Z Rheumatol 2007 · 66:212–218

DOI 10.1007/s00393-007-0159-3

Online publiziert: 20. März 2007

© Springer Medizin Verlag 2007

E. Feist · K. Egerer · G.-R. Burmester

Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische

Immunologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin

Autoantikörperprofile bei der rheumatoiden Arthritis

Leitthema

Bei der rheumatoiden Arthritis (RA)

sind verschiedene Verlaufsformen be-

kannt. Neben einer aggressiv-destru-

ierenden Arthritis sind auch milde-

re, z. T. nur mit geringen erosiven Ver-

änderungen verbundene Gelenkma-

nifestationen möglich. Da die Erkran-

kung bereits innerhalb der ersten

Monate z. T. irreversible Gelenkschä-

den verursachen kann, sind insbeson-

dere zur Frühdiagnostik und Progno-

seabschätzung spezifische und sen-

sitive Labormarker notwendig. Diese

können im Frühstadium bei oftmals

inkompletter Klinik und fehlenden

radiologischen Veränderungen die

Dia gnose einer RA und somit die Ent-

scheidung zur Einleitung einer Basis-

therapie wesentlich stützen.

Von besonderer Bedeutung sind neben

dem traditionellen Nachweis des Rheu-

mafaktors ebenfalls Autoantikörper ge-

gen citrullinierte Antigene. Diese stel-

len einen hochspezifischen serologischen

Marker in der Frühdiagnostik der RA

dar und scheinen auch einen prognos-

tischen Stellenwert bezüglich eines ero-

siven Krankheitsverlaufs aufzuweisen. In-

zwischen ist der Nachweis von Antikör-

pern gegen zyklische citrullinierte Pepti-

de (CCP) in die offiziellen Empfehlungen

der Deutschen Gesellschaft für Rheuma-

tologie zur Dia gnostik der frühen RA auf-

genommen worden. Aufgrund der Cha-

rakterisierung von neuen citrullinierten

Antigenen mit vergleichbarer diagnosti-

scher Spezifität und Sensitivität für die RA

wird diese Empfehlung in Zukunft mög-

licherweise ausgedehnt werden können.

Zur Diagnostik und Frühdiagnostik der

RA sind somit neben dem Rheumafak-

tor auch weitere Autoantikörper geeignet,

auf deren Stellenwert der folgende Arti-

kel eingeht.

Rheumafaktor

Der Rheumafaktor ist der bestbekannte

diagnostischer Marker bei der RA und Be-

standteil der revidierten Klassifikations-

kriterien des „American College of Rheu-

matology“ (ACR) für die RA seit 1988 [1].

Patienten mit dem Nachweis eines Rheu-

mafaktors werden in der Regel als seropo-

sitive Patienten bezeichnet.

Der Nachweis des Rheumafaktors ist

standardisiert mittels Latextest, Nephe-

lometrie und ELISA möglich. Aufgrund

der höheren Empfindlichkeit und der

Verfügbarkeit von international ausrei-

chend standardisierten Tests hat sich für

die Routinediagnostik der Einsatz der

ELISA-Methode bewährt. Demgegenü-

ber verliert der Latextest als Agglutinati-

onsverfahren aufgrund seiner niedrigeren

Sensitivität und eingeschränkten Standar-

disierungsmöglichkeit zunehmend an Be-

deutung. Einen weiteren Nachteil der Ag-

glutinationstests stellt die semiquantita-

tive und von der subjektiven Erfahrung

abhängige Auswertbarkeit dar.

Der ELISA ermöglicht inzwischen den

vollautomatisierten, quantitativen Nach-

weis von Rheumafaktoren der IgM- und

IgA-Immunglobulinklassen. Demgegenü-

ber erfassen alle semiquantitativen Agglu-

tinationsverfahren (Waaler-Rose und La-

textests) nur den IgM-Rheumafaktor. Die

Nephelometrie ist ebenfalls ein standar-

disiertes und automatisiertes Verfahren,

welches einen quantitativen Nachweis des

Rheumafaktors (überwiegend IgM) unter

Verwendung von IgG-beschichteten La-

texpartikeln erlaubt. Darüber hinaus ist

mittels Nephelo- (Streulichtmessung) und

Turbidimetrie (Trübungsmessung) eben-

falls eine Präzipitation von Immunglobu-

linaggregaten messbar.

