba, hal ini disebabkan adanya keseimbangan antara mekanisme yang mengatur promosi tumbuh ( growth promoting) dan proses penghambat tumbuh (growth inhibiting). Pada sel-sel kanker pengaturan itu dilanggar dan sel itu membuat aturan mereka sendiri terutama yang berhubungan dengan proses dan waktu reproduksinya. Sejalan dengan waktu, sel-sel itu meningkatkan kemampuan untuk bermigrasi dari tempat asalnya, menyerang sel-sel lain dan membentuk tumor baru à metastasis

Biologi Molekuler Sel

  • Author
    ibnu95

  • View
    341

  • Download
    3

Embed Size (px)

Text of Biologi Molekuler Sel

BIOLOGI MOLEKULER SEL-SEL KANKER

BIOLOGI MOLEKULER SEL-SEL KANKER

dr. Hafiz Soewoto Sp.BKSel Normal

Terdapat lk 30 triliun sel dalam tubuh manusia Sel ( 1) tumbuh ( berdiferensiasi, proses ini sangat

terkendali dan diatur.

2) berproliferasi bila saatnya tiba, hal ini

disebabkan adanya keseimbangan antara

mekanisme yang mengatur promosi tumbuh

( growth promoting) dan proses penghambat

tumbuh (growth inhibiting).

Pada sel-sel kanker pengaturan itu dilanggar dan sel itu membuat aturan mereka sendiri terutama yang berhubungan dengan proses dan waktu reproduksinya. Sejalan dengan waktu, sel-sel itu meningkatkan kemampuan untuk bermigrasi dari tempat asalnya, menyerang sel-sel lain dan membentuk tumor baru ( metastasis Cancer merupakan penyakit genetik.

Adanya abnornalitas pada gen yang mengatur proliferasi seluler menimbulkan pertumbuhan yg tidak terkontrol yg merupakan tanda khas sel yg berubah menjadi ganas

Untuk mendapatkan inisiatif dalam mendeteksi kanker dan melakukan pengobatan para onkologis harus mendalami secara molekuler timbulnya dan perjalanan penyakit itu, mulai dari gen, mRNA, dan macam protein yg dihasilkan oleh sel kanker tersebut yg tercakup dalam mempelajari biologi molekuler dari penyakit kanker.

Pada tingkat molekuler sel kanker dapat dibedakan dari sel normal karena adanya abnormalitas baik dari struktur atau ekspresi gen tertertentu. Abnormalitas ini terjadi secara langsung maupun tidak langsung akan menyebabkan gangguan pada regulasi siklus sel dan mengindulsi pertumbuhan yg tidak terkontrol pada sel-sel kanker.

Perubahan-perubahan molekuler selama proses bertingkat dari karsinogenesis akan mmempunyai pola tertentu, dimana perubahan itu terjadi segera ( diperlukan untuk perkembangan tumor) diikuti perkembangan lanjutan (diperlukan untuk progresi atau invasi sel kanker)

Leukemia dan lymphoma diketahui berasosiasi dengan beberapa faktor sitogenetik spesifik yang mutakhir dan abnormalitas komponen genetik, sedangkan pada tumor padat sering mengandung perubahan multipel baik yg spesifik maupun yg tidak spesifik.Perubahan genetik secara umum dapat

diklasifikasikan sbb:

Onkogen: protein dari sel normal yg mengalami aktivasi secara abnormal.

Tumor suppressor genes: gen antiproliferasi atau produknya yang teraktivasi.

DNA repair genes: jadi terinaktivasi sehingga n n pekerjabmenyebabkan akumulasi mutasi yg secara potensial merusak.

Regulator apoptosis: inaktivasi gen-gen pro-apoptosis atau terjadi aktivasi gen apoptosis yang mempromosikan ketahanan hidup sel.DNA merupakan gen yang berperan dalam pembemtukan protein tubuh yang ttrdiri dari protein struktural tubuh dan protein pekerja dalam sel seperti enzim, faktor tumbuh dan sitokin dan lainlaninya,Peran DNA pada sintesis protein atau lebih dikenal sebagai proses translasi sangat berperan dalam menghasilkan protein-protrin yang berperan dalam pengaturan siklus sel., antara lain adalah protein yang berperan dalam proses repair DNA, dan ganggan pada proses repair DNA itu akan menyebab faktor faktor yang berperan dalam perbaikan DNA selama proses replikasi akan terganggu, sehingga pembentukan DNA yang dihasilkan akan berubah perannya atau dengan kata lain terjadi perubahan pada gen yang dihasilkan. (perubahan protoonkogen menjadi onkogen atao kerja gen supresor tumor yang tiak lagi mengerem kerja siklus sel ---- terbentuk mutasi sel menjadi sel kanker ),Siklus sel: Siklus sel adalah proses duplikasi secara akurat untuk menghasilkan jumlah DNA kromosom yang cukup banyak dan mendukung segregasi untuk menghasilkan dua sel anak yang identik. Proses ini berlangsung berulang kali (siklik), sampai sel itu mati.

Pertumbuhan dan perkembangan sel tidak lepas dari siklus kehidupan yg dialami sel agar bertahan hidup.

Siklus ini mengatur pertumbuhan sel dengan meregulasi waktu pembelahan dan perkembangan sel dengan mengatur jumlah ekspresi atau translasi gen pada setiap sel dan menentukan pula proses diferensiasinya.

Dalam bidang kedokteran, pengetahuan tentang pengaturan siklus sel juga sangat penting untuk dapat menghentikan pembelahan sel yang tak terkendali, seperti yang dijumpai pada sel kanker (Murray & Kirschner, 1991; Hartwell & Kastan, 1994).

Fase pada siklus sel Fase G0, sel yang baru saja mengalami pembelahan berada dalam keadaan diam atau sel tidak melakukan pertumbuhan maupun perkembangan. Kondisi ini sangat bergantung pada sinyal atau rangsangan baik dari luar atau dalam sel. Umum terjadi dan beberapa sel tidak melanjutkan pertumbuhan (dormant) dan akhirnya mati.

Fase S (sintesis) ( Tahap terjadinya replikasi DNA

Fase M (mitosis) ( Tahap di mana terjadi pembelahan sel

Fase G (gap) ( Tahap pertumbuhan sel.

Fase G1, sel eukariot mendapatkan sinyal untuk tumbuh, antara sitokinesis dan sintesis. Fase G2, pertumbuhan sel eukariot antara sintesis dan mitosis.

Fase tersebut berlangsung dengan urutan S > G2 > M >G0 > G1 > kembali ke S.

Dalam konteks Mitosis, fase G dan S disebut sebagai Interfase.

Checkpoint pada pengaturan siklus sel :

Pada G1 genom berada dalam keadaan diploid dan akan bereplikasi pada fase S dan selanjutnya diikuti fase G2 diluar fase S dapat terjadi perbaikan DNA (DNA repair) bila terdapat gangguan pada DNA, dan terdapat dua checkpoint selama siklus sel itu berjalan yaitu pertama pada akhir fase G1 dimana terjadi penetuan apakah sel itu akan memasuki fase S. Replikasi DNA hanya akan terjadi bila sel itu sudah siap untuk menjalaninya a.l. apakah DNA yang rusak sudah diperbaiki dan faktor mitogen kainnya.

Checkpoint kedua terjadi sewaktu akhir G2 dimana sel itu memastikan apakah akan memasuki fase mitosis. Mitosis hanya terjadi bila replikasi DNA telah komplit dan tetap utuh serta terjadi kondensasi DNA.

