AZIENDA OSPEDALIERA SAN CAMILLO - FORLANINI Centro ... · Strumenti per la diagnosi 2.1 Diagnosi Clinica Nella DM1 si basa sul riscontro di coinvolgimento muscolare con distribuzione

AZIENDA OSPEDALIERA SAN CAMILLO - FORLANINI

Centro Malattie Neuromuscolari e Neurologiche Rare Medico responsabile: Antonio Petrucci tel. 06 5870-45230/4362 - [email protected] Circ.ne Gianicolense, 87 - Roma (Padiglione Lancisi)

FONDAZIONE POLICLINICO TOR VERGATA

Centro Malattie Neuromuscolari Medico responsabile: Roberto Massa tel. 06 20903014 - [email protected] Viale Oxford, 81 - Roma

FONDAZIONE POLICLINICO UNIVERSITARIO AGOSTINO GEMELLI

Area di Neuroscienze - UOC Neurofisiopatologia Medico responsabile: Serenella Servidei tel. 06 30154279 - [email protected] Dott.ssa Gabriella Silvestri - [email protected] Largo A. Gemelli, 8 - Roma AZIENDA OSPEDALIERA SANT’ANDREA

UOC Neurologia - Centro Malattie Neuromuscolari Medico responsabile: Giovanni Antonini tel. 06 33775937/5377/5525 - [email protected] Via di Grottarossa, 1035-1039 - Roma

OSPEDALE SAN FILIPPO NERI

Dipartimento Medico e di Riabilitazione UOC di Neurologia - Centro Malattie Neuromuscolari e Rare Medico Responsabile: Elena M. Pennisi tel. 06 33062374 / 2358 / 4377 - [email protected] Via G. Martinotti, 20 - Roma

POLICLINICO UMBERTO I

Dipartimento di Neurologia e Psichiatria Centro Malattie Neuromuscolari Rare Medico Responsabile: Maurizio Inghilleri tel. 06 49914120 - [email protected] Viale Università, 30 - Roma

mailto:[email protected]




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OSPEDALE PEDIATRICO BAMBINO GESÙ - IRCCS

Dipartimento di Neuroscienze UOC di Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative Laboratorio di Medicina Molecolare Centro Malattie Neuromuscolari Rare Medico Responsabile: Dr. Enrico Bertini Ricerca: Divisione di Genetica e Malattie Rare tel. 06 68592104 - Fax 06 68592024 - [email protected] P.za S. Onofrio, 4 -5 Roma

DISTROFIE MIOTONICHE PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO ASSISTENZIALE

(elaborato nel mese di Maggio 2016 a cura dei Centri di: AO San Camillo Forlanini, Policlinico Tor Vergata, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli, Ospedale S. Filippo Neri, AO S. Andrea, Policlinico Umberto I, IRCCS OPBG)

1. Inquadramento della malattia ……………….………………………………………………….…………..……….……… 3

2. Strumenti per la diagnosi ……….……………………..………………………………….……………………….………… 4

3. Terapia ………………………………..……………………………………………………………………........……………… 5

4. Controlli di salute ………………………………………………..……………………..……….…………...…….….....…… 6

5. Modalità di accesso al Centro e servizi offerti ……………………………………………..…….…………..………..… 8

6. Collaborazioni del Centro con altri Centri nazionali e internazionali……………….............................…….……. 12

7. Rapporti con le Associazioni…………………………………………………………..……….……............................... 13


PDTA Distrofie miotoniche ________________________________ Gemelli, PTV, SCF, SFN, S. Andrea, Umberto I, OPBG

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1. Inquadramento della malattia

Le patologie da espansione di microsatelliti (mutazioni dinamiche) sono un gruppo di malattie neurologiche o neuromuscolari causate dall'aumento numerico (espansione) di brevi tratti di DNA ripetitivo (CAG, CTG...) presenti nel genoma umano. A questo gruppo di patologie appartiene la Distrofia Miotonica (DM) patologia multisistemica principalmente caratterizzata da miopatia miotonica, inclusa tra le “Malattie Rare” (codice di esenzione RFG090). Dal punto di vista genetico la DM si trasmette con modalità autosomica dominante e sono noti due geni-malattia le cui mutazioni causano forme cliniche in gran parte sovrapponibili di DM:

Distrofia Miotonica tipo 1 (DM1; Malattia di Steinert; OMIM#160900)

Distrofia Miotonica tipo 2 (DM2, Sindrome di Ricker; Proximal Myotonic Myopathy o PROMM; OMIM#602668)

