TIREOPATIE FETALIDiagnosi prenatale e terapia in utero

Renato Pasquali

Professore di EndocrinologiaDiv. di EndocrinologiaDipt. Medicina Clinica

Università Alma Mater StudiorumBologna

UNIVERSITA'di

BOLOGNA

S. ORSOLAMALPIGHI

TIREOPATIE FETALIDiagnosi prenatale e terapia in utero

Aspetti di fisiologia tiroidea in gravidanza

Tiroide in gravidanza

Estradiolo stimola TBG

hCG

Aumento desiodazione T4 nella placenta

Perdite fisiologiche di Iodio per- clearance renale- trasferimento all’unità feto-placentare

•• Riduzione transitoria Riduzione transitoria FT3, FT4FT3, FT4

•• Aumento fisiologico Aumento fisiologico del TSHdel TSH

Aumento TBGAumento TBG Stimolo funzionale

tiroide

Sufficiente

Alterazioni patologiche

- Ipo-T4 relativa- Stimolo gozzigeno

(madre e neonato)

Adattamento fisiologico

- normale T4- no stimolo gozzigeno

• Apporto di I- / 24 ore• Pre-esistente riserva intratiroidea (pool intratiroideo dello I-)

Importanza della bio-disponibilità di IodioCarente

Funzione tiroidea in Funzione tiroidea in gravidanzagravidanza

In gravidanza si ha aumento del fabbisogno di I per:- aumento (>>) della clearance renale dello I- aumento (>) trasferimento all’unità feto-placentare

Metabolismo e pool dello Iodio

Dieta Pool ioduro extracellulare500 mcg I-

Urine488 mcg I-

Feci12 mcg I-

SudoreRespiro

Tessuti

48 mcg Tiroide8000 mcg

120 mcg 60 mcg

Pool T3/T460 mcg

Il pool dello Iodio subisce modificazioni aqdattative in gravidanza

Caratteristiche degli isoenzimi delle deiodinasi

Peso molecolare (kD) 55 (dimeri di 27) 200 (multimeri di 29)

??

Distribuzione tissutale

Fegato, reni, tiroide

cervello, ipofisi, BAT

Cervello, ipofisi, placenta

Localizzazione subcellulare

Reticolo endoplasmico (fegato); membrana plasmatica basolaterale (reni)

Membrana microsomiale

Membrana microsomiale

Effetti dei tiouralici inibizione quasi nessuno nessuno

Effetto tireotossicosi aumento riduzione aumento

Effetto ipotiroidismo riduzione aumento riduzione

Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3T4

T3 rT3

T2

T4T3 rT3

T2 T2

rT3T3T4

Funzione tiroidea in gravidanza: deiodinasi e

placentaLA PLACENTA.• Le deiodinasi rappresentano un meccanismo omeostatico

per mantenere adeguata produzione di T3 nella placenta, in presenza di riduzione della produzione di T4 nella madre (protezione dall’ipotiroidismo fetale):

• D-I: T4T3• D-II: T4rT3• D-III: T4rT3 e T3T2 (placenta, cervello, epidermide)

• Attività tipo II maggiore nelle membrane corioniche che in quella amniotiche

• L’attività della D-II + D-III permette adeguata formazione di T3.

hCG ed attività tiroideahCG ed attivithCG ed attivitàà tiroideatiroideahCG: modesta attività tirostimolante

(TSH - agonista)

Glinoer et al. JCEM 71:276, 1990

• TSH, hCG ed etàgestazionale in 606 donne gravide.

• Tra l’8°-14° settimana le variazioni di hCG e TSH sono speculari• Esiste una significativa

relazione inversa fra livelli di TSH (nadir) e picco di hCG (p<0.001).

• TSH, hCG ed etàgestazionale in 606 donne gravide.

• Tra l’8°-14° settimana le variazioni di hCG e TSH sono speculari• Esiste una significativa

relazione inversa fra livelli di TSH (nadir) e picco di hCG (p<0.001).

Cambiamenti della funzione tiroidea materna e Cambiamenti della funzione tiroidea materna e fetale durante la gravidanza fetale durante la gravidanza

•• marcato e precoce marcato e precoce produzione produzione epatica della TBG e epatica della TBG e

•• produzione placentare di produzione placentare di HCGHCG

Sierico di FT4Sierico di FT4

Epstain F.H. NEJM 1994

Obiettivo diagnostico/terapeutico primario !!

TIREOPATIE FETALIDiagnosi prenatale e terapia in utero

Ruolo degli ormoni tiroidei nello

sviluppo neurologico del feto

Neurodevelopmental and neurophysiological actions of thyroid hormones (TH)

For many years a century, clinical observations of good neurological outcome following early treatment of congenital hypothyroidism were used to support that TH are not required early in neurodevelopment.