Für die Diagnostik der RA ist der

Nachweis von IgM-Rheumafaktoren in-

ternational standardisiert und am wei-

testen verbreitet (. Abb. 1). Zuneh-

mend wird jedoch auch dem IgA-Rheu-

mafaktor eine diagnostische Wertigkeit

aufgrund seiner hohe Sensitivität ins-

besondere bei Frühmanifestation der

RA und der Korrelation mit einem ero-

siven Verlauf beigemessen [2, 3]. Dem

gegenüber sind Rheumafaktoren der

IgM-Klasse bei Erkrankungsbeginn sel-

tener positiv und erst nach einer Krank-

heitsdauer von über einem Jahr mit ei-

ner diagnostischen Sensitivität von

70–80% bei der RA nachweisbar [4, 5].

E Der gleichzeitige Nachweis

von Rheumafaktor IgM und

IgA ist praktisch ausschließlich

bei der RA vorzufinden.

Bei einem asymptomatischen Patienten

ohne klinischen Hinweis auf eine RA

kann das Vorliegen von Rheumafaktoren

der IgM- und IgA-Klasse als Risikofaktor

für eine spätere Manifestation einer RA

angesehen werden [6].

212 | Zeitschrift für Rheumatologie 3 · 2007

Die eingeschränkte diagnostische Spe-

zifität des IgM-Rheumafaktors ist allge-

mein bekannt, da dieser Autoantikör-

per ebenfalls bei anderen Autoimmuner-

krankungen, wie z. B. den Kollagenosen,

aber auch bei chronischen Infektionser-

krankungen, wie z. B. der Hepatitis C, in

einer hohen Prävalenz vorzufinden ist.

In diesem Zusammenhang kommt ihm

auch eine diagnostische Bedeutung beim

Sjögren-Syndrom und bei der Kryoglobu-

linämie zu. Darüber hinaus hängt die dia-

gnostische Aussagekraft des IgM-Rheu-

mafaktors auch vom Alter der unter-

suchten Patienten ab, da die Prävalenz in

der Normalbevölkerung jenseits des 60.

Lebensjahres bis zu 10% betragen kann.

Für die RA beträgt die Sensitivität

des Rheumafaktors 60–80%, die Spe-

zifität, insbesondere bei etablierter Er-

krankung und hohem Antikörpertiter,

80–95% (. Tab. 1). Der positive prädik-

tive Wert des Antikörpers ist gering und

wird mit 20–30% angegeben. Demgegen-

über ist der negative prädiktive Wert des

Antikörpers mit 93–95% als hoch anzuse-

hen. Bei der juvenilen idiopathischen Ar-

thritis kann von einer deutlich geringeren

Sensitivität des Rheumafaktors von etwa

5% ausgegangen werden, wobei jedoch ein

seropositiver Befund mit einer schlech-

teren Prognose assoziiert ist. Rheuma-

faktoren sind darüber hinaus ebenfalls

mit dem Auftreten von extraartikulären

Manifestationen der RA wie z. B. mit der

Ausbildung von Rheumaknoten und Vas-

kulitis assoziiert [7].

> Der Titerverlauf des IgA-Rheumafaktors korreliert mit der Krankheitsaktivität

Eine Korrelation mit der Krankheitsak-

tivität ist für den Titerverlauf des IgA-

Rheumafaktors bei RA beschrieben. Für

den IgM-Rheumafaktor sind diese An-

gaben weniger fundiert. Die Rheumafak-

tortiter weisen oftmals ein moderates An-

sprechen auf eine erfolgreiche Therapie

der RA insbesondere unter dem Einsatz

von Biologika wie z. B. Rituximab auf.

Die Zielepitope des Rheumafaktors

sind bekannt und sind im Bereich der

konstanten Region (Fc-Fragment) der

schweren Kette von Immunglobulin der

Klasse-G lokalisiert. Rheumafaktoren

sind in die Pathogenese von Immunkom-

plex-vermittelten Erkrankungen einbezo-

gen, wobei eine Ablagerung auch inner-

halb des Synovialgewebes bei der RA be-

schrieben ist.