La DM1, o malattia di Steinert, è la forma di distrofia muscolare più comune ad esordio adulto. La patologia, cronica con andamento ingravescente è clinicamente caratterizzata dalla difficoltà del muscolo a rilassarsi dopo contrazione (fenomeno miotonico) particolarmente evidente nei muscoli della mano e degli orbicolari degli occhi. Sono inoltre presenti: ptosi palpebrale, ipostenia dei muscoli orbicolari degli occhi e delle labbra, ipotrofia e ipostenia dei muscoli facciali, del collo, dei muscoli distali degli arti e, nei casi più gravi, un progressivo coinvolgimento dei muscoli prossimali degli arti che possono portare il paziente ad un elevato grado di inabilità. La malattia è multisistemica e può coinvolgere, oltre alla muscolatura scheletrica, altri organi e tessuti, determinando cataratta sottocapsulare giovanile, patologie endocrine come diabete, ipercolesterolemia, ipogonadismo, infertilità, disturbi della conduzione cardiaca (da difetto del sistema di conduzione), prolungati periodi di ipo/apnea durante il sonno ed insufficienza respiratoria; sono frequenti inoltre neoformazioni benigne come tumori cutanei (pilomatricomi) e fibromi uterini. La patologia è inoltre caratterizzata da un coinvolgimento del SNC che determina sonnolenza diurna, apatia, disturbi della personalità che possono nel tempo sfociare in un deterioramento intellettivo. Esiste un’ampia variabilità intrafamigliare del fenotipo, così come tra pazienti con mutazioni di analoga entità. Caratteristica peculiare delle patologie da espansione è il fenomeno dell'anticipazione. Questo determina, nei figli affetti, una più precoce comparsa dei sintomi e un quadro clinico più severo rispetto al genitore affetto. La forma più comune di DM1 è quella adulta con insorgenza tra i 20 e i 40 anni. La forma più grave è quella congenita a trasmissione, di norma, materna. Già alla nascita il neonato presenta grave debolezza muscolare che coinvolge principalmente la respirazione e la suzione.

La DM2 si presenta tipicamente con debolezza muscolare soprattutto prossimale ed assiale, associata a mialgia ma senza atrofia evidente (fenotipo PROMM). In questa forma, la severità della miotonia (sia clinica che elettromiografica) è variabile, rendendo molto difficile la diagnosi nelle forme più lievi. Sono state descritte, tuttavia, forme di DM2 nelle quali il coinvolgimento della muscolatura prossimale si accompagna a una progressiva atrofia dei distretti interessati, senza che compaia miotonia clinica.

In Europa occidentale la prevalenza della DM1 è di circa 1/8000. Non sono disponibili studi relativi all’intero territorio italiano in quanto non è stato ancora implementato un registro nazionale della patologia. Per quanto riguarda la regione Lazio è stato recentemente pubblicato dai curatori di questo PDTA uno studio approfondito relativamente alla Provincia di Roma, che ha fatto riscontrare una prevalenza di 9,65/100.000 per la DM1 e di 0,99/100.000 per la DM2. Per la prima volta in queste patologie è stata stimata anche la prevalenza specifica per sesso e fasce di età in entrambe le forme, così come la standardizzazione non solo rispetto alla popolazione italiana, ma anche a quella europea e mondiale [1]. E' prevedibile che sia presente un discreto numero di pazienti in attesa di diagnosi, specie tra quelli paucisintomatici con lieve espansione CTG per la DM1. Studi effettuati negli Stati Uniti danno 7 anni, dall' esordio dei primi sintomi, come tempo medio per la diagnosi definitiva di Distrofia Miotonica di tipo1. Le difficoltà nell’individuare il quadro clinico della DM2 sono la causa principale della mancata diagnosi in molti casi.

1. Vanacore N et al. Neuroepidemiology. 2016;46(3):191-7.


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2. Strumenti per la diagnosi

2.1 Diagnosi Clinica Nella DM1 si basa sul riscontro di coinvolgimento muscolare con distribuzione tipica: ipotrofia e ipostenia dei muscoli temporali, masseteri, orbicolari degli occhi e delle labbra, ptosi palpebrale, disartria e disfagia; ipotrofia e ipostenia dei muscoli sternocleidomastoidei e distali degli arti superiori e inferiori. Il fenomeno miotonico interessa solo muscoli con forza conservata. Il quadro clinico della DM2 è molto meno definito e caratteristico e consiste in genere in mialgie, ipostenia variabile dei muscoli prossimali ed assiali con o senza fenomeno miotonico. La cataratta sotto-capsulare posteriore ad esordio precoce è un segno tipico di entrambe le forme.

2.2 Diagnosi Elettrofisiologica Elettromiografia: presenza di scariche miotoniche e di potenziali miopatici (DM1 > DM2).

2.3 Diagnosi Genetica Molecolare (DM1) Il test genetico viene eseguito su DNA genomico, estratto da sangue periferico. Le metodiche utilizzate in associazione sono la TP-PCR che consente di individuare la mutazione, ma non di quantificare il numero di triplette ripetute, ed il Southern blot che consente, mediante l'utilizzo di sonde radiomarcate, di quantificare la reale dimensione dell'espansione. Queste due metodiche, utilizzate in associazione, consentono di identificare i genotipi associati alla patologia. �In caso di diagnosi confermata di DM1 in uno dei genitori, il test prenatale può essere usato per stabilire il genotipo fetale. Si raccomanda l’esecuzione durante il monitoraggio prenatale anche del test di segregazione del polimorfismo Alu di inserzione/delezione del gene DMPK. Questo polimorfismo è in disequilibrium con la mutazione DM1 e quindi di grande aiuto diagnostico, specie durante l’accertamento di espansioni di grandi dimensioni non facilmente analizzabili. E’ possibile escludere con una buona attendibilità statistica le forme più gravi in presenza di espansioni al di sotto delle 150 CTG.