The issue remained contentious because of findings that the severity of foetal neurological deficit due to maternal I deficiency correlated with the degree of maternal T4 deficit and can be prevented by correction of maternal T4 deficiency before mid-gestation.

It is now clear that TH are essential for both foetal and post-natal neurodevelopment and for the regulation of neuropsychological function in children and adults.

Williams GR. J Neuroendocrinol. 2008.

Ontogenesi della funzione ipotalamo-ipofisi-tiroide

Relazione temporale tra alcuni tipi di patologia umana spontanea e la sequenza normale di

sviluppo del SNC del feto e del neonato

Stein et al 1991Stein et al 1991

TIREOPATIE FETALIDiagnosi prenatale e terapia in utero

Ipotiroidismo ed ipertiroidismo

materno e fetale

Fetal thyroid function: diagnosis and management of fetal thyroid disorders

The fetal HPT axis develops independently of the maternal axis, but depends on the maternal-placental system for adequate supply of Iodine substrate. Fetal iodine is supplied by direct transfer of maternal Iodine and by placental deiodination of T4. In addition, although placental transport of iodothyronines is limited, significant maternal-fetal transfer of T4 occurs, accounting for approx. 30% of fetal-cord blood at term Maternal contribution to the fetal-T4 levels is important for normal fetal maturation (CNS)

Fisher DA, Clin Obstet Gynecol. 1997

Fetal thyroid function: diagnosis and management of fetal thyroid disorders

Management of fetal thyroid dysfunction requires normalization of maternal serum T4 concentrations,

In most cases prognosis for normal growth and development is excellent if the mother is euthyroid and the hypothyroid state is detected and treated at birth.

Fetal treatment by intraamniotic L-T4 injection can be provided in cases of maternal hypothyroidism(moderate-to-severe) between 10 and 20 weeks gestation and for fetal goiter detected by ultrasound.

Management of the hyperthyroid state in the neonate is essential and effective treatment of in pregnant women with high titers of TRAb is possible by admini-stration of antithyroid drugs to the mother.

Fisher DA, Clin Obstet Gynecol. 1997

Quadro clinico dell’ipotiroidismo

congenito

Ipotiroidismo fetale o neonataleIpotiroidismo fetale o neonatale

Ipotiroidismo secondario a terapia antitiroidea materna (Passaggio transplacentale di tionamidi)

ClinicaClinica: - Gozzo fetale (rischio compressione e asfissia)- Deficit di accrescimento scheletrico (e SNC)- Bradicardia (non molto attendibile)

DiagnosiDiagnosi: US e dosaggio di TSH FT4 su funicolocentesi

TerapiaTerapia: l-T4 (intramniotica) La dose è controversa (proposta: dalla 34°

sett. 250 mcg/sett di l-T4)

Prevalenza dell’ ipotiroidismo subclinicoo franco in gravidanza e frequenza del rilievo di Ab-TPO nelle due condizioni

Prevalenza Anticorpi Anti-TPO

Ipotiroidismo subclinico

2,2 % 58 %

Ipotiroidismo franco

0,3 % 90 %

RUOLO DELLA FT4 NELLA RUOLO DELLA FT4 NELLA VALUTAZIONE DELLVALUTAZIONE DELL’’IPOTIROIDISMOIPOTIROIDISMO

FT4 ridotto +/FT4 ridotto +/-- TSH elevato TSH elevato

Ipotiroidismo francoIpotiroidismo franco

Farmacologia clinica

• Terapia di scelta: L-tiroxina• Circa 80% della L-T4 per os viene assorbita• Emivita: circa 7 giorni• Solo l’assunzione giornaliera garantisce livelli

costanti di T3 (che ha un’affinità recettoriale 10 volte < alla T4 )

• La desiodazione periferica di T4 (pro-ormone) è la fonte della produzione di T3

• Dose terapeutica: 1.0-1.6 mg/kg (50-200 mcg/die), con possibile aumento in corso della gravidanza

Farmacologia clinicaPosologia

• Dose terapeutica: - negli adulti: 1.0-1.6 g/kg (intervallo 50-200 g/die)- nei bambini, possono essere opportune dosi più elevate

NB: La dose iniziale può essere inferiore alla dose teorica, aggiustando poi ad intervalli regolari la stessa, fino a raggiungere la dose efficace

Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child.

Methods: TSH mesured in 25,216 pregnant women. 47 women with TSH ≥ 99.7th p.le of the values for all the pregnant and 15 women with TSH 98th - 99.6th p.le124 matched women with normal values. Their 7-9y children (no congenital hypo) underwent IQ tests

Results The children of the 62 women with >TSH presented with IQ

scores of 4 points lower than those of children born from controls (P=0.06), and 15 % had scores of ≤85, as compared with 5 percent of the control children.