Im ELISA wird der IgM-Rheumafak-

tor auf der Basis eines WHO-Referenz-

standards in internationalen Einheiten

pro Milliliter nachgewiesen, um eine

Vergleichbarkeit der Ergebnisse zu er-

möglichen. Demgegenüber ist die Stan-

dardisierung von ELISAs für den Nach-

weis des IgA- und IgG-Rheumafaktors

problematisch. In diesem Zusammen-

hang ist es erforderlich, ein Immunglo-

bulin-F(ab)2-Fragment als Sekundär-

antikörper einzusetzen, um eine Inter-

aktion mit IgM-Rheumafaktor auszu-

schließen. Darüber hinaus kann ein vor-

handener Rheumafaktor der IgM-Klas-

se ebenfalls einen falsch-positiven Be-

fund für Rheumafaktoren der IgG-Klas-

se verursachen. Aus diesem Grund wer-

den z. T. reduzierende Agenzien in die-

sen Immunoassays verwendet. Falsch-

negative Befunde für Rheumafaktor IgG

sind ebenfalls möglich aufgrund eines

verborgenen, an Serum-IgG gebunde-

nen Rheumafaktors. Aus den genannten

Gründen und wegen einer fehlenden zu-

sätzlichen diagnostischen Aussagekraft

sollte im Allgemeinen auf den Nachweis

des Rheumafaktors IgG verzichtet wer-

den. Durch den Einsatz der Luminex-ba-

sierten Durchflusszytometrie wird in Zu-

kunf eine weitere Verbesserung der Au-

tomatisierungsverfahren zum Nachweis

des Rheumafaktors erwartet.

Verdacht Früh-RA

Verdacht RA

RA

Stratifizierung und Outcome

Anti-MCV?

Rf (IgM/IgA) Anti-CCP o. Anti-MCV

RA33 (bei neg. Rf)

Rf (IgA/IgM) Anti-CCP

RA33

Abb. 1 7 Indikation für Autoantikörperbe-

stimmung in der Diffe-renzialdiagnostik der

RA. Gegenwärtig wird untersucht, ob Auto-antikörper (wie Anti-

MCV) auch zur Stratifi-zierung und zum Mo-nitoring der RA ange-

wandt werden können

Autoantikörperprofile bei RA

RF CCP/MCV

P N P N

RA relativ sicher (bei < 4 ACR-Kriterien)

RA sicher (bei ≥ 4 ACR-Kriterien)

RA (bei ≥ 4 ACR-Kriterien)

RA unwahrscheinlich

RA33

P N

RA möglich (bei ≥ 4 ACR-Kriterien)

Abb. 2 7 Autoantikör-perprofile und Stufen-diagnostik etablierter serologischer Marker bei der RA. Eine Stan-dardisierung von ver-

schiedenen Assays zum Nachweis von

ACPA ist noch nicht er-reicht

213Zeitschrift für Rheumatologie 3 · 2007 |

Antikörper gegen citrullinierte Antigene (ACPA)

Die Citrullinierung stellt eine posttransla-

tionale Modifikation von Proteinen durch

katalytische Umwandlung der Aminosäu-

re Argenin in die atypische Nicht-Stan-

dardaminosäure Citrullin dar. Diese Re-

aktion wird durch eine Familie von kalzi-

umbindenden Enzymen, die Peptidylargi-

nindeiminasen vermittelt, von denen bis

heute 5 verschiedene, aber eng verwand-

te Isoformen identifiziert werden konn-

ten [8]. Die Citrullinierung von Protei-

nen ist ein physiologischer Prozess und

dient u. a. der Umwandlung von Fillag-

rin in der Differenzierung von Keratino-

zyten oder der Umwandlung von Vimen-

tin während der Apoptose [9, 10]. Durch

die Citrullinierung wird die Ladung der

Proteine und somit unter Umständen ih-

re primäre, sekundäre und tertiäre Struk-

tur beeinflusst. Dies kann wiederum Aus-

wirkung auf die intermolekulare Interak-

tion mit anderen Proteinen oder Protein-

komplexen ausüben.