Sel yg tidak membelah berada pada fase G0 misal sel-sel neuron dan serat-serat otot dan tetap berada pada fase ini. Pada sel lain yg dpt membelah diri sel itu baru masuk ke siklus sel bila ada faktor-faktor eksternal yang menstimulasinya. Hal ini terlihat pada biakan fibroblast yang akan masuk ke siklus sel bila terdapat Platelet derived grawth factor (PDRF) .. Hal ini terlihat pada penyembuhan luka Limfosit juga dapat memasuki siklus sel bila terdapat sitokin dan antigen yang dihasilkan oleh T cells helper

Beberapa hal terlihat sewaktu siklus sel :

Ada faktor-faktor mitogen yang menentukan apakah sel yang dalam fase G0 akan masuk siklus sel

Proliferasi sel hanya terjadi pada tempatnya berlabuh

Bila telah terjadi kontak dengan matrix intersel maka pertumbuhan sel akan berhenti.

Sel itu bersifat mortal. Hal ini hanya ditemukan pada sel normal. Bila sel itu berubah menjadi maligna/sel kanker maka sel itu tidak lagi diatur oleh faktor-faktor yang mengatur pertumbuhan sel normal.

Cyclin dan Cdk yg digunakan Cell Cycle Phase Cyclin Cdk

G1 D,E CDK4,CDK2, CDK6

S A,E CDK2

G2 A CDK2

M B CDK1

Pengaturan siklus sel :

Siklus sel perlu sintesis protein regulator untuk mengatur apakah sel akan masuk ke siklus sel.

Regulasi pertama oleh cyclin dependent kinase (Cdk) yg terdapat pada inti sel . Cdk ini diatur oleh subunit-subunit lainnya yang disebut cyclin Kadar protein ini berubah sangat cepat selama proses siklus sel.

Terdapat pula cyclin D yang tidak diatur oleh proses siklus sel tetapi oleh faktor luar yang berupa mitogen, yg bersama Cdk 4 dan Cdk 6 ditambah protein CIP dan KIP akan menginduksi sintesis cyclin E yg kemudian diikuti oleh pembentukan cyclin A dan selanjutnya kedua cyclin itu mengaktifkan Cdk2 kinase

Cyclin B yang menumpuk pada fase G2 bersama Cdc2 (cell divion cycle) mempersiapkan sel untuk mitosis dengan kondensasi DNA kromosom melalui proses fosforilasi dari Histon A dan protein pelindungnya.

Senyawa anti mitotik bekerja dengan menginduksi sintesis inhibitor Cdk membentuk kompleks Cdk inaktif.

SEL KANKER : Pengaturan pertumbuhan yg ada pd sel normal dilanggar dan mengikuti cara-cara sendiri tanpa diatur lagi, hal ini disebabkan mutasi genetik.

Sel-sel yang alami kerusakan genetik tidak peka lagi terhadap mekanisme regulasi siklus sel normal sehingga akan terus melakukan proliferasi tanpa kontrol.

Mutasi terjadi pada DNA dari gen yang meregulasi siklus sel (pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel) sehingga terjadi siklus sel, dan salah satu akibatnya adalah pembentukan kanker atau karsinogenesis.

Dengan berkembangnya sel kanker, sel itu memperoleh pula kesanggupan untuk bermigrasi dari tempat asal, menyerang sel-sel lain dan membentuk tumor baru ( metastasis.

Sel itu jadi bersifat mematikan, karena menyerang sel-sel normal yang penting untuk mempertahankan kehidupan

Sel kanker perlu sekitar 5-6 mutasi untuk ubah sel normal menjadi sel kanker

Ada tiga faktor penting dalam proses terjadinya mutasi gen yaitu;

(1) faktor lingkungan yang meliputi nutrisi, agen infektor, gaya hidup;

(2) faktor kebetulan, dan

(3) faktor keturunan atau bawaan .

Faktor lingkungan a.l. gaya hidup dan pola makan berkorelasi dengan insiden kanker; misalnya paparan sinar ultraviolet dgn kanker kulit, merokok dengan kanker paru. Tetapi tidak semua perokok atau berjemur menderita kanker, jadi ada faktor lain di luar faktor lingkungan yakni kesalahan replikasi DNA dan bawaan .

Faktor kebetulan sbb:. Tubuh melakukan replikasi DNA secara akurat, tetapi masih terjadi kesalahan. Kemudian yg salah dalam replikasi, dikoreksi dan diperbaiki, tetapi replikasi DNA yang salah masih tersisa. Proses metabolisme normal dalam tubuh menghasilkan radikal bebas yg reaktif dan sebabkan kerusakan oksidatif pada DNA secara terus-menerus. Kanker terjadi akibat akumulasi DNA termutasi dalam gen terutama yang mengatur proses siklus dan pertumbuhan sel.

Faktor ke tiga mutasi DNA melalui faktor keturunan, yang menyebabkan 5-10% kanker. Mutasi DNA di dalam gen yang meregulasi siklus sel akibatkan penyimpangan, dan salah satu dampak negatifnya adalah pembentukan kanker atau karsinogenesis

Gen yang terlibat dalam regulasi pertumbuhan sel

Tiga kelompok gen yang terlibat pada regulasi pertumbuhan sel yaitu proto-onkogen, gen penekan tumor (tumor suppresor gene = TSG) dan gen gatekeeper.

Proto-onkogen menstimulasi dan meregulasi pertumbuhan dan pembelahan sel.

Gen penekan tumor biasanya menghambat pertumbuhan sel atau menginduksi apoptosis (kematian sel terprogram). Kelompok gen ini dikenal sebagai anti-onkogen, karena berfungsi melakukan kontrol negatif (penekanan) pada pertumbuhan sel. Gen p53 merupakan salah satu dari TSG yang menyandi protein dengan berat molekul 53 kDa. Gen p53 juga berfungsi mendeteksi kerusakan DNA, menginduksi reparasi DNA.

Gen gatekeeper berfungsi mempertahankan integritas genomik dengan mendeteksi kesalahan pada genom dan memperbaikinya.

Mutasi pada gen-gen ini karena berbagai faktor membuka peluang terbentuknya kanker

Pada keadaan normal, pertumbuhan sel akan terjadi sesuai dengan kebutuhan melalui siklus sel normal yang dikendalikan secara terpadu oleh fungsi ketiga gen: proto-onkogen, gen tumor supressor dan gen gatekeeper secara seimbang.

Jika terjadi ketidakseimbangan fungsi ketiga gen ini, atau salah satu tidak berfungsi dengan baik karena mutasi, maka keadaan ini akan menyebabkan penyimpangan siklus sel.

Mekanisme perubahan sel normal jadi sel kanker

Pertumbuhan sel tidak normal pada proses terbentuknya kanker dapat terjadi melalui tiga mekanisme, yaitu

perpendekan waktu siklus sel, sehingga akan menghasilkan lebih banyak sel dalam satuan waktu,

penurunan jumlah kematian sel akibat gangguan yg sebabkan proses apoptosis, dan

masuknya kembali populasi sel yang tidak aktif berproliferasi ke dalam siklus proliferasi. Misalnya, pada kondisi TSG kurang aktif atau proto-onkogen terlalu aktif.

Kurva pertumbuhan sel kanker

Kurva pertumbuhan ini merupakan kurva eksponensial.