GENOTIPO TRIPLETTE CTG QUADRO CLINICO

normale <35

premutato 35 - 50 asintomatico

E1 51 -150 asintomatico/paucisintomatico (forma lieve)

E2 151 -1000 esordio adulto (forma classica)

E3 > 1000 esordio alla nascita (forma congenita)

Tabella 1. Correlazione genotipo-fenotipo nella DM1

2.4 Diagnosi Genetica Molecolare (DM2) Data l’estrema espansione della sequenza ripetuta (>40 kb) che causa la malattia nei pazienti DM2, è importante l’utilizzo di DNA ad alto peso molecolare. L’iter diagnostico è simile a quello descritto per la DM1 (vedi sopra) e prevede le fasi di: 1) PCR convenzionale e analisi di lunghezza dei frammenti, 2) Quadruplet-repeat Primed (QP)-PCR, 3) Southern blotting di prodotti amplificati ottenuti mediante long-range PCR.

Negli individui non affetti, la sequenza (CCTG) al locus ZNF9 non supera le 26 ripetizioni. Nei pazienti con DM2 il range delle ripetizioni è molto ampio, tra 75 e 11000, con una media di 5000. Non è stata osservata alcuna correlazione significativa fra l’età d’esordio della DM2 e l’ampiezza dell’espansione CCTG. Inoltre, non è stato riscontrato il fenomeno dell’anticipazione tipico della DM1. Al contrario, è stato osservato che l’ampiezza dell’espansione CCTG del gene ZNF9 nei figli affetti è generalmente inferiore a quella presente nei genitori complica l’interpretazione di questo dato e rende difficoltosa la diagnosi prenatale di DM2. Vista l’assenza di una chiara correlazione genotipo-fenotipo, non è possibile fare alcun tipo di previsione clinica basandosi solo sul dato di laboratorio. A tale proposito è opportuno sottolineare che gli alleli contenenti un numero di ripetizioni della sequenza CCTG compreso tra 26 e 75 costituiscono ad oggi un problema di difficile interpretazione, non essendone stata ancora chiarita la rilevanza clinica.


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3. Terapia

Non sono ancora disponibili terapie specifiche in grado di arrestare la progressione della patologia. Vengono invece abitualmente praticate terapie di supporto per il controllo dei sintomi e delle problematiche associate alla malattia. Per il controllo del fenomeno miotonico possono essere impiegati farmaci bloccanti i canali del sodio come la mexiletina (150-200 mg 3 volte al dì). Non essendo più utilizzato in cardiologia, il farmaco non viene più prodotto in Italia da compagnie commerciali, è tuttavia possibile da parte dei Centri Neuromuscolari fare richiesta personalizzata di produzione allo Stabilimento Chimico-Farmaceutico Militare del quantitativo di farmaco necessario per il singolo paziente per un periodo di alcuni mesi. Il farmaco viene poi distribuito al paziente attraverso i servizi territoriali della ASL di residenza. Qualora si riscontrino disturbi della conduzione cardiaca o artimie ventricolari occorre intervenire tempestivamente con un attento monitoraggio cardiologico e, qualora indicato, con l'impianto di un pace-maker o un defibrillatore. La cataratta è trattabile chirurgicamente, il diabete mellito viene trattato con la terapia farmacologica standard indicata nel quadro della insulino-resistenza. La sonnolenza diurna di cui spesso i pazienti si lamentano, e che rappresenta spesso un corollario a patologie del sonno, è stata trattata sperimentalmente con il modafinil, stimolante del sistema nervoso centrale, con discreti risultati che hanno fornito il razionale per ulteriori trials, tuttora in corso. In caso di riscontro di apnee del sonno, può essere indicata la ventilazione assistita non-invasiva notturna. Terapie ormonali possono essere impiegate per l'insufficienza testicolare. La malattia non si giova dell'allenamento muscolare, per quanto una moderata attività fisica sia consigliabile per il controllo della sindrome metabolica, la prevenzione dell’obesità e per favorire una migliore igiene del sonno.


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4. Controlli di salute

Per la diagnosi sono molto importanti sia i dati clinici che gli esami strumentali. Fra questi ultimi si annoverano l'elettromiografia, che rileva le scariche miotoniche e può evidenziare segni di sofferenza miopatica, soprattutto nei muscoli distali, e la biopsia muscolare, che può evidenziare alterazioni aspecifiche (internalizzazione dei nuclei, predominanza delle fibre di tipo I, presenza di fibre ad anello, atrofia, fibrosi, infiltrazione adiposa). Sono infine a disposizione test genetici per la diagnosi molecolare definitiva di portatore dell’espansione CTG. Grazie alla diffusione della diagnostica molecolare, la biopsia muscolare non viene più eseguita di routine se vi è un chiaro sospetto clinico, ma è riservata ai casi in cui il quadro clinico, elettromiografico e molecolare non forniscano elementi certi per una diagnosi di DM1.