Eine Reihe von citrullinierten Anti-

genen konnte innerhalb des entzündeten

Synovialgewebes, als zirkulierendes Anti-

gen in der Synovialflüssigkeit und in syn-

ovialen Exosomen von Patienten mit RA

nachgewiesen werden [11, 12, 13]. Als inter-

essante Autoantigene wurden dabei u. a.

citrulliniertes Fibrinogen, Vimentin und

α-Enolase identifiziert. Der gegenwärtig

am weitesten verbreitete Test zum Nach-

weis von Antikörpern gegen citrullinierte

Antigene basiert jedoch auf synthetisch

hergestellten, zyklischen citrullinierten

Peptiden (CCP). Der Einsatz dieser ELISA

in der Routinediagnostik hat ohne Zweifel

zu einer deutlichen Verbesserung der se-

rologischen Erfassung von Patienten mit

RA, inklusive früher Krankheitsmanifes-

tationen beigetragen.

Anti-CCP-Antikörper

Die Entdeckung von citrullinierten Anti-

genen geht auf den bereits 1964 beschrie-

ben Anti-Perinukleärenfaktor (APF) zu-

rück. Dabei wurden Antikörpern gegen

orale Mukosazellen in der Immunfluo-

reszenz bei Patienten mit RA nachgewie-

sen. Darüber hinaus wurden Antikera-

tinantikörper mit Nachweis eines epithe-

lialen Fluoreszenzmusters auf Ösopha-

gusschnitten beschrieben. In weiterfüh-

renden Untersuchungen konnte citrulli-

niertes Filaggrin als das Zielantigen bei-

der Reaktionen identifiziert werden. In-

folge der Schwierigkeiten bei der Isolie-

rung des reinen Fillagrins wurden nur die

relevanten citrullinierten Epitope synthe-

tisch hergestellt und für die Entwicklung

eines Tests verwendet. Mit dem ELISA

der 1. Generation konnte eine Spezifität

für die RA von etwa 85% und eine Sensi-

tivität von 65–70% erreicht werden. Beim

ELISA der 2. Generation wurden synthe-

tische Peptide als Antigen eingesetzt, die

durch eine intramolekulare Disulfid-Brü-

ckenbindung eine Ringstruktur bekamen,

wodurch das Citrullinepitop eine heraus-

ragende Stellung erhielt. Durch die An-

wendung dieser CCP als Antigene konn-

te bei etwa gleich bleibender Sensitivität

des Assays eine Verbesserung der Spezifi-

tät auf 96−98% erzielt werden (. Tab. 1;

[14, 15, 16]).

> Anti-CCP-Antikörper sind besonders wichtig in der Frühdiagnostik der RA

Anti-CCP-Antikörper sind insbesondere

wertvolle Marker bei Rheumafaktor-ne-

gativen Patienten mit RA sowie auch bei

Patienten mit einer frühen Krankheits-

manifestation (. Abb. 2). Interessant ist

die enge Assoziation zwischen Anti-CCP-

Anti körpern und HLA-DRB1 „shared epi-

topes“ [17, 18]. Eine pathogenetische Be-

deutung ist für Anti-CCP-Antikörper

bislang nicht bewiesen, jedoch wurde in

mehreren Studien eine prognostische Be-

deutung dieser Antikörper mit Korrelati-

on zur radiologischen Veränderung be-

schrieben [19]. Demgegenüber ist eine

Korrelation zwischen Anti-CCP-Antikör-

pertiter und Krankheitsaktivität der RA

nicht eindeutig gegeben. Deshalb eignen

sich diese Antikörper nicht als Verlaufspa-

rameter. Für Anti-CCP-Antikörper ist ei-

ne einmalige Abrechnung im Krankheits-

fall gemäß Einheitlichem Bewertungs-

maßstab (Leistung nach der Nummer

32489) ab Juli 2007 möglich, weitere Ver-

laufsbestimmungen werden nicht emp-

fohlen.