Sel kanker mempunyai tingkat ketidak stabilan yang tinggi pada genomnya, terutama pd proses pengaturan kromosom

KANKER : (neoplasma maligna): Segolongan penyakit yang ditandai dengan pembelahan

/pertumbuhan sel yang tidak terkendali dan kemampuan

sel tersebut untuk menyerang jaringan biologis lainnya

(invasi), baik dengan pertumbuhan langsung di jaringan

yang bersebelahan atau dengan migrasi sel ke tempat

yang jauh (metastasis).

Sel-sel kanker mengandung gen onkogen yang berasal dari proto-onkogen (pada sel normal)

Onkogen itu adalah materi genetik yg mengalami gangguan/mutasi (yang tidak dapat diperbaiki) dan berperan bagi timbulnya pertumbuhan tumor (tumorigenesis). Bedakan dengan tumor benigna yg bersifat terbatas (self limited), tidak melakukan invasi dan metastasis

Kanker dikategorikan :

Sesuai dengan tipe sel asalnya :

karsinoma (dari sel epitel); limfoma dan leukemia (Dari sel-sel darah dan sumsum tulang);

sarkoma (sel mesenkim);

mesotelioma (sel-sel mesotelial yang membatasi ruang peritoneum dan pleura).

glioma (sel-sel glia otak), germinoma (dari germ cell dari ovarium atau testes)

khoriokarsinoma (placenta).

SHAPE \* MERGEFORMAT

Istilah-istilah yang digunakan dalam proses perubahan menjadi sel neoplastik:

Transformasi yaitu keadaan dimana sel-sel normal setelah memperoleh perubahan genetik berubah menjadi sel-sel neoplasma Transfeksi merupakan suatu prosedur untuk mentransfer gen dimana sebagian DNA dimasukkan pada gen sel eukariot Transduksi menunjukkan proses transmisi suatu gen dari suatu sel kepada sel lain melalui infeksi oleh virus. Transduksi juga digunakan sebagai suatu istilah untuk penyampaian suatu sinyal ke dalam sel yang berjalan dengan baik (Transduksi sinyal intra sel), maupun ekstrasel.

PENYEBAB TIMBULNYA KANKER

Interaksi faktor eksogen dan endogen

Faktor eksogen :

Sinar dengan radiasi besar (UV-dimer basa pirimidin DNA, Sinar X-cross link basa-basa DNA, Sinar gama dan sinar kosmis ( terbentuknya radikal bebas) (. kerusakan pada DNA, mutasi DNA( efek karsinogenik

Senyawa-senyawa kimia, pemaparan karena faktor kerja (benzene dan asbes),

pengaruh diet (aflatoksin B1),

merokok dan obat-obatan tertentu.

Senyawa-senyawa ini dikenal sebagai senyawa karsinogenik yang berinteraksi langsung dengan molekul sasaran (direct carcinogenesis) atau ada yang mengalami metabolisme dahulu sebelum aktif jadi senyawa karsinogenik (procarcinogen). Procarcinogen ( proximate carcinogen ( ultimate carcinogen ( ikatan kovalen dengan gugus fosfodiester DNA.( unrepaired DNA. Gangguan sistim repair DNA, yang bila tidak dapat diperbaiki ( mutasi gen (mutagenesis) juga disebabkan oleh gangguan dari fungsi tumor suppresive gen.

Mutagenesis juga dapat ditimbulkan oleh virus, baik virus DNA maupun virus RNA (retrovirus) yang mengubah proto-onkogen menjadi onkogen.

Faktor endogen : hormon, reseptor, faktor tumbuh (growth factor), dan kelainan gen sendiri.

MUTASI PADA SEL KANKER Mutasi terjadi secara spontan (diperoleh) ataupun diwariskan (mutasi germline).

Karsinogenesis berlangsung lama dan dibagi tiga tahap yakni inisiasi, promosi dan perkembangan (progression).

Pada tahap inisiasi terjadi perubahan permanen di dalam genom sel akibat kerusakan DNA yang berakhir pada mutagenesis. Sel yang telah berubah ini tumbuh lebih cepat dibandingkan dengan sel normal di sekitarnya. Pada tahap ini proses mutasi akan mengaktivasi atau menghambat proto-onkogen. Yang mengubah fungsi proto-onkogen dan tumor suppressor gene antara lain adalah karsinogen yang mengubah struktur DNA, radiasi yang memicu pembentukan spesies kimia reaktif dan radikal bebas, dan virus. Tahap inisiasi berlangsung dalam satu sampai beberapa hari.

Tahap promosi berlangsung lama bisa lebih dari sepuluh tahun. Suatu proses panjang yang disebabkan oleh kerusakan yang melekat dalam materi genetik di dalam sel. Melalui mekanisme epigenetik akan terjadi ekspansi sel-sel rusak membentuk premalignansi dari populasi multiseluler tumor yang melakukan proliferasi. Senyawa yg merangsang pembelahan itu disebut promotor atau epigenetik karsinogen. Pada tahap perkembangan, terjadi instabilitas genetik yg sebabkan perubahan- mutagenik dan epigenetik. Proses ini menghasilkan klon baru sel-sel tumor yang memiliki aktivitas proliferasi, bersifat invasif dan potensi metastatiknya meningkat. Selama tahapan ini, sel-sel maligna berkembang biak menyerbu jaringan sekitar, menyebar. Jika tidak ada yang menghalangi pertumbuhannya, akan terbentuk dalam jumlah yg cukup besar untuk mempengaruhi fungsi tubuh, dan gejala kanker muncul. Tahap akhir ini berlangsung lebih dari satu tahun, sehingga seluruh proses karsinogenesis dapat berlangsung selama 20 tahun.

PENYEBAB GENETIK PERUBAHAN SEL NORMAL MENJADI SEL KANKER

Kelainan pada materi genetik dari sel yang mengalami perubahan (transformasi). proto-onkogen ( onkogen ( mutasi sel Abnormalitas transformasi yang terjadi dapat ditimbulkan oleh :

1) pengaruh dari karsinogen, seperti asap rokok, radiasi pengion, bahan kimia, agen yang infektius.

2) abnormalitas genetik (misal pd proses repair DNA) pemicu kanker dapat terjadi secara acak karena:

Kesalahan proses replikasi DNA a.l disebabkan radikal bebas

Atau dapat pula disebabkan kelainan genetik turunan, dimana kemunculan kanker dipicu oleh adanya interaksi kompleks antara karsinogen dengan genom dari hospes.

DNA repair dan kanker

Mutasi yang diturunkan yang mempengaruhi proses repair gen DNA sering dijumpai dan menyebabkan risiko kanker pada manusia.

Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) sering dijumpai berasosiasi dengan mutasi spesifik yg terjadi pada jalur repair DNA yang tidak tepat. Mutasi dijumpai pada gen BRCA1 dan BRCA2, yang menyebabkan kanker mammae.

Terapi yang telah dicobakan berupa kemoterapi dan radioterapi dengan mengganggu secara keseluruhan kapasitas repair DNA yang mengakibatkan kematian sel kanker.

Akan tetapi sel-sel nonkanker yang berupa sel induk (stem cells) di sumsum tulang juga terpengaruh oleh pengobatan tsb dan ini merupakan efek samping yang tidak disukai.

Tehnik pengobatan lain adalah melokalisasi tempat /sel kanker kemudian memberikan agen obat perusak sel kanker pada tempat tersebut atau melalui cara biokimia dengan mengeksploitasi sifat khas dari sel kanker yang DNA-nya rusak.