Of the 62 hypothyroid women, 48 were not treated during the pregnancy. The full-scale IQ scores of their children averaged 7 points lower than those of the 124 controls (P=0.005); 19 % had scores of 85 or less.

Conclusions: Undiagnosed hypothyroidism in pregnant women may adversely affect their fetuses; screening for thyroid deficiency during pregnancy may be warranted.

Hollowell JG Jr, Garbe PL, Miller DT. N Engl J Med. 1999;34:2016-7.

Sindrome da deficit attenzione/iperattività e status iodicoArea con moderato

deficit di IArea senza deficit di I

Madri, n°- Iodio-u 1990-2002 (g/d)- Iodio-u 2000 (g/d)

164863

1163115

Bambini:- eutiroidei (1.5-3 anni- eutiroidi (8-11 anni)- ADHDattention deficit hyperactive disorder

- IQ totale- IQ verbale- IQ performance score

1616

68.7%91788911888

11110

11010110121079

Correlazione tra QI e funzione tiroidea in due gruppi di neonati di madri con scarso apporto iodico (area A) con apporto iodico sufficiente

Vermiglio F, JCEM. 2004

Copyright © 2009 Wolters Kluwer. 3

L-TIROXINA E TERAPIA DELL’ IPOTIROIDISMO FETALE CON GOZZO

6. Antenatal Thyroid Hormone Treatment for Fetal Hypothyroidism

Linee Guida Linee Guida Ipotiroidismo in GravidanzaIpotiroidismo in Gravidanza

Controllare TSH/FT4 alla conferma di gravidanzaControllare TSH/FT4 alla conferma di gravidanza

11°° riscontro: iniziare terapia sostitutiva con Lriscontro: iniziare terapia sostitutiva con L--T4T4

Se lSe l’’ipotiroidismo ipotiroidismo èè gigiàà noto: dosaggio del TSH ogni 3noto: dosaggio del TSH ogni 3--4 4 settimane i primi 5 mesi, quindi ogni 6 settimanesettimane i primi 5 mesi, quindi ogni 6 settimane

Variare la LT4 per mantenere TSH Variare la LT4 per mantenere TSH ≈≈2,5 mU/L e fT4 >12 ng/mL2,5 mU/L e fT4 >12 ng/mL

Monitorare TSH e FT4 ogni 3Monitorare TSH e FT4 ogni 3--4 settimane fino a stabilizzazione4 settimane fino a stabilizzazione

Separare lSeparare l’’assunzione di LT4 dallassunzione di LT4 dall’’assunzione di ferro, assunzione di ferro, supplementi di calcio, soia, ecc. (almeno 4 ore)supplementi di calcio, soia, ecc. (almeno 4 ore)

Dopo il parto, riportare lDopo il parto, riportare l’’LT4 al dosaggio in corso prima della LT4 al dosaggio in corso prima della gravidanza ricontrollando TSH a sei settimanegravidanza ricontrollando TSH a sei settimane

Ipertiroidismo e gravidanza

/ TSH

N / fT4/fT3

Prevalenza 0,1Prevalenza 0,1--0,4% 0,4% -- Morbo di Basedow Morbo di Basedow

(>85%)(>85%)-- Adenoma di PlummerAdenoma di Plummer-- Gozzo multinodulare Gozzo multinodulare

tossicotossico-- Esogeno (raro)Esogeno (raro)-- Mola idatiforme (raro)Mola idatiforme (raro)-- Tirotossicosi da Tirotossicosi da

aumento HCGaumento HCG))

Copyright © 2009 Wolters Kluwer. 3

PERMEABILITA’ PLACENTARE ALLE MOLECOLE AD AZIONE “TIROIDEA”

PTUPTU MMZMMZLegame a proteine plasmatiche ~75 % //Emivita 75 minuti 4-6 orePicco di concentrazione sierica 1 ora 1-2 oreVolume di Distribuzione 20 lt 40 ltAccumulo nella tiroide Sì Sì

Escrezione 10% intatta35% rene55%fegato

10% rene90% fegato

Metabolismo nell’insuff. epatica Normale RidottoMetabolismo nell’insuff. renale Normale NormaleFrequenza di somministrazione da 1 a 4 v/die 1-2 volte/diePassaggio transplacentarePassaggio transplacentare basso bassoAllattamento preferito basso

Farmacocinetica dei TireostaticiFarmacocinetica dei Tireostatici

PTH versus MMZ in treatment of Graves' disease (GD) during pregnancy

DATA SOURCES:An English-language literature (clinical trials and case reports ) by MEDLINE (1966-March 2007).