Wie bereits erwähnt, spielen Anti-

CCP-Antikörper insbesondere in der

Zusammenfassung · Abstract

Z Rheumatol 2007 · 66:212–218

DOI 10.1007/s00393-007-0159-3

© Springer Medizin Verlag 2007

E. Feist · K. Egerer · G.-R. Burmester

Autoantikörperprofile bei der rheumatoiden Arthritis

Zusammenfassung

In der Labordiagnostik der rheumatoiden Ar-

thritis (RA) hat der Nachweis von Antikörpern

gegen citrullinierte Antigene (ACPA) inzwi-

schen einen festen Stellenwert eingenom-

men. Durch ihre hohe diagnostische Spezifi-

tät ergänzen sie wesentlich den traditionellen

Rheumafaktor und spielen darüber hin-

aus in der Früherkennung der RA eine wich-

tige Rolle. Für beide Marker ist eine Assozia-

tion mit einem schweren Krankheitsverlauf

der RA belegt, wobei jedoch nur der Nach-

weis des Rheumafaktors international stan-

dardisiert erfolgt. Ob Autoantikörperprofile

auch zur Stratifizierung und zum Monitoring

der RA angewandt werden können, wird ge-

genwärtig von zahlreichen Arbeitsgruppen

untersucht.

Schlüsselwörter

Autoimmunerkrankung · Rheumatoide

Arthritis · Rheumafaktor · Citrullinierte Antigene

Autoantibody profile in rheumatoid arthritis

Abstract

Antibodies against citrullinated protein/pep-

tides antigens (ACPA) are well recognized se-

rological markers for rheumatoid arthritis. In

addition to rheumatoid factor, they provide

high diagnostic specificity and are also useful

diagnostic tools in the search for early disease

manifestation. As shown by several studies,

both autoantibodies correlate with disease

severity and the radiologic progression of

rheumatoid arthritis. However, it is important

to note that only the detection of rheuma-

toid factors is internationally standardized.

Whether autoantibody profiling is also of sig-

nificance for the stratification and monitoring

of rheumatoid arthritis is the focus of ongo-

ing investigations.

Keywords

Autoimmune disease · Rheumatoid arthritis ·

Rheumatoid factor · Citrullinated protein

214 | Zeitschrift für Rheumatologie 3 · 2007

Frühdiagnostik der RA eine bedeutende

Rolle, wobei sie bei etwa 41–81% der Pa-

tienten innerhalb der ersten 2 Krank-

heitsjahre nachweisbar sind (. Abb. 1).

Der Nachweis von Anti-CCP-Antikör-

pern spielt darüber hinaus eine Rol-

le bei der undifferenzierten Früharthri-

tis. Hier kann bei positivem Befund von

einem deutlich erhöhten Risiko für die

Entwicklung einer RA ausgegangen wer-

den. Bei der juvenilen idiopathischen

Arthritis können Anti-CCP-Antikör-

per insbesondere in der Subgruppe der

IgM-Rheumafaktor-positiven Patienten

nachgewiesen werden. Dem gegenüber

sind Antikörper gegen CCP sehr selten

bei anderen Arthropathien und bei Kol-

lagenosen zu finden. Die höchste Präva-

lenz wurde diesbezüglich bei der Pso-

riasisarthritis mit bis zu 15% angegeben

[20]. Auch bei Patienten mit autoimmu-

ner Hepatitis Typ I wurde eine relativ ho-

he Prävalenz von Anti-CCP-Antikörpern

von 11% beschrieben [21]. Dabei war das

Auftreten dieser Antikörper mit einer er-

höhten Koinzidenz einer RA sowie auch

einer signifikant höheren Rate an histo-

logisch bestätigter Leberzirrhose assozi-

iert.

Interessant ist ebenfalls die Beschrei-

bung von Anti-CCP-Antikörpern bei Pa-

tienten mit RA und koinzidentem sys-

temischem Lupus erythematodes (SLE;

[22]) sowie die Beobachtung, dass männ-

liche Patienten mit RA offensichtlich

nicht nur eine höhere Wahrscheinlichkeit

der Seropositivität für den Rheumafak-

tor, sondern darüber hinaus auch signi-

fikant höhere Antikörpertiter gegen CCP

im Vergleich zu weiblichen Patienten auf-

weisen [23].