Faktor diet dalam hubungan dengan kanker

Makanan adalah penyebab utama kematian akibat

kanker di Amerika.

Faktor makanan sebagai penyebab kanker a.l oleh

Mikrokomponen genotoksik yang menyebabkan kerusakan DNA, a.l.

Senyawa amin heterosiklik yang terbentuk selama memanggang dan menggoreng daging.

Paparan nitrosamin dalam daging yang diolah menggunakan natrium nitrit meningkatkan insidensi kanker kolorektal.

Kontaminasi Aflatoksin B1 dapat menimbulkan kanker termasuk kanker hati.

Minuman beralkohol juga dapat memicu terjadinya kanker saluran cerna terutama kanker kolorektal,

Konsumsi suplemen asam lemak omega-3 khususnya eicosapentaenoic acid (EPA) dan docosahexaenoic acid (DHA) bermanfaat selama terapi kanker.

Makanan adalah penyebab utama kematian akibat

kanker di Amerika.

Faktor makanan sebagai penyebab kanker a.l oleh

Mikrokomponen genotoksik yang menyebabkan kerusakan DNA, a.l.

Senyawa amin heterosiklik yang terbentuk selama memanggang dan menggoreng daging.

Paparan nitrosamin dalam daging yang diolah menggunakan natrium nitrit meningkatkan insidensi kanker kolorektal.

Kontaminasi Aflatoksin B1 dapat menimbulkan kanker termasuk kanker hati.

Minuman beralkohol juga dapat memicu terjadinya kanker saluran cerna terutama kanker kolorektal,

Konsumsi suplemen asam lemak omega-3 khususnya eicosapentaenoic acid (EPA) dan docosahexaenoic acid (DHA) bermanfaat selama terapi kanker.

Kerusakan oksidatif DNA disebabkan radikal bebas merupakan bagian dari karsinogenesis. Masyarakat yang mengkonsumsi banyak sayur dan buah lebih sehat dengan risiko penyakit degeneneratif//kanker rendah.

Sifat protektif ini karena kandungan berbagai antioksidan yang terdapat di dalam sayur dan buah..

Antioksidan mungkin mencegah inisiasi dan perkembangan kanker dengan meredam aktivitas sifat mutagenik radikal bebas atau meredam radikal bebas yang berperan penting pada peningkatan apoptosis. Ketidakseimbangan antioksidan dan radikal bebas memungkinkan kecepatan proliferasi dalam tumor melebihi kemampuan untuk apoptosis yang berakhir dengan karsinogenesis

METASTASIS PADA KANKER

Metastasis dan invasi sel kanker merupakan aspek yang mematikan dari suatu proses keganasan.

Metastasis adalah kemampuan sel tumor untuk berpindah ke tempat yang jauh dari tumor primer yang bilamana tiba pada organ lain akan bertumbuh. Oleh sebab itu metastasis menyebabkan peningkatan angka kesakitan dan bahkan kematian. Kejadian tersebut juga merupakan salah satu tanda utama tumor ganas, sebab tumor jinak tidak mengadakan metastasis.

Umumnya semua tumor ganas dapat metastasis, namun demikian terdapat juga kekecualian yaitu tumor sel-sel glia di otak dan tumor sel basal dikulit yang sangat destruktif secara lokal tetapi jarang sekali metastasis.

Proses terjadinya metastasis terutama disebabkan oleh perubahan sifat sel ganas dengan proliferasi yang tidak terkontrol lagi.

Sifat sel ganas itu antara lain karena

a) perubahan biokimia permukaan sel, seperti:

pertambahan motilitas,

kemampuan mengeluarkan zat litik, dapat membentuk pembuluh darah baru (angiogenesis)

b) Berkurangnya adhesi sel tumor satu dengan lainnya dan hilangnya daya pertumbuhan bersama antara sesama sel tumor dan sel normal diantaranya.

Walaupun suatu tumor ganas yang terdiri dari berjuta-juta sel, ternyata tidak semua sel mempunyai kemampuan untuk bermetastasis.

Ini berarti bahwa sel-sel ganas tersebut mempunyai sifat sifat yang berbeda, ada yang tidak mampu mengadakan metastasis dan ada yang mampu.

Suatu tumor dapat pula terdiri dari berbagai jenis sel yang masing-masing jenis disebut subklon. Tampaknya hanya subklon tertentu yang mampu mengadakan metastasis, sedang subklon lainnya tidak mampu mengadakan metastasis.

Abnormalitas genetik pd sel kanker Mempengaruhi dua jenis material genetik gen 1) Onkogen materi genetik untuk promosi kanker mengalami pengaktifan dari materi genetik normal (proto-onkogen), menyebabkan sel itu memperoleh sifat-sifat baru, seperti pertumbuhan/pembelahan yang hiperaktif, proteksi terhadap apoptosis (kematian sel yang terprogram), hilangnya pembatas antar jaringan dan kemampuan untuk tetap eksis dalam bebagai perubahan lingkungan jaringan.

Gen-gen itu bersifat dominan.

2)Tumor suppressor genes merupakan materi genetik yg mengalami inaktivasi pada sel-sel kanker yang mengakibatkan lenyapnya fungsi normal sel, seperti replikasi DNA tidak akurat, kontrol thd siklus sel (cell cycle) orientasi dan adhesi jaringan, dan interaksi dengan sistem imun yang memproteksi sel.

Mutasi pada macam ini bersifat resesif,dan gen ini disebut juga anti onkogen.

Sel yang bertumbuh mempunyai pembatasan melalui 2 macam cara :

1) inaktivasi jalur pertumbuhan

2) melalui aktivasi jalur apoptosis atau jalur lainnya.

Suatu tumor dapat berkembang hanya bila telah menemukan jalan untuk memintas jalur (bypass) kedua jalur diatas,

Proto-onkogen

Proto-onkogen (suatu gen normal dalam sel) merupakan gen yg mempunyai kode protein yang berperan pada regulasi pertumbuhan sel/pembelahan sel dan diferensiasi sel.

Proto-onkogen menghasilkan protein yang terlibat pada proses transduksi sinyal dalam sel atau mengeksekusi sinyal-sinyal mitogenik (sinyal yg berperan pada proses pembelahan sel).

Bila suatu proto-onkogen atau produknya mengalami aktivasi dia dapat berubah menjadi suatu agen penginduksi tumor yang disebut onkogen. Contoh proto-onkogen misalnya c-RAS, c-SRC, c-MYC, c-SIS, dan c-ERB-B.

Proto-onkogen yang bermutasi ini diketahui ada dua macam yaitu

Sebagai onkogengen yang mengalami transformasi dari mutasi atau infeksi oleh retrovirus

Melalui transfeksi DNA dari lini sel tumor (tumor cell lines) ke sel normal sehingga timbul keadaan tumorigenesis.

SHAPE \* MERGEFORMAT

FUNCTION OF PROTO-ONCOGENE- ENCODED PROTEINSEXAMPLE

Control of DNA transcription (found in nucleus)myc

Signaling of hormone/growth factor binding such as a tyrosine kinasesrc is a membrane-bound tyr kinase.