4.1 Aspetti assistenziali del Monitoraggio e Follow-up I principali aspetti dell’interessamento multi-sistemico che richiedono uno stretto follow-up e l’applicazione di misure preventive sono i seguenti: Cardiopatia secondaria al coinvolgimento del tessuto di conduzione, con blocco di conduzione atrio-ventricolare, aritmie sopra-sotto-ventricolari, tachiaritmie, cardiomiopatia con riduzione della frazione di eiezione, morte improvvisa. Necessita spesso di impianto di pace-maker o defibrillatore. Non è correlata al grado di espansione, appare più frequente nei maschi, di età più avanzata, con compromissione neurologica più grave. Implica la necessità di controlli periodici (almeno annuali o secondo indicazioni del cardiologo) di ECG, Holter e in alcuni casi di studio elettrofisiologico, particolarmente nei casi sintomatici o con famigliarità per morte improvvisa. L’ecocardiogramma viene eseguito alla diagnosi ed in seguito secondo indicazione dello specialista. Insufficienza respiratoria È dovuta a cause centrali (alterazioni del sonno con periodi prolungati di apnea/ipopnea, ridotta saturazione di ossigeno, respiro di Cheyne-Stokes) e periferiche (ostruzione delle vie aeree superiori, riduzione della capacità vitale, ridotta pressione espiratoria massima, alterazione dell’emogasanalisi). Non correla con i dati clinici (età, età di insorgenza della malattia, sesso, severità del quadro clinico, famigliarità) e genetici (grado di espansione). Progressiva, anche rapidamente. Spesso complicata da episodi infettivi, inclusa la polmonite ab ingestis, secondaria a disfagia. Implica la necessità di controlli periodici (almeno una volta l’anno) di tests polmonari (spirometria, misurazione delle pressioni di massima inspirazione e espirazione, emogasanalisi) e polisonnografia per identificare eventuali apnee notturne. Può portare alla necessità di ventilazione meccanica non invasiva (NIV). Si sottolinea che l’insufficienza respiratoria e la cardiopatia rappresentano le principali cause di morte nei pazienti affetti da DM1.

Esame Indicazioni

Visita neurologica 1 volta/anno o secondo l’evoluzione

Esofago-gastro-videoscopia, o scintigrafia esofagea

Se disfagia importante

Polisonnografia 1 volta/anno o secondo l’evoluzione

Tests respiratori (CV, FVC, MIP, MEP, EGA) 1 volta/anno o secondo indicazioni dello specialista

Esami ematochimici Di routine e ormonali 1 volta/anno o secondo indicazioni dello specialista

Controlli cardiologici ECG-Holter, 1 volta/anno o in caso di sintomatologia suggestiva per disturbo del ritmo. Ecocardiogramma secondo indicazioni dello specialista

Visita endocrinologica In presenza di alterazioni agli esami ematochimici

Visita oculistica Annuale

Consulenza genetica Alla diagnosi, in previsione di gravidanza


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INTERVENTI CHIRURGICI

Tipo di intervento Indicazioni

Posizionamento di pace-maker o defibrillatore A giudizio dello specialista

Estrazione di cataratta Compromissione significativa della acuità visiva (generalmente dopo 2^- 4^ decade


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5. Modalità di accesso al Centro e servizi offerti

5.1 Centro Malattie Neuromuscolari e Neurologiche Rare, Presidio di Riferimento Regionale per le Malattie Rare dell'A.O. San Camillo Forlanini

Situato presso il Padiglione Lancisi, esegue visite ambulatoriali ordinarie una volta a settimana, nella giornata di martedì, dalle ore 09,00 alle ore 13,00 e dalle ore 15,00 alle ore 16,30, una visita ogni 30 minuti. In caso di visite urgenti, sono disponibili due appuntamenti, dalle ore 12,00 alle ore 13,00, nei giorni di lunedì, mercoledì e venerdì. Le visite vengono prenotate contattando direttamente il Centro, tramite recapito telefonico, ai numeri 0658704530- 0658704362, attivi nei giorni lavorativi, dal lunedì al venerdì, dalle ore 08,00 alle ore 18,30, il sabato ed i prefestivi, dalle ore 08,00 alle ore 13,00; è possibile contattare un neurologo per le urgenze al n. 3450605909, attivo 24 ore su 24. Ulteriori contatti sono possibili tramite fax, al n. 0658705427, e tramite email, all'indirizzo [email protected]. L'Ambulatorio è sito all'interno dell'Ospedale San Camillo, Padiglione Lancisi, piano terra, svolge attività di visita medica, di prelievi per esami genetici ed ematochimici, di diagnostica neurofisiologica. In base al quadro clinico del paziente è possibile eseguire numerose consulenze, tra cui quella cardiologica, pneumologica, otorinolaringoiatrica, endocrinologica, ematologica, oncologica, fisiatrica, dietologica, neuropsicologica, dermatologica, oculistica e di genetica medica. Eventuali appuntamenti specialistici vengono organizzati direttamente dai referenti del Centro attraverso una prenotazione interna, che non richiede l'intervento del paziente, così come per eventuali ulteriori accertamenti richiesti dai colleghi consulenti. L'equipe del Centro è composta da due neurologi strutturati, un neurologo borsista un neurologo frequentatore, un genetista medico, cinque tecnici di neurofisiopatologia, quattro infermieri professionali.