Zusammenfassend stellen Anti-CCP-

Antikörper derzeit den Autoantikörper

mit der höchsten diagnostischen Spezi-

fität für die RA dar. Deshalb wurden sie

in die offiziellen Empfehlungen der Deut-

schen Gesellschaft für Rheumatologie zur

Diagnostik der frühen RA aufgenom-

men. Insbesondere in der Frühdiagnostik

einer RA sind Anti-CCP-Antikörper ein

wertvoller diagnostischer Marker. Darü-

ber hinaus können Anti-CCP-Antikör-

per bereits vor Ausbruch klinischer Be-

schwerden im Sinne einer RA nachweis-

bar sein. Anti-CCP-Antikörper scheinen

mit dem Auftreten erosiver Gelenkverän-

derungen bei der RA assoziiert zu sein.

Deshalb können positive Anti-CCP-An-

tikörper zur prognostischen Einschätzung

und therapeutischen Entscheidungsfin-

dung bei RA beitragen.

Modifiziertes Vimentin, Fibrin und α-Enolase als diagnostische Marker

Als relevante Autoantigene mit Expressi-

on im Synovialgewebe konnten citrulli-

niertes Vimentin und Fibrinogen be-

schrieben werden. Dabei konnte citrulli-

niertes Vimentin als das Zielantigen der

bereits seit längerem bekannten Sa-Anti-

körper mit in einer hohen Spezifität von

>98% für Patienten mit RA identifiziert

werden [24]. Dem gegenüber ist jedoch

die Sensitivität von Anti-Sa-Antikörpern

mit 22–40% eingeschränkt. Obwohl es kei-

nen standardisierten Assay für den Nach-

weis von Anti-Sa-Antikörpern gibt, wei-

sen bisherige Untersuchungen auf einen

prognostischen Wert in Bezug auf eine

schwerere Verlaufsform der RA hin. Dar-

über hinaus besitzen Anti-Sa-Antikörper

einen hohen prädiktiven Wert von etwa

84–99% für die RA und sind eng mit ei-

ner extraartikulären Manifestation sowie

schwerem Gelenkbefall assoziiert. In neu-

esten Untersuchungen konnte nachge-

wiesen werden, dass Vimentin als Zielan-

tigen der Sa-Antikörper nicht nur durch

Citrullinierung, sondern auch durch Mu-

tation in seinen Antigeneigenschaften be-

einflusst wird [27].

Ein ELISA auf der Basis von mutiertem

citrullinierten Vimentin (MCV) steht erst

seit wenigen Monaten für die Diagnostik

der RA zur Verfügung und bietet eine ver-

gleichbare diagnostische Sensitivität und

Spezifität im Vergleich zu Anti-CCP-Anti-

körpern (. Abb. 2, . Tab. 1; [25, 26, 27]).

Darüber hinaus weisen erste Untersu-

chungen auf eine signifikante Korrelati-

on zwischen Anti-MCV-Antikörpertiter

und Schweregrad der RA sowie auch zur

Krankheitsaktivität (DAS28) hin. Somit

hätten Anti-MCV-Antikörper gegenüber

Anti-CCP-Antikörper möglicherweise

den Vorteil einer Korrelation zur Krank-

heitsaktivität und Outcome der Patienten

(. Abb. 1). Darüber hinaus scheinen sie

für Untersuchungen zur Pathogenese der

RA von relevantem Interesse zu sein, da

dieses Antigen in mutierter und citrulli-

nierter Form im Synovialgewebe bei Pati-

enten von RA identifiziert wurde.