GTP-binding proteins involved in signal transduction from a surface receptor to the nucleusras

Growth factorssis is an altered form of platelet-derived growth factor B chain

Growth factor receptorserb-B is a homolog of the epidermal growth factor receptor (it is also a tyrosine kinase). fms is a homolog of the macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) receptor

Aktivasi proto-onkogen menjadi onkogen Proto-onkogen dapat menjadi onkogen dengan sedikit modifikasi pada fungsi aslinya. Ada dua tipe pengaktifan: 1) Terjadi mutasi pada satu proto-onkogen yang berakibat perubahan pada struktur protein, yang disebabkan oleh:

kenaikan aktivitas protein (enzim)

hilangnya regulasi

terjadinya hibrid antar protein melalui kerusakan kromosom pada pembelahan sel. Telah diketahui bahwa kerusakan kromosom yang terjadi saat pembelahan sel pada sumsum tulang belakang dapat menimbulkan leukemia.

2) Meningkatnya konsentrasi protein, yang disebabkan oleh:

meningkatnya ekspresi protein akibat kesalahan regulasi

meningkatnya stabilitas protein, yang membuat keberadaan dan aktivitasnya dalam sel menjadi lebih lama

duplikasi gen, yang berakibat meningkatnya jumlah protein dalam sel.

Beberapa kelas protein , produk/yang dihasilkan proto-onkogen seluler :

GF = growth factors

REC = membrane receptors

GP = G-protein transducers of signals

KINASE = membrane bound tyrosine kinase

CYT KINASE = cytoplasmic protein kinase

Transcription factor (nukleus) SHAPE \* MERGEFORMAT

SHAPE \* MERGEFORMAT

MUTASI DOMINAN

Telah diketahui pada umumnya tumor ditimbulkan oleh adanya mutasi yang dominan misalnya fungsi yang menyebabkan pertumbuhan sel sedangkan seharusnya dalam keadaan normal hal itu tidak terjadi.

Sebagai contoh bila ada suatu reseptor yang memberikan sinyal bila terikat pada suatu faktor tumbuh (growth factor) melalui pengaktifan suatu tirosin kinase dimana reseptornya mengalami mutasi sehingga untuk seterusnya aktivitas tirosin kinase terus berlanjut/menjadi permanen. Dan sel itu akan mengalami pertumbuhan tak terbatas yg juga ditemukan pd heterozigot. Dalam hal ini alel mutan itu bersifat dominan bila dibandingkan dengan alel normal.

Mutasi pada factor yang menginduksi dan mengatur pertumbuhan sel, proliferasi dan diferensiasi, meliputi gen yang menghasilkan growth factor,reseptor growth factor dan berbagai protein yang berperan pada proses kaskade transduksi sinyal dapat menjurus ke proses transformasi seluler.

Onkogen (oncogene)

adalah gen yang termodifikasi sehingga meningkatkan keganasan sel tumor. Onkogen umumnya berperan pada tahap awal pembentukan tumor. Onkogen meningkatkan kemungkinan sel normal menjadi sel tumor, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kanker.

Riset terbaru menunjukkan bawa RNA pendek (small RNA) sepanjang 21-25 nukelotida yang dikenal sebagai RNA mikro (miRNA) dapat mengontrol onkogen.

Dalam situasi normal dapat terjadi suatu proses apoptosis (sel mengalami kematian yang sudah terprogram), akan tetapi bila ada onkogen yang teraktivasi sel yang seharusnya mati itu dapat terus hidup dan mengalami proliferasi yang tidak lagi terkendali.

Umumnya onkogen memerlukan langkah-langkah tambahan untuk mengaktifkannya seperti terjadi mutasi pada gen yang lain, keadaan lingkungan, misalnya infeksi virus yang dapat mengembangkan kanker.

Sejak th 1970, telah banyak onkogen yang dikatahui dari kanker pada manusia. Beberapa macam obat-obat kanker dewasa ini mempunyai sasaran pada untai DNA yangbermutasi atau/dan produknya yang bermutasi tersebut.

Faktor pembelahan sel/faktor tumbuh (Growth factors) Faktor pembelahan sel, atau mitogen, umumnya dihasilkan oleh beberapa sel khusus untuk menginduksi pembelahan sel.

Bila suatu cell yang umumnya tidak memproduksi growth factors tiba-tiba mulai memproduksinya (karena berubah menjadi onkogen), sel tersebut akan mengalami pembelahan tak terkontrol.

Onkogen merupakan bentuk protein regulasi yang bermutasi yang terdapat pada kedua jalur diatas, antara lain memproduksi faktor tumbuh (growth factor) dalam jumlah besar, misalnya membangun reseptor aktif atau molekul-molekul perantara, atau meningkatkan ekspresi protein yang berperan menghambat apoptosis,

Hal ini dapat juga menyebar ke sel-sel yang berdekatan ( sel kanker.

Virus : Virus termasuk penyebab kanker karena virus itu dapat membawa suatu kopi salah satu gen atau mengubah ekspresi proses kopi dari sel itu yang berasal dari salah satu gennya.

SHAPE \* MERGEFORMAT

Disease C-onc translocation

Burkitt's lymphoma *myc 8 to 14

Acute myeloblastic leukemiamos 8 to 21

Chronic myelogenous leukemiaabl9 to 22

Acute promyelocytic leukemiafes15 to 17

Acute lymphocytic leukemiamyb6 deletion

Ovarian cancermyb 6 to 14

Virus dan Kanker Sel tumor dapat tumbuh melalui cara non-genetik misalnya melalui infeksi oleh suatu virus tumor khas. Terdapat virus tumor yang berasal dari

a) genom DNA ( misal: papilloma dan

adenovirus)

b) genom RNA (retrovirus).

Virus tumor RNA sering dijumpai pada ayam, tikus dan kucing dan jarang dijumpai pada manusia kecuali human T-cell leukemia viruses (HTLV) dan human immunodeficiency virus (HIV).

VIRUS TUMOR DNA BERPERAN PADA TIMBULNYA KANKER PADA MANUSIA

Tahun 1930 Richard Shope menemukan virus fibroma pada kelinci dan virus papiloma.

Papiloma merupakan tumor benigna seperti pada kutil pada kulit kelinci liar. Dari ekstrak sel epitel dari tumor itu dan kemudian disuntikan pada kelinci liar lain menghasilkan pertumbuhan papiloma pada kelinci itu.

Akan tetapi bila filtrat itu disuntikan pada kelinci peliharaan hasilnya adalah karsinoma yang merupakan suatu tumor ganas, dan virus itu sekarang tidak berhasil diisolasi dari pertumbuhan ganas tsb.

Hal disebabkan oleh karena virus itu telah berintegrasi pada kromosom sel sehingga terbentuk tumor ganas.

TUMOR VIRUS DNA : Transformasi seluler oleh tumor virus DNA umumnya berupa interaksi antara protein dengan protein.

Protein yg dikode oleh tumor virus DNA disebut antigen tumor atau T antigen. Yang mana akan berinteraksi dengan protein seluler.

Interaksi ini secara efektif memisahkan protein-protein sel menjauh dari lokasi dimana ia berfungsi normal di dalam sel. Virus dapat dianggap sebagai suatu elemen parasit genetik yang perlu menginfeksi sel agar dapat berreplikasi. Proliferasi sel merupakan syarat mutlak untuk menunjang replikasi virus. Pada akhirnya virus memperoleh kesanggupan untuk menginduksi proliferasi pada sel yang terinfeksi melalui berbagai mekanisme. Sebagai tambahan banyak virus sanggup membangun fenotip sel yang bertransformasi dalam sistem in vitro dan membentuk tumor pada model binatang percobaan. Virus juga berperan pada timbulnya proses keganasan (malignancy) pada manusia. Virus-virus itu a.l. human papillomavirus (HPV) dan human hepatitis B dan C (HBV and HCV).. Tipe protein yang paling dipisahkan oleh antigen T virus ternyata merupakan protein jenis tumor supresor yang fungsinya menjadi hilang ( menghasilkan transformasi sel

RETROVIRUS Retrovirus dapat menginduksi perubahan transformasi dalam sel yang diinfeksinya melalui dua macam mekanisme, dimana kedua mekanisme ini berhubungan dengan siklus hidup virus itu :

1) Bila retrovirus menginfeksi suatu sel maka genom RNA nya

diubah menjadi DNA oleh enzim RNA-dependent DNA

polymerase II (reverse transcriptase).

