BASIC PRINCIPLES:

SYNTHESIS OF AROMATIC

COMPOUNDS

Pada senyawa aromatik diskoneksi biasanya sering dilakukan

pada ikatan yang menghubungkan antara cincin aromatik

dengan bagian lain dari molekul

X

H2N

O

OEt

H3CO

O OH

Rsinton donor

O

OEt

O

sinton aseptor sinton aseptorsinton aseptor

Review Retrosynthesis analysis

X+ RESOURCES

Sinton

MeO

O

C-C

asilasi FC MeO

H

+ Cl

O

Sintesis

MeO

MeCOCl

AlCl3TM

Contoh: sintesis senyawa parfum “the hawthorn bloossom”

Analisis : gugus asil dapat dimasukkan ke cincin aromatis melalui asilasi

FC, gugus OMe tidak dapat dimasukkan langsung ke cincin aromatis

MeO

O

MeO

O-

+

MeO

H

Cl

O

Sinton yang dipilih sesuai dengan sifat cincin aromatis yang

nukleofil, dan asil klorida yang elektrofil, dan tidak yang

sebaliknya

Diskoneksi dan IGF

Contoh : Sintesis benzocaine, obat anastesi

lokal

Analysis 1: OEt

H2N

O

OH

H2N

O

+ EtOH

OH

H2N

O

IGFCOOH

O2N

IGF CH3

O2N

Analysis 2 : tidak ada reaksi yg efektif untuk memasukkan gugus COOH atau

NH2 ke cicncin aromatis, diskoneksi tidak efektif, tetapi IGF dapat

menghasilkan gugus fungsi yang dapat didikoneksi

CH3

O2N

CH3

H

HNO3,H2SO4 KMnO4

CO2H

O2N

H2,Pd,CCOOH

H2N

EtOH,H+

TM

Sintesis

Analysis 3 : diskoneksi gugus nitro mungkin, karena nitrasi toluen dapat

berlangsung, dan toluena tersedia

CH3

O2N

C-N

nitrasi

CH3

H

Aromatic side chains by IGF

One carbon electrophiles CHO

O

O

CH2Cl

O

O

O

O

CH2Cl

O

O

???

Contoh : Senyawa

parfum piperonal

O

O

CH2OZnCl2HCl

O

O

CH2Cl

oksidasi

CHO

O

O

Synthesis

Aromatic side chains by IGF

How about synthon RO+

Alternative approach : SN aromatic with leaving group is –N2+

Example reaction : Displacement of diazonium salt

Analysis

Synthesis

Aromatic compound made by Nu displacement of diazonium salt

Necleophlic Substitution of Halida

Alternative approach : appear of electron withdrawing group

(example NO2)

STRATEGY I :The order of events

PRINSIP SINTESIS SENYAWA AROMATIS

DASAR REAKSI :

1.

2.

G (pendorong elektron ke dalam cincin) / EWG = pengarah o, p

G (penarik elektron ke luar cincin) / EDG = pengarah m

X = gugus pergi yang sangat baik

X = halogen dengan keberadaan EWG pada posisi o,p

X = N N+ (garam diazonium)

G

H

A+SE Aromatis

G

A

H+

X

Y-SN Aromatis

Y

X-

Contoh 1 :O

H3CO

Analisa : Kedua gugus berhubungan para

CH3C=O pengarah m

OCH3 pengarah o,p

O

H3CO H3COCl

OAnalisis :

O

H3COH3COCl

O

AlCl3

Sintesis :

Anisol Asetil

klorida

Contoh 2 :

CH3

CN

CH3

N N

CH3

NH2

CH3

NO2

CH3

CH3

CN

Analisa : Kedua gugus berhubungan orto

Gugus CN- dimasukan melalui reaksi SN

via garam diazonium

Analisis :

Sintesis :CH3

N N

CH3

NH2

CH3

NO2

CH3

HNO3

H2SO4

H2, Pd, C NaNO2

HCl

CuCN

CH3

CN

OH

BrH3C

Contoh 3 : Analisa : Subtituen-subtituen pengarah o, p

Gugus-gugus berhubungan o, p

Gugus –OH masuk melalui SN via garam

diazonium

Analisis :

OH

BrH3C

N

BrH3C

N NH2

BrH3C

NH2

H3C

NO2

H3CH3C

Sintesis :

HNO3

H2SO4

H2

Pd, C

NaNO2

HCl

CuCN

N

BrH3C

NNH2

BrH3C

NH2

H3C

NO2

H3CH3C

H3C

O

O

O

CH3

N

H3CCH3

O

H

1. Br22. NaOH

H2OTM

Pada prakteknya –NH2 dilindungi terlebih

dahulu agar brominasi tidak terjadi pada

posisi orto yang lain

Contoh 4 : Analisa : Kedua gugus berhubungan orto

Gugus CN- dimasukan melalui reaksi SN

via garam diazonium

Analisis :

Sintesis :

NO2

NR2

O2N

CCl3

IGF

NO2

Cl

O2N

CCl3

Cl

CCl3 CH3

Cl

CH3

NO2

NR2

O2N

CCl3

NO2

NR2

O2N

CCl3

NO2

Cl

O2N

CCl3

Cl

CCl3

CH3

Cl

CH3

Cl2FeCl3

Cl2PCl5

HNO3

H2SO4

NHR2

PANDUAN

MERANCANG SINTESIS

SENYAWA AROMATIS

Panduan 1 :

Cari hubungan antara subtituen

Cari gugus yang mengarah ke posisi yang benar

Analisis :

Sintesis :

Panduan 2 :

Subtituen yang pertama kali didiskoneksi adalah gugus EWG

Analisis :

Sintesis :

Panduan 3 :

IGF dapat digunakan untuk mengubah orientasi dari gugus semula

Subtitusi dapat dilakukan sebelum atau setelah IGF

Sebelum IGF Setelah IGF

CH3- (o,p) -COOH (m)

CH3- (o,p) -CCl

3(m)

-NH2

(o,p) -NO2

(m)

Analisis :

Sintesis :

Panduan 4 :

Gugus tertentu dapat dimasukkan pada cincin aroamtis melalui SN

Via garam diazonium yang dibuat melalui amina

Analisis :

Sintesis :

Panduan 5 :

Bila dua gugus pengarah o,p terletak meta satu sama lain,

masukkan -NH2 untuk kemudian disingkirkan kembali melalui

diazotasi dan reduksi

Analisis :

Sintesis :

Panduan 6 :

Bila terdapat gugus yang sukar dimasukkan ke dalam cincin

aromatis (misal –OH, -OCH3, -C6H5) maka jangan diputuskan

tetapi carilah bahan baku yang mengandung gugus tersebut.

Analisis :

OMe

Anisol

Panduan 7 :

Lihat kombinasi subtituen dari molekul target, dan carilah

kombinasi tersebut dalam bahan baku, khususnya jika kombinasi

tersebut sukar untuk dibuat.

Contoh bahan baku :

Analisis :

Sintesis :