> Anti-MCV-Antikörper sind ein neuer vielversprechender diagnostischer und prognostischer Marker für die RA

Ein weiteres, hochinteressantes, citrulli-

niertes Antigen stellt modifiziertes Fi-

brin dar. Eine enge Kreuzreaktivität zwi-

schen Fillagrin und citrulliniertem Fi-

brin konnte inzwischen durch Untersu-

chungen mit citrullinierten Peptidderi-

vaten beider Proteine bestätigt werden

[28, 29]. Einen weiteren Hinweis auf eine

mögliche pathogenetische Bedeutung der

Citrullinierung ergab der Nachweis von

antigenspezifischen T-Zellen gegen ci-

trulliniertes Fibrin [30]. In mehreren

Publikationen wurde eine hohe diagnos-

tische Spezifität und Sensitivität für den

Nachweis von anti-citrullinierten Fibri-

nogenantikörpern bei Patienten mit RA

beschrieben [31]. Mittels ELISA wurde

dabei eine Sensitivität von etwa 75% bei

einer Spezifität von 98% für die RA er-

reicht. Somit sind die diagnostischen Ei-

genschaften dieses Antigens bei der RA

vergleichbar zum CCP-Antigen. Darü-

ber hinaus bietet citrulliniertes Fibrino-

gen auch bei der frühen RA gegenüber

Tab. 1 Autoantikörper in der Diagnostik der RA [2, 3, 6, 7, 15, 19, 25, 26, 27, 36, 37]

Rf IgM Rf IgA Anti-CCP2 Anti-MCV RA33

RA-Sensitivität 60–80% 44% 39–94% 69,5–82% 26–35%

RA-Spezifität 80–95% 84% 81–100% 90,3–98% 69–96%

Früh-RA-Sensitivität 15–30% 29–39% 25–42% 71% 29%

Korrelation mit Aktivität Fraglich Ja Nein Ja Nein

Korrelation mit Outcome Ja Ja Ja Ja Nein

Assoziation zu extraartiku-

lärer Manifestation

Ja Ja Ja Unbekannt Nein

216 | Zeitschrift für Rheumatologie 3 · 2007

Leitthema

CCP eine vergleichbare Sensitivität und

Spezifität [32].

Beide Marker wurden als gute Prädik-

toren für eine radiologische Progression

der Erkrankung beschrieben. Weiterhin

wurde eine enge Assoziation zum Auftre-

ten von positiven CCP-Antikörpern be-

stätigt. In Zukunft sind jedoch standar-

disierte Immunoassays erforderlich, um

den Stellenwert von Anti-citrullinierten

Fibrino genantikörpern als diagnostische

Marker zu evaluieren.

Ein weiteres interessantes citrulli-

niertes Autoantigen stellt α-Enolase dar,

ein Enzym welches in die Glykolyse ein-

gebunden ist [33]. Dieses Antigen wurde

in Co-Lokalisation mit anderen citrulli-

nierten Antigenen im Synovialgewebe bei

Patienten mit RA nachgewiesen. Unter-

suchungen zur diagnostischen Sensitivi-

tät und Spezifität sind bislang nicht aus-

reichend publiziert. Bemerkenswert ist

jedoch die Angabe einer Spezifität von

97,1% in einer Kohorte von Patienten mit

früher RA [34].

RA33-Antikörper

Anti-RA33-Antikörper gelten als zusätz-

licher serologischer Parameter bei der RA

mit einer hohen diagnostischen Spezifität

zwischen 69 und 96% (. Tab. 1; [35]). Die

diagnostische Sensitivität von Anti-RA33-

Antikörpern ist limitiert und schwankt in

Abhängigkeit von der untersuchten Popu-

lation zwischen 26 und 35% in West- und

Mitteleuropa. Als Zielantigen konnte das

A2-Protein des nukleären Ribonukleo-

proteinkomplexes HNRNP-A2 identifi-

ziert werden. Darüber hinaus besteht eine

Kreuzreaktivität mit 2 weiteren Co-Prote-

inen (B1 und B2). Zum Nachweis eignet

sich ein ELISA mit hochgereinigtem na-

türlichen oder rekominanten HNRNP-

A2-Antigen. Anti-RA33-Antikörper sind

ebenfalls im Immunoblot mit Ganzzellex-

trakten, z. B. aus He-La-Zellen, nachweis-

bar. Dabei entspricht ein positiver Befund

einer Reaktion gegen ein Zielprotein mit

einem molekularen Gewicht von 36 kD

und ggf. weiteren Doppelbanden bei

37 und 38 kD (B1, B2).