DNA itu kemudian berintegrasi pada genom sel hospes yg akan ikut dikopi.

Pada deret paling akhir dari genom yang berasal dari retrovirus terdapat suatu promoter transkripsi yang disebut long terminal repeats (LTR). LTR tersebut mempromosikan transkripsi DNA yang berasal dari virus yang akan menghasilkan partikel virus baru.

2) Transformasi sel oleh retrovirus yg berhubungan dengan efek

transkripsi yang kuat dari LTR, karena bila suatu genom

retrovirus berintegrasi pada genom hospes, integrasi itu dapat terjadi secara acak. Bila penempatan itu terjadi berdekatan dengan gen yang

mengkode duatu protein yang mengatur pertumbuhan, bila protein itu diekspresikan dalam jumlah yg meningkat abnormal maka akan terjadi

transformasi sel. Hal ini disebut transformasi seluler yang diinduksi oleh retrovirus. HIV diketahui menginduksi infeksi pada individu melalui cara ini. Retrovirus dapat menginduksi perubahan transformasi dalam sel yang diinfeksinya melalui dua macam mekanisme, dimana kedua mekanisme ini berhubungan dengan siklus hidup virus itu :

1) Bila retrovirus menginfeksi suatu sel maka genom RNA nya diubah menjadi DNA oleh enzim RNA-dependent DNA polymerase II (reverse transcriptase).

DNA itu kemudian berintegrasi pada genom sel hospes yg akan ikut dikopi.

Pada deret paling akhir dari genom yang berasal dari retrovirus terdapat suatu promoter transkripsi yang disebut long terminal repeats (LTR). LTR tersebut mempromosikan transkripsi DNA yang berasal dari virus yang akan menghasilkan partikel virus baru.

2) Transformasi sel oleh retrovirus yg berhubungan dengan efek transkripsi yang kuat dari LTR, karena bila suatu genom retrovirus berintegrasi pada genom hospes, integrasi itu dapat terjadi secara acak. Bila penempatan itu terjadi berdekatan dengan gen yang

mengkode duatu protein yang mengatur pertumbuhan, bila protein itu diekspresikan dalam jumlah yg meningkat abnormal maka akan terjadi transformasi sel. Hal ini disebut transformasi seluler yang diinduksi oleh retrovirus. HIV diketahui menginduksi infeksi pada individu melalui cara ini.

SHAPE \* MERGEFORMAT

Peran retrovirus pada karsinogenesis

Retrovirus mempunyai genom dan mempunyai dua sifat khas yang sama pada sel eukariot yaitu ujung 5 dengan cap-nya dan bagian ekor dengan polytail AAA

Selanjutnya pada retrovirus yang telah bertransformasi (onkogen) bisa terdapat gen ke 4 dan gen ini merupakan gen yang penting untuk proses transformasi misalnya dengan menghasilkan suatu enzim protein kinase yang bersifat pleiotropik (bermacam-macam variasi) misalnya suatu protein yang terdapat pada struktur perlekatan (adhesi) antar sel yang kemudian akan mengalami fosforilasi abnormal sehingga perlekatan antar sel menjadi berkurang.

Nama suatu onkogen berasal darimana tumor itu pertama kali ditemukan, misal v-mos (Maloney sarcoma virus), v-abl (Abelson leukemia virus) dan v-sis (Simian sarcoma virus).

Homolognya yang terdapat pada sel ditandai dengan c-onc (cellular oncogenes), misal c-myc .

SHAPE \* MERGEFORMAT

SHAPE \* MERGEFORMAT

VirusOncogene

Rous sarcoma virusv-src

Simian sarcoma virusv-sis

Avian erythroblastosis virusv-erbA or v-erbB

Kirsten murine sarcoma virusv-kras

Moloney murine sarcoma virusv-mos

MC29 avian myelocytoma virusv-myc

SHAPE \* MERGEFORMAT

Tumor suppressor gene Suatu tumor suppressor gene, atau anti-oncogene, merupakan suatu gen yang melindungi dalam suatu langkah dimana sel itu berubah menjadi sel kanker. Gen Resesif : Meliputi tumor suppressor genes, growth suppressors, onkogen resesif atau lebih dikenal sebagai anti-onkogen.

Bila gen ini bermutasi maka fungsi melindunginya akan berkurang/menghilang dan akibatnya sel itu berubah menjadi sel kanker, dan biasanya disertai pula oleh perubahan genetik lainnya.

Tumor-suppressor genes, atau protein yang dihasilkannya mempunyai efek meredam atau represif dalam pengaturan siklus sel atau membangkitkan proses apoptosis atau ke dua-duanya.

Berikut ini adalah kategori fungsi dari protein yg dihasilkan tumor-suppressor :

Represi gen yg penting untuk kelanjutan siklus sel. Bila gen ini tidsk berekspresi pembelahan sel terhambat dan siklus sel berhenti.

Kerusakan DNA dapat berangkai dengan siklus sel, dimana siklus sel terhenti, atau siklus sel dapat kembali terjadi bila DNA telah diperbaiki (DNA repair).

Apabila kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki maka sel itu akan menjalani apoptosis (programmed cell death), untuk menghindari ancaman yg berat terhadap organisme itu.

Beberapa protein yang berperan pada proses adhesi sel mencegah sel tumor berpencaran, memblokir kehilangan inhibitin untuk kontak dan menghambat metastasis, karena itu protein tsb disebut juga metastasis suppressor.

Human cancers that involve p53

cervixliver

breastlung

bladderskin

prostatecolon

Angiogenesis.

Pertumbuhan dan ekspansi tumor atau metastasisnya tergentung pada angiogenesis atau pembentukan pembuluh darah baru.

Angiogenesis diatur oleh suatu kompleks stimulator d ada an inhibitor tertentu.

Sel Tumor dapat mensekresikan faktor-faktor proangiogenic paracrine, yg menstimulasi sel endotel untuk membentuk pembuluh darah baru.

Angiogenesis tidak terdapat lagi pada dewasa, hanya ditemui pada sel embrionik berupa timbulnya kapiler-kapiler baru dari pembuluh yg sudah ada. Pada wanita dewasa ditemukan kekecualian sewaktu siklus reproduksi atau pada proses penyembuhan luka.

Salah satu faktor terlarut yg menentukan pada angiogenesis adalah suatu growth faktor yang disebut VGEF ( vascular endothelial growth factor)

Stimulators -- Stimulation of angiogenesis

and neovascularization

Fibroblast growth factor

VEGF

HGF

PDGF

EGFInhibitor -- Inhibition of angiogenesis

and vascular quiescence

Angiostatin

Endostatin

Thrombospondin-1

Troponin I

VasostatinBukti bahwa VEGF berperan pada tumor

angiogenesis.