5.2 Centro Malattie Neuromuscolari e Presidio di Riferimento Regionale per le Malattie Rare del Policlinico Tor Vergata

Responsabile: Prof. R. Massa Il Centro ha sede presso la UOC Neurologia, Torre 6, 5° piano Ovest, Stanza 175. Esegue visite ambulatoriali ordinarie una volta a settimana, (codice visita NE 1.5-NE 2.5, appuntamento da ReCUP). E’ possibile contattare o registrare un messaggio vocale al referente neurologo al n. 0620903014, con segreteria telefonica attiva 24 ore su 24. Ulteriori recapiti sono possibili tramite fax, al n. 0620903118, e tramite e-mail all'indirizzo: [email protected]. Una volta effettuata la visita neuromuscolare, il paziente viene sottoposto ad elettromiografia tramite appuntamento interno. Verrà quindi posta la diagnosi clinica ed il paziente sarà inviato, tramite appuntamento interno, all’Ambulatorio di Genetica Clinica per la consulenza e l’indagine molecolare. Una volta posta diagnosi di Distrofia Miotonica tipo 1 o tipo 2, al paziente viene rilasciato il certificato di esenzione per patologia (RFG090) e viene dato appuntamento interno (tel. 06-20903014) per le visite di “follow-up”, per le quali esiste un ambulatorio dedicato a frequenza settimanale denominato: Visita Neurologica per Distrofie Miotoniche (responsabile Prof. R. Massa codice visita NE 1.35 – NE 2.35) dove sarà effettuata la presa in carico globale del paziente e quindi avviate le indagini multidisciplinari indicate. In base alle necessità del paziente è possibile eseguire numerose consulenze, tra cui quella cardiologica, pneumologica, otorinolaringoiatrica, endocrinologica, fisiatrica, dermatologica, gastroenterologica, oculistica e di genetica medica. Eventuali appuntamenti specialistici vengono organizzati direttamente dai referenti del Centro attraverso una prenotazione interna, che non richiede l'intervento del paziente. Per quanto riguarda la consulenza cardiologica ed i relativi esami strumentali, è in essere già da anni una collaborazione tra il Centro ed il servizio di Aritmologia del Policlinico Casilino, (Responsabile Dott. L. Calò), centro di eccellenza per lo studio delle anomalie cardiache nella DM. I pazienti vengono inviati a visita cardiologica tramite appuntamento per contatto diretto fra i due centri e le visite di follow-up vengono fissate dal cardiologo al momento del primo accesso. L'equipe del Centro è composta da un neurologo strutturato, due neurologi in formazione specialistica, una unità di personale amministrativo. 5.3 Centro Malattie Neuromuscolari e Presidio di Riferimento Regionale per le malattie neurologiche rare della UCSC- Fondazione Policlinico Gemelli

Responsabile generale: Prof.ssa Serenella Servidei Responsabile per patologia: Dott.ssa Gabriella Silvestri




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Il Centro ha sede presso l'Istituto di Neurologia, Area Neuroscienze-Polo Invecchiamento Testa Collo ed Ortopedia (4°L e 7°E Reparti, 7°L DH ed ambulatori, 6°E Segreteria). Per le distrofie miotoniche vengono eseguite visite ambulatoriali ordinarie una volta a settimana il martedì ore 11-13.30 presso la stanza ambulatorio per le Malattie Rare sita al 7° piano ala L, (appuntamento 06/30154279). E’ possibile contattare direttamente il referente neurologo dott.ssa Gabriella Silvestri all'indirizzo mail: [email protected] oppure inviando una mail a: [email protected] o [email protected]. Ulteriore recapito di segreteria di Istituto fax al numero 0635501909, inviandolo all'attenzione della dr.ssa Silvestri. Una volta effettuata la prima valutazione clinica, in caso di sospetto clinico di DM1 o DM2 il/la pz eseguirà tramite appuntamenti interni elettromiografia e valutazione genetica ambulatoriali. In particolare presso l'ambulatorio di Genetica del Policlinico Gemelli (responsabile Prof. Maurizio Genuardi) il pz verrà inviato per esecuzione di prelievo per test molecolare per DM e/o DM2 e successivo counseling in caso di esito positivo del test. Una volta posta diagnosi di Distrofia Miotonica tipo 1 o tipo 2, al paziente viene rilasciato il certificato di esenzione per patologia (RFG090) e viene organizzato presso l'Area di Neuroscienze per il paziente il protocollo diagnostico e di follow-up specifico. Tale protocollo, svolto principalmente in regime ambulatoriale, o in regime di DH o ricovero qualora le condizioni cliniche del paziente lo richiedano, prevede la prescrizione da parte del neurologo referente degli esami ematochimici di screening da eseguire e l'organizzazione delle indagini ed i controlli specialistici multidisciplinari necessari alla presa in carico globale del paziente In base alle necessità del paziente sarà possibile eseguire consulenza cardiologica, pneumologica, otorinolaringoiatrica, endocrinologica, fisiatrica, dermatologica, gastroenterologica ed oculistica. Eventuali appuntamenti specialistici vengono organizzati direttamente dai referenti del Centro attraverso una prenotazione interna, che non richiede l'intervento del paziente. L'equipe del Centro è composta da tre neurologi strutturati (uno clinico, due di neurofisiopatologia) e due neurologi in formazione specialistica. 5.4 Centro Malattie Neuromuscolari dell'A.O. Sant’Andrea