DATA SYNTHESIS:• Rationale supporting the use of PTU over MMZ in treatment

of GD during pregnancy is limited. • Theories suggesting that PTU has less placental transfer to

the fetus than MMZ are not supported by literature. • Studies on a causal relationship between MMZ use during

pregnancy and congenital anomalies and/or fetal hypothyroidism do not exist.

Chattaway JM, Klepser TB. Ann Pharmacother. 2007

PTH versus MMZ in treatment of Graves' disease (GD) during pregnancy

CONCLUSIONS: The selection of PTU versus MMZ for the treatment of Graves' disease during pregnancy should not be based solely on the following assumptions:

–that PTU crosses the placenta less than MMZ, –that PTU leads to less fetal hypothyroidism, –or that exposure to MMZ during pregnancy leads to decreased intellectual function in children.

However, due to a possible association between the use of MMZ during pregnancy and fetal anomalies (aplasia cutis, esophageal atresia, and choanal atresia), MMZ may be a less desirable first-line treatment for Graves' disease in pregnancy than PTU that should still be considered as the first-line agent

Chattaway JM, Klepser TB. Ann Pharmacother. 2007

MMZ e PTU in gravidanza

Passaggio transplacentarePassaggio transplacentare

- dose dipendente per entrambi

- PTU è preferibile (?) perché:

•• meno potente

•• più legato a proteine

•• più ionizzato

AllattamentoAllattamento

-- dose dipendente per entrambidose dipendente per entrambi

-- PTU PTU èè preferibile (?) perchpreferibile (?) perchéé::

•• meno potentemeno potente

•• pipiùù legato a proteinelegato a proteine

•• pipiùù ionizzatoionizzato

•• pH fisiologico del pH fisiologico del latte ne limita llatte ne limita l’’accumuloaccumulo

Ipertiroidismo fetale o neonataleIpertiroidismo fetale o neonataleFollowFollow--up e Terapiaup e Terapia

1. Madre con Basedow attivo1. Madre con Basedow attivo

Incrementare la posologia in Incrementare la posologia in corso di Tionamidicorso di Tionamidi

2. Madre con pregresso Basedow 2. Madre con pregresso Basedow trattato con ablazione trattato con ablazione (chirurgica o con (chirurgica o con 131131I)I)

Iniziare PTU (150 mg/die)Iniziare PTU (150 mg/die)

FollowFollow--up del fetoup del feto-- ecografia a 2 settimane da inizio terapiaecografia a 2 settimane da inizio terapia

-- controllo frequenza cardiacacontrollo frequenza cardiaca

Alla normalizzazione della fc scalare il PTUAlla normalizzazione della fc scalare il PTU

Correggere lCorreggere l’’eventuale ipotiroidismo materno indotto dalla eventuale ipotiroidismo materno indotto dalla terapia con PTUterapia con PTU

Il neonato ipertiroideo necessita di terapia tireostatica fino aIl neonato ipertiroideo necessita di terapia tireostatica fino a circa circa tre mesi dal partotre mesi dal parto

Punti chiave Ottimizzare sempre l’assunzione di iodio in

gravidanza Identificare precocemente le pazienti (a

rischio) con ipotiroidismo Trattare le pazienti ipotiroidee, sempre! Il gozzo fetale può essere individuato con

US e, se associato ad ipotiroidismo fetale, richiede una terapia con l-T4

Aggiustare opportunamente la terapia tireostatica in presenza di ipertiroidismo

Sospettare la diagnosi di ipertiroidismo da hCG nel primo trimestre

Linee GuidaLinee GuidaIpertiroidismo in GravidanzaIpertiroidismo in Gravidanza

1. Usare la dose minima di tionamidi (PTU>MMZ?) 1. Usare la dose minima di tionamidi (PTU>MMZ?) sufficiente a mantenere TT4 al limite superiore sufficiente a mantenere TT4 al limite superiore di norma)di norma)

2. Monitorizzare la TT4 materna ogni 4 settimane ed 2. Monitorizzare la TT4 materna ogni 4 settimane ed anche il TSH anche il TSH èè utile nelle fasi successiveutile nelle fasi successive

3. Dosaggio dei TRAb alla 263. Dosaggio dei TRAb alla 26--28 sett. per valutare il 28 sett. per valutare il rischio di ipertiroidismo fetale/neonatalerischio di ipertiroidismo fetale/neonatale

4. Ecografia fetale a 264. Ecografia fetale a 26--28 settimane per indagare la 28 settimane per indagare la funzione tiroidea fetalefunzione tiroidea fetale

5. Considerare la tiroidectomia in caso di ridotta 5. Considerare la tiroidectomia in caso di ridotta risposta o intolleranza alle tionamidirisposta o intolleranza alle tionamidi

6. TSH ed FT4 su sangue del cordone nel parto6. TSH ed FT4 su sangue del cordone nel parto