1. VEGF terdapat pada hampir semua macam tumor manusia. Terdapat dalam kadar yg tinggi disekitar pembuluh darah dan regio hipoksia dari tumor itu.

2. VEGF receptor ditemukan pada pembuluh darah didalanm atau disekitar tumor.

3. Monoclonal neutralizing antibodies terhadap VEGF dapat melakukan supresi pada pertumbuhan VEGF expressing solid tumors pada tikus, hal ini tidak ditemui pada sel normal.

Terdapat pula sitokin dan growth factor lainnya

yg berperan mempromosikan angiogenesis.

Beberapa diantaranya bekerja langsung terhadap sel endotel, dan ada pula menstimulasi sel-sel peradangan yang berdekatan.

Selain itu adapula yg dapat menyebabkan migrasi dan bukan pembelahan sel seperti :

angiotropin, macrophage-derived factor, dan TNF, atau menstimulasi proliferasi seperti EGF, acidic dan basic fibroblast growth factors (aFGF, bFGF), transforming growth factor (TGF), dan VEGF.

Tumor dapat pula mensekresikan faktor-faktor yg menstimulasi migrasi endotel, proliferasi , aktivitas proteolitik, dan mofogenesis kapiler.

TUMOR MARKERS

Adalah substansi biologis atau biokimia yang dihasilkan oleh sel tumor dan disekresikan ke dalam darah urin, cairan atau jaringan tubuh lainnya pada berbagai tipe kanker dan disekresikan melebihi normal . TM dapat dihasilkan oleh tumor itu sendiri atau oleh tubuh sebagai respons adanya kanker ataupun keadaan non-kanker tertentu.

Tumor markers berguna untuk membantu mendiagnosis kanker, meramalkan respons penderita terhadap pengobatan dan mendeteksi respons penderita terhadap pengobatan, atau untuk menentukan relaps kembali kanker seseorang.

Secara umum TM tidak dapat digunakan tersendiri dan harus digunakan dengan dikombinasikan pemeriksaan lain untuk mendiagnosis secara lebih tepat.

Pemeriksaan TM berguna untuk :

1. Skrening penyakit.

2. Diagnosis gejala pada penderita.

3. Staging kanker

4. Indikator prognostik.

5. Mendeteksi penyakit kanker yg kambuh

kembali.

6. Memonitor respons terhadap terapi.TUMOR MARKERS /PETANDA TUMOR dapat berupa :

1. Enzim dan isoenzim.(LDH -Lactic Dehydrogenase, PLAP (Placental Alkaline Phosphatase):- Membedakan sumber tumor antara hati, tulang dan germ sel)

2. Hormon.(Insulin - islet cell tumor, Calcitonin - medullary thyroid carcinoma, dan catecholamines -pheochromocytoma.

3. Immunoglobulin.(Thyroglobulin:- ditemukan pada follicular carcinoma, monoclonal immunoglobulin molecule is characteristic of multiple myeloma.)

4. Antigen (oncofetal dan CHO) (CA 15-3 (Cancer Antigen 15-3:-metastatic breast cancers)

5. Receptor.(Estrogen resetpr ET, Progesteron reseptor-PR)

6. Produk onkogen.(ras, HER-2/neu, bcl-2, c-myc.):dan Tumor suppressor genes (Retinoblastoma, p53, BRCA1 and 2)

7. Genetic marker/ petanda genetik(Philadelphia Chromosome Ph1- chronic myelogenous leukemia)

Bahan yg dapat digunakan untuk

pemeriksaan TM :

1- Blood, plasma, and Serum.

2- Pleural fluid, ascetic fluid, or pericardial

fluid. 3- Urine.

4- CSF.

Strategi dalam memerangi Cancer :

1. Imummunotherapy2. Gene therapy

3. Menghambat aktivitas protein yang berperan dalam promosi terbentuknya sek- sel kanker

4. Menghambat terbentuknya pembuluh darah baru pada sel kanker.Referensi :

1. Akrit Sochi, Sylvia Montaner and J.Silvio Gutkind, 2003. Molecular mechanism of Cancer , in Signal Transduction and Human disease, ed. Toren Finkel, J. Silvio Gutkind, Wiley Interscience, a John Wiley and Sons Publication, New Jersey. pp. 73-142.

2. Gerhard Meisenberg and William H. Simmons, 2006, Cellular Growth Control and Cancer, in Principles of Medical iochemistry by Mosby and Elsevier Publication pp.338-360.

3. Tabin, C. J., S. M. Bradley, C . I. Bargmann, R. A. Weinberg, A . G. Papageorge,

E . M. Scolnick, R . Dhar, D . R . Lowy, and E . H . Chang. 1982 . Mechanism of activation of a human oncogene. Nature (Land.) . 300 :143-149

4. Murray, A.W., Kirschner, M.W.1991. What controls the cellcycle. Sci. Am. 264, 56-63.

5. Hartwell, L. 1992. Defects in a cell cycle checkpoint may be responsible for the genomic instability of cancer cells. Cell 71, 543-546.

6. Reed, S.I., Maller, J.L. 1996. Cell multiplication. Curr. Op in Cell Biol. 8: 763-766.

7. Hendrick, L., Cho, K.R. and Vogelstein,1993. Cell adhesion molecules as

tumor suppressors, Trends Cell Biol, 3, 36-41

8. Lehman, T.A., Reddel, R., Pfeifer, A.M.A., Spillare, E., Kaighn,

Weston, A., Gerwin, B.I. and Harris, C.C., 1991 ,Oncogenes and tumor

-suppressor genes, Env. Health. Persp. 93, 133- 144, 1991.

9. Hartwell, L.1992, Defects in A Cell Cycle Checkpoint may Be Responsible for the

Genomic Instability of Cancer Cells. Cell 71, 543-546,

10. Skuse, G.R. and Ludlow, J.W. 1995 Tumor Suppressor Genes in Disease and Therapy.

Lancet 345, 902-906.

11. Khanna, K.K. and Jackson, S.P. 2001, DNA Double-Strand Breaks: Signaling, Repair and

the Cancer Connection. Nat Genet 27, 247-254

12. Tannock, I.F. and Hill, R.P.1992 The Basic Science of Oncology. 2nd ed. McGraw Hill

Inc., New York.

13. Kinzler, Kenneth W.; Vogelstein, Bert (2002). "Introduction". The genetic basis of

human cancer (2nd, illustrated, revised ed.). New York: McGraw-Hill, Medical Pub.

Division. p.5.

14. zur Hausen H (1991). "Viruses in human cancers". Science 254 (5035): 116773.

15. Dingli D, Nowak MA (September 2006). "Cancer biology: infectious tumour cells".

Nature 443 (7107): 356.

16. Gondhowiarjo S. Proliferasi Sel dan Keganasan. Maj. Kedokt. Indon. 2004; 54(7):

289-299.

17. Silalahi J, Tambunan ML. Zat Bersifat Antikanker di Dalam Makanan. Medika; 2003; 39 (7): 440-446.

Kelanjutan siklus sel tergantung pada keselarasan ekspresi dan aktivasi dari suatu enzim spesifik yang disebut Cylin dependent Kinase (Cdk) yg membentuk holoenzim dengan subunit regulasinya yaitu cyclin.

CKI (p27KIP1 dan p21CIP1) yg dapat terikat pada enzim itu sehingga menghambat pengaktifan cyclin-CDK komplex . Bagian yang berwarna oranye yaitu CDC2 (cell division cycle-2) menunjukkan tempat dimana dilakukan intervensi terapetik pafa penyakit proliferasi pada organ vaskuler.