Situato in via di Grottarossa 1035-1039 (Roma), il Centro esegue visite ambulatoriali ordinarie due volte a settimana, nella giornata di lunedì, dalle ore 15,00 alle ore 18,00 e di giovedì dalle ore 09,00 alle ore 12,30, una visita ogni 30 minuti. Le visite vengono prenotate contattando direttamente il Centro, tramite recapito telefonico, al numero 0633775377, attivo nei giorni lavorativi, dal lunedì al venerdì, dalle ore 08,30 alle ore 18,00. Ulteriori contatti sono possibili tramite fax, al n. 0633776632, e tramite email, all'indirizzo [email protected] Le visite possono inoltre essere prenotate telefonando al reCUP, muniti di ricetta rosa contenente la seguente dizione “visita neurologica per malattia neuromuscolare” (codice visita NE 1.5 per la prima visita - NE 2.5 per la visita di controllo). Per le urgenze, presso il Pronto Soccorso dell’Ospedale, è disponibile il neurologo 24 ore su 24. L'Ambulatorio è sito all'interno dell'Ospedale Sant’Andrea, piano primo seminterrato, e svolge attività di visita medica e di diagnostica neurofisiologica. E’ possibile inoltre effettuare prelievi per esami genetici da inviare ai centri collaboranti. L’iter diagnostico del paziente è completato nei casi che lo richiedono con biopsia muscolare eseguita in regime di Day-Hospital. I campioni istologici vengono processati all’interno del San Filippo presso la Anatomia Patologica dove è da anni attiva una collaborazione con un team composto da due medici e due tecniche istologhe. Le biopsie vengono sottoposte a studi con colorazioni standard, istoenzimatiche e immunoistochimica. Il frammento muscolare viene poi eventualmente inviato per ulteriori studi biochimici o genetici all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù dove è attiva una collaborazione. In base al quadro clinico del paziente è possibile eseguire inoltre numerose consulenze, tra cui quella cardiologica, pneumologica, otorinolaringoiatrica, endocrinologica, gastroenterologica, ematologica, oncologica, fisiatrica, dietologica, dermatologica, oculistica. Eventuali appuntamenti specialistici vengono organizzati direttamente dai referenti del Centro attraverso una prenotazione interna, che non richiede l'intervento del paziente, così come per eventuali ulteriori accertamenti richiesti dai colleghi consulenti. L'equipe del Centro è composta da due neurologi strutturati, due neurologi borsisti, un neurologo con contratto di collaborazione Telethon e uno studente frequentatore, un biotecnologo e sette infermieri professionali. 5.5 Centro Malattie Neuromuscolari e Neurologiche Rare dell'A.O. San Filippo Neri di Roma

Il Centro esegue visite ambulatoriali ordinarie una volta a settimana, nella giornata di lunedì, dalle ore 13.00 alle ore 18.00, una visita ogni 30 minuti. In caso di visite urgenti, è possibile contattare direttamente il centro al n. 0633063799 o




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0633062374 per chiedere di parlare direttamente il medico responsabile dell’ambulatorio. Le visite vengono prenotate telefonicamente con ricetta rosa tramite reCUP o recandosi personalmente alle casse del San Filippo con medesima ricetta. Sulla ricetta deve essere specificato “visita neurologica per malattie neuromuscolari”. In caso di necessità di ricovero è possibile recarsi al nostro pronto soccorso attivo 24 ore su 24 dove il paziente verrà visitato dal neurologo di guardia presente h24. E’ possibile contattare direttamente la responsabile del centro all’indirizzo [email protected]. L'Ambulatorio è sito all'interno dell'Ospedale San Filippo Neri, Padiglione B, piano terra. Nel centro è aperto il day service ed un day-hospital con due posti letto, presso il 4° piano edificio D, per attività diagnostica su prelievi ematici (banca DNA, test metabolici ecc). Il servizio di neurofisiologia sito al 4° piano del padiglione D effettuata con percorso prioritario studi elettromiografici, elettroneurografici, potenziali evocati (visivi, uditivi, sensitivi, motori). E’ stato attivato un servizio ambulatoriale per eseguire studi di risonanza magnetica muscolare completi, secondo un protocollo standardizzato stabilito con l’unità di neuroradiologia. L’iter diagnostico del paziente è completato nei casi che lo richiedono con biopsia muscolare eseguita in collaborazione con la chirurgia generale organizza un percorso interno dedicato in day-surgery. I campioni istologici vengono processati all’interno del San Filippo presso la Anatomia Patologica dove è da anni attiva una collaborazione con un team composto da due medici e due tecniche istologhe. Le biopsie vengono sottoposte a studi con colorazioni standard, istoenzimatiche e immunoistochimica. Il frammento muscolare viene poi inviato per ulteriori studi biochimici o genetici all’Ospedale Bambino Gesù dove è attiva una collaborazione da molti anni. In base alle necessità del paziente si organizzano le consulenze come da flow chart di diagnosi e presa in carico del paziente, tra cui quella cardiologica, pneumologica, otorinolaringoiatrica, endocrinologica, ematologica, oncologica, fisiatrica, neuropsicologica. L'equipe del centro è composta da due neurologi strutturati, un neurologo con contratto di collaborazione Telethon, un neurologo frequentatore, quattro infermieri professionali, una tecnica istologa part-time.