Das Auftreten von Anti-RA33-Anti-

körpern ist nicht assoziiert mit dem

Rheumafaktor und beträgt bei seronega-

tiver RA etwa 45%. Anti-RA33-Antikör-

per sind darüber hinaus häufig bei einer

frühen RA nachweisbar (. Abb. 1). So-

mit können sie einen zusätzlichen Para-

meter insbesondere bei früher und sero-

negativer RA darstellen [36]. Nach bishe-

rigen Untersuchungen besteht keine enge

Assoziation zu Krankheitsdauer, Aktivität

oder Verlauf der RA. Anti-RA33-Antikör-

per können auch beim SLE mit Gelenk-

beteiligung und erosivem Verlauf in einer

hohen Frequenz von bis zu 70% nachge-

wiesen werden. Somit könnten sie einen

prognostischen Wert für die Entwicklung

einer erosiven Arthritis bei SLE darstel-

len. Bei der juvenilen idiopathischen Ar-

thritis sind RA33-Antikörper im Gegen-

satz zur klassischen RA des Erwachsenen-

alters nur bei Rheumafaktor-positiven Pa-

tienten nachweisbar. Somit ergibt sich ei-

ne diagnostische Wertigkeit von Anti-

RA33-Antikörpern insbesondere bei Ver-

dacht auf RA und negativem Rheumafak-

tor sowie bei manifester Arthritis im Rah-

men eines SLE [37].

Fazit für die Praxis

Antikörper gegen citrullinierte Antigene

(ACPA) sind serologische Marker der RA

mit höchster Krankheitsspezifität und

-sensitivität. Für die Routinediagnostik

ist allerdings eine internationale Stan-

dardisierung der Nachweisverfahren für

ACPA dringend anzustreben. Dies kann

in Zukunft möglicherweise durch Epitop-

Mapping der neu charakterisierten Au-

toantigene erreicht werden. In der Früh-

erkennung und zur Prognoseabschät-

zung der RA spielen Autoantikörperpro-

file mit Nachweis von ACPA, IgM- und

IgA-Rheumafaktoren sowie auch Anti-

RA33-Anti körpern eine zunehmende Rol-

le. Von wissenschaftlichem Interesse ist

es, die Hintergründe und Auswirkungen

von posttranslationaler Antigenmodifi-

zierung im Synovialgewebe bei der RA

aufzudecken.

Korrespondierender AutorDr. E. FeistMedizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité - Universitätsmedizin BerlinCharitéplatz 1, 10117 Berlineugen.feist@charite.de

Interessenkonflikt. Es besteht kein Interessenkon-

flikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass kei-

ne Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in

dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Kon-

kurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation

des Themas ist unabhängig und die Darstellung der In-

halte produktneutral.

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Knochenmarkspenden in Deutschland

Mit 2,9 Millionen registrierten Spen-

dern stellt Deutschland ca. 25% aller

Knochenmarkspender weltweit.

Blutstammzellen können zwar nach medi-

kamentöser Vorbehandlung auch aus dem

peripheren Blut oder unmittelbar nach der

Entbindung aus dem Plazenta- bzw. Nabel-

schnurblut gewonnen werden, sie finden

sich aber vor allem im Knochenmark. Eine

allogene Blutstammzell-Transplantation wird

hauptsächlich als Therapie bei schwerwie-

genden Erkrankungen des Blutes oder des

Immunsystems eingesetzt. Über 3000 Blut-

stammzell-Transplantationen fanden 2006 in

Deutschland statt.

Die anonymisierten Daten aller freiwil-

ligen Knochenmarkspender Deutschlands

werden vom Zentralen Knochenmarkspen-

der-Register Deutschland (ZKRD) verwaltet.

Im Auftrag der deutschen Sucheinheiten wird

für jährlich etwa 2000 deutsche Patienten

nach geeigneten Spendern gefahndet. Aus-

ländische Institutionen richten jährlich Anfra-

gen für über 14000 Patienten an das ZKRD.

Für ca. 75% aller erkrankten Personen kann

im zentralen Register ein geeigneter Spender

gefunden werden.

Quelle:

ZKRD Deutschland gGmbH

Fachnachrichten

218 | Zeitschrift für Rheumatologie 3 · 2007