Berbagai tipe kanker yang berasal dari jaringan berbeda yang terdapat dalam tubuh

Gangguan pada proses repair DNA :

Bila jumlah DNA yang rusak melebihi kapasitas sel untuk memperbaikinya maka pengumpulan kesalahan akan bertumpuk sehingga sel mengalami perubahan berupa proses penuaan dini, apoptosis atau kanker.

Onkogen terbentuk bila proto-okogen bermutasi atau dipindahkan ke bagian lain suatu genom sehingga ekspresinya jauh meningkat,misal suatu virus dapat memasukkan DNA-nya pada kromosom manusia bersebelahan dengan proto-onkogen.

Onkogen adalah bentuk bermutasi dari gen sel normal, terutama yang berperan dalam pengaturan sinyal pertumbuhan dari proto-onkogen .

Bila gen tersebut bermutasi tidak diperlukan lagi sinyal pertumbuhan (misal: growth factor) dalam sel itu sehingga berlangsung siklus sel dengan pertumbuhan yang tidak terbatas/terkendali...

Proto-onkogen menghasilkan protein intrasel yg diklasifikasikan dalam berbagai grup berdasarkan peran/fungsi normal dalam sel atau berdasarkan deret homologinya dengan protein lainnya dalam sel, contoh :

Growth Factors,

Receptor Tyrosine Kinases (growth factor receptors),

Membrane Associated Non-Receptor Tyrosine Kinases,

G-Protein Coupled Receptors,

Membrane Associated G-Proteins,

Serine/Threonine Kinases,

Nuclear DNA-Binding / Transcription Factors.

Mutasi yang bersifat dominan (proto-onkogen ( onkogen) merupakan salah satu fungsi yang diperoleh dan bersifat dominan, dimana kedua alel mengalami mutasi

Rb dan adenovirus E1A

Pada retinoblastoma, lesi bersifat resesif, dimana kanker yang disebabkan mutasi menimbulkan hilangnya fungsi tumor suppressor tersebut.

Proto-onkogen dapat

diubah menjadi onkogen. Proto-onkogen mengandung kode untuk pembentukan protein sel yang normal, yang berperan pada jalur sinyal pertumbuhan. Bilamana gen itu bermutasi misalnya karena pengaruh zat-zat kimia tertentu,radiasi pengion, atau terpapar kasinogen lain maka gen normal berubah menjadi onkogen

Proses aktivasi proto-onkogen menjadi onkogen terjadi karena :

retroviral

transduction

atau retroviral

integration ,

point mutations

atau insertion

mutations,

gene amplification,

chromosomal

translocation

dan/atau interaksi

protein dengan

protein.

Reseptor yg bermodifikasi:

Dalam keadaan normal reseptor yang terdapat pada membran sel memerlukan pengaktifan sebelum mengikat ligan-nya. Akan tetapi reseptor yang dihasilkan dari onkogen tidak memerlukan regulasi pengaktifan lebih dahulu,

Onkogen pertama kali ditemukan tahun 1970, dan dinamakan v-SRC (baca: "sark"). ditemukan sebagai onkogen pada retrovirus ayam.

Riset yang dilakukan oleh Dr. G. S. Martin dari Universitas California Berkeley menemukan bahwa v-SRC adalah benar onkogen virus.

Tahun 1976 Dr. John Michael Bishop dan Dr. Harold E. Varmus membuktikan bahwa onkogen berasal dari proto-onkogen yang mengalami kerusakan. Proto-onkogen telah ditemukan pada banyak organisme, termasuk manusia. Atas penemuan penting ini, Dr. Bishop dan Dr. Varmus dapat penghargaan Nobel 1989.

Onkogen berasal dari proto-onkogen yang teraktivasi.

Produk onkogen berupa penyalur sinyal (transduksi sinyal) yang berasal dari permukaan sel sampai ke materi genetik pada inti sel,

Rantai sinyal (transduksi sinyal ) dalam sel terdiri dari :

1. Faktor tumbuh (growth factors)

2. Reseptor faktor tumbuh (growth factor receptors).

3, Protein-protein untuk transduksi sinyal dalam membran sel (signal transducing proteins in cell membranes),

4. Enzim fosfokinase di sitoplasma (phosphokinases)

5. Protein yang ditransportasi dari sitoplasma ke dalam inti sel yang kemudian terikat pada DNA.

Lokalisasi berbagai produk onkogen (Sis, ErbB, Ras, Src, Myc) yg berperan pada rantai sinyal (transduksi sinyal ) diperlihatkan secara skematis

Aliran informasi pada DNA tumor adalah sama dengan yang ditemukan pada sel eukariot

Virus dapat dianggap sebagai suatu elemen parasit genetik yang perlu menginfeksi sel agar dapat berreplikasi. Proliferasi sel merupakan syarat mutlak untuk menunjang replikasi virus. Pada akhirnya virus memperoleh kesanggupan untuk menginduksi proliferasi pada sel yang terinfeksi melalui berbagai mekanisme. Sebagai tambahan banyak virus sanggup membangun fenotip sel yang bertransformasi dalam sistem in vitro dan membentuk tumor pada model binatang percobaan. Virus juga berperan pada timbulnya proses keganasan (malignancy) pada manusia. Virus-virus itu a.l. human papillomavirus (HPV) dan human hepatitis B dan C (HBV and HCV)..

Struktur genom DNA dari bentuk provirus yang menjadi retrovirus

Struktur genom RNA dari retrovirus yang sudah matang

Perbedaan antara onkogen pada retrovirus dan dalam sel :

. Di dalam retrovirus penyebab tumor terdapat segmen yang berasal dari asam nukleat yg bertransformasi yg berasal dari suatu sel.

Gen pada sel terpisah (gen mosaik) sedangkan pada virus bersambung kontinu.

( Penemuan ini sampai pd konklusi bahwa onkogen tidak menunjukkan suatu gen virus yang sesungguhnya akan tetapi merupakan suatu gen seluler yg telah diambil jauh sewaktu replikasinya dalam sel dan kemudian terus dibawa. Gen seluler ini mempunyai fungsi sentral dalam sel yg mempengaruhi pertumbuhan dan pembelahan sel.

Tumour suppressor genes merupakan gen yang dapat pula berperan pada jalur apoptosis..

Dalam keadaan normal fungsi tumor suppressor yaitu memeriksa adanya pemutusan atau defek pada DNA ( bila protein yang dihasilkan konsentrasinya berkurang/ rendah maka sel itu akan menghentikan siklus sel dan mengaktifkan proses repair DNA. Bila konsentrasi protein itu meningkat berlebihan maka tumor suppressor gene akan menghentikan siklus sel dan akan terjadi apoptosis. Bila gen ini bermutasi terjadi keadaan disfungsi dimana kedua proses diatas tidak terjadi ( pertumbuhan liar!

Suatu gen yg dikenal yaitu p53 menghasilkan protein yg diketahui berhubungan dengan timbulnya bermacam kanker dan beberapa diantaranya diturunkan.

Pada kanker turunan ini juga ditemukan p53 yang telah bermutasi .

Gangguan pada protein produknya ternyata merupakan dasar baik langsung maupun tidak pada terjadinya kanker pd manusia. Total 60& kanker manusia disebabkan oleh mutasi gen ini. 80% kanker kolon juga diketahui disebabkan oleh mutasi gen p53 ini.