5.6 Centro Malattie Neuromuscolari Rare del Policlinico Universitario Umberto I di Roma

Il Centro esegue visite ambulatoriali ordinarie quattro volte a settimana, dal lunedi al giovedi dalle ore 08.30 alle 14,00. Le visite vengono prenotate contattando direttamente il Centro, tramite email, all'indirizzo [email protected].. Ulteriori recapiti sono possibili tramite fax, al n. 0649914120, e tramite recapito telefonico, 389-4504304, attivo nei giorni lavorativi, martedì e giovedì, dalle ore 09.00 alle ore 12.00. L'Ambulatorio è sito all'interno del Dipartimento di Neurologia e Psichiatria, piano terra, svolge attività di visita medica, prelievi per esami ematochimici, diagnostica neurofisiologica, prove di funzionalità respiratoria, studio della deglutizione mediante fibrolaringoscopia. Durante la visita medica è presente uno psicologo per la comunicazione della diagnosi e supporto psicologico al paziente ed alla famiglia.. I controlli sono scadenzati a circa tre-quattro mesi. Sarà discrezione dei medici valutare se modificare la tempistica dei controlli in dipendenza delle condizioni cliniche del paziente. Di norma ad ogni appuntamento il paziente effettua: visita neurologica, EMG (elettromiografia e/o elettroneurografia), colloquio psicologico, fibrolaringoscopia e saturimetria. È possibile che si effettui EGA (emogasanalisi), colloqui psicologici di tipo familiare o infiltrazione di tossina botulinica per il controllo della pseudo scialorrea. Il collegamento con i servizi di nutrizione clinica e di fisiopatologia respiratoria permette di effettuare valutazioni nutrizionali e pneumologiche con via preferenziale. L'equipe del centro è composta da quattro neurologi, un foniatra, uno psicologo e due infermieri professionali. 5.7 Unità di Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative con aggregato Laboratorio di Medicina Molecolare dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù IRCCS

Si tratta di una UOC compresa nel Dipartimento di Neuroscienze e nell’Area di Ricerca di Genetica e Malattie Rare. E’ una Unità Clinica e di Laboratorio. Come Unità Clinica esegue visite ambulatoriali ordinarie 3 volte a settimana, nella giornata di martedì, dalle ore 09,00 alle ore 14,00, nella giornata di mercoledì dalle ore 09,00 alle ore 14,00 e dalle ore 16,00 alle ore 19,00, e nella giornata di giovedì dalle ore 15,00 alle ore 18,30. Inoltre esegue DH dedicate al follow-up dei pazienti 2 mattine a settimana, di mercoledì e di giovedì mattina dalle 09,00 alle ore 14,00. Le visite ambulatoriali vengono prenotate contattando direttamente il Centro, tramite recapito telefonico, ai numeri 0668181 e chiedendo una VISITA NEUROMUSCOLARE, attivi nei giorni lavorativi, dal lunedì al venerdì, dalle ore 08,00 alle ore 16:30, il sabato ed i prefestivi, dalle ore 08,00 alle ore 13,00; è possibile contattare un neurologo per le urgenze al centralino n. 06 68591, attivo 24 ore su 24. Ulteriori recapiti sono possibili tramite fax, al n. 0668592024, e tramite email, all'indirizzo [email protected] oppure [email protected]




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L'Ambulatorio è sito per i giorni di mercoledì mattina e giovedì pomeriggio al presidio di San Paolo (stanza D8), e viene data indicazione ai pazienti che possono telefonare per urgenze durante l’orario delle visita ambulatoriali al 0668594718; le visita ambulatoriali del martedì mattina e mercoledì pomeriggio si svolgono presso il presidio del Gianicolo (stanza 8 padiglione Ford, 1° piano) ed anche qui viene data indicazione ai pazienti che possono telefonare per urgenze durante l’orario delle visita ambulatoriali al 0668592458. Il DH dedicato alla malattie Neuromuscolari e Neurogenetiche si svolge presso il presidio del Gianicolo (stanza 8 padiglione Ford, 1° piano). Nel corso delle visite ambulatoriali si svolge attività di visita medica, di prelievi per esami ematochimici, e di diagnostica neurofisiologica. Le consulenze per altre specializzazioni si attivano solo durante le visite di DH. L’Ospedale Bambino Gesu’ e’ un Policlinco Pediatrico ed esiste una collaborazione stretta per i pazienti con Malattie Neuromuscolari di età pediatrica soprattutto con la Divisione di Pneumologia attrezzata anche per lo studio della polisonnografia; con L’Ortopedia per programmare interventi per scoliosi, con la Divisione di Gastroentrologia per il monitoraggio nutrizionale, con la Divisione di Cardiologia per il monitoraggio dei pazienti Neuromuscolari con patologia cardiaca. L'equipe del centro è composta da due neurologi strutturati, due neurologi contrattisti, due infermiere, una genetista medica, cinque biologi ed una tecnica di laboratorio. Componente del Dipartimento di Neuroscienze è la Divisione di Neuroriabilitazione ubicata nel presidio di Palidoro, che ha annesso un laboratorio di Bioingegneria MARI-LAB per la valutazione funzionale dei pazienti. Il laboratorio esegue test enzimologici per malattie lisosomiali e malattie mitocondriali, nonche’ esegue esami istopatologici delle biopsie muscolari per pazienti ricoverati o in DH surgery, ed esegue test genetici per pazienti ambulatoriali per malattie neuromuscolari, leucodistrofie, atassie pediatriche, paraplegie spastiche, ceroidolipofuscinosi anche mediante l’uso di pannelli NGS.


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6. Collaborazioni del Centro con altri centri nazionali ed internazionali

È stato creato negli ultimi anni un consorzio tra i principali Centri che nel Lazio si sono da tempo dedicati alla diagnosi e cura di pazienti affetti da distrofia miotonica. Al consorzio, NEtwork ROmano DIstrofie MIOtoniche (NERODIMIO), partecipano: Policlinico Tor Vergata, Policlinico Gemelli, Ospedale San Camillo-Forlanini, Policlinico S. Andrea, Ospedale S. Filippo Neri, oltre al Centro Nazionale di Epidemiologia dell’Istituto Superiore di Sanità. Attraverso una costante collaborazione, è stato possibile creare un database comune comprendente i dati clinici e molecolari di tutti i pazienti con diagnosi di DM1 o DM2 seguiti nella Regione Lazio Infatti, l'indagine ha individuato 874 pazienti afferenti ai centri coinvolti, comprendenti tutti i casi con diagnosi molecolare effettuata in strutture della Regione, dei quali 395 DM1 e 40 DM2 erano residenti nella provincia di Roma nel 2013. La diagnosi molecolare viene eseguita per tutti i Centri del network presso i Laboratori di Genetica Medica di PTV, Gemelli e S. Camillo-Forlanini [1-4].

Ulteriori collaborazioni esterne sulla tematica Distrofie Miotoniche, mirate in particolare a fini di ricerca, sono state stabilite dai Centri del Consorzio con: il Neuroimaging Laboratory, IRCCS S. Lucia, Roma (dott. M. Bozzali), la Clinical Genetics Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA (dott. ssa S. M. Gadalla), il Centro Clinico Nemo, Ospedale Niguarda, Milano (Dott.ssa V. Sansone), l’IRCCS San Camillo, Venezia (Prof. C. Angelini), il laboratorio della Fondazione Don Carlo Gnocchi Roma (Dr. Massimo Santoro), il Centro Malattie Neuromuscolari dell'Università di Pisa (Prof G. Siciliano), la Clinica Neurologica dell’Università di Milano presso IRCCS Policlinico San Donato (Prof. G. Meola), il Neuromuscular Morphology Unit, Myology Institute, Groupe Hospitalier Universitaire La Pitié-Salpetrière, Parigi, Francia (Prof.ssa N. Romero, Prof. B. Eymard), il Dipartimento di Neurologia dell’Università di Rochester, NY, USA (Prof.ssa E. Ciafaloni). 1) Vanacore N, Rastelli E, Antonini G, Bianchi ML, Botta A, Bucci E, Casali C, Costanzi-Porrini S, Giacanelli M, Gibellini M, Modoni A, Novelli G,

Pennisi EM, Petrucci A, Piantadosi C, Silvestri G, Terracciano C, Massa R. An Age-Standardized Prevalence Estimate and a Sex and Age Distribution of Myotonic Dystrophy Types 1 and 2 in the Rome Province, Italy. Neuroepidemiology. 2016;46(3):191-7.

2) Bianchi ML, Leoncini E, Masciullo M, Modoni A, Gadalla SM, Massa R, Rastelli E, Terracciano C, Antonini G, Bucci E, Petrucci A, Costanzi S,

Santoro M, Boccia S, Silvestri G. Increased risk of tumor in DM1 is not related to exposure to common lifestyle risk factors. J Neurol. 2016;263(3):492-8.

3) Terracciano C, Rastelli E, Morello M, Celi M, Bucci E, Antonini G, Porzio O, Tarantino U, Zenobi R, Massa R. Vitamin D deficiency in myotonic

dystrophy type 1. J Neurol. 2013 Sep;260(9):2330-4. 4) Massa R et al. A Roman Network for the Myotonic Dystrophies: start-up and construction of a patients’ database. Neurol. Sci. (2012) 33 (Suppl.),

S389.


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7. Rapporti con le Associazioni

L’unica Associazione di pazienti con DM esistente ad oggi in Italia è: DI.MIO: “Associazione Nazionale Distrofie Miotoniche - ONLUS “, nata nel Febbraio 2014 come associazione non lucrativa di utilità sociale di volontariato, con sede in Roma, Via Ostiense 131/L. Presidente dell’Associazione è la Dott.ssa Francesca Armellini ([email protected]). Sito web dell’Associazione: www.dimio.it I Referenti dei Centri partecipanti al Consorzio NeRoDiMio svolgono attività volontaria e gratuita di consulenza (Comitato Scientifico) per l’Associazione Di Mio.


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