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Aus der Medizinischen Klinik III mit Poliklinik und Institut für Klinische Immunologie
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. Georg Schett
Klinische Studie über die Wirksamkeit und Verträglichkeit
von Leflunomid in Kombination mit TNF-α-Inhibitoren in der Therapie der
rheumatoiden Arthritis verglichen mit Methotrexat und TNF-α-Inhibitoren.
Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Gabriele Claudia Lutz aus
Treuchtlingen
Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. J. Schüttler Referent: Prof. Dr. B. Manger Korreferent: Prof. Dr. G. Schett Tag der mündlichen Prüfung: 14. Juli 2010
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung S. 1
1.1 Hintergrund und Ziele S. 1
1.2 Methoden S. 1
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen S. 1
1.4 Praktische Schlussfolgerung S. 2
2. Einleitung S. 3
3. Grundlagen S. 3
3.1 Rheumatoide Arthritis S. 3
3.2 Diagnosekriterien S. 4
3.3 Pathogenese S. 4
3.4 Epidemiologie S. 5
3.5 Verlauf und Prognose S. 5
3.6 Therapieprinzipien und Therapiemodelle S. 6
3.6.1 Medikamentöse Therapie S. 6
3.6.1.1 Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDS) S. 7
3.6.1.2 Glukokortikoide S. 7
3.6.1.3 Basistherapie –
Therapieprinzipien und ausgewählte Substanzen S. 10
3.6.1.3.1 Sulfasalazin S. 10
3.6.1.3.2 Malariamedikamente S. 11
3.6.1.3.3 Parenterales und orales Gold S. 11
3.6.1.3.4 Azathioprin S. 12
3.6.1.3.5 Ciclosporin S. 12
3.6.2 Kombinationstherapie versus Monotherapie S. 13
3.6.3 Methotrexat – Wirkweise und unerwünschte
Arzneimittelwirkungen S. 14
3.6.4 Leflunomid – Wirkweise und unerwünschte
Arzneimittelwirkungen S. 16
3.6.5 Biologicals S. 18
3.6.5.1 Anti-TNF-Therapie mit Infliximab S. 18
3.6.5.2 Anti-TNF-Therapie mit Adalimumab S. 21
3.6.5.3 Anti-TNF-Therapie mit Etanercept S. 23
3.6.6 Weitere Biologicals S. 25
3.6.6.1 Anakinra S. 25
3.6.6.2 Rituximab S. 25
3.6.6.3 Abatacept S. 26
3.6.7 Zukünftige Biologicals S. 27
4. Erläuterung der Grundhypothese S. 28
5. Material und Methoden S. 28
5.1 Studiensetting S. 28
5.2 Einschlusskriterien S. 28
5.3 Population und Patientencharakteristika S. 29
5.4 Erhobene Parameter und ihre Bedeutung für die RA S. 30
5.4.1 Primärer Endpunkt S. 30
5.4.2 Disease Activity Score – DAS 28 S. 30
5.4.2.1 Einzelfaktoren des DAS 28 S. 32
5.4.2.1.1 Anzahl der druckschmerzhaften und geschwollenen
Gelenke S. 32
5.4.2.1.2 Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) S. 32
5.4.2.1.3 Patientenselbsteinschätzung mittels visueller
Analogskala (VAS) S. 32
5.4.3 C-reaktives Protein (CRP) S. 33
5.4.4 Health Assessment Questionnaire (HAQ) S. 33
5.4.5 Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI) S. 34
5.4.6 Wechsel der Medikation, unerwünschte Ereignisse S. 35
5.5 Vorgehensweise und statistische Auswertung S. 35
6. Ergebnisse S. 37
6.1 Patientencharakteristika der Leflunomid-Gruppe und der
Methotrexat-Gruppe S. 37
6.2 Primärer Endpunkt S. 38
6.3 Verteilung und Verlauf des DAS 28 S. 39
6.4 Verteilung und Verlauf des DAS 28 bei Erreichen des
primären Endpunktes S. 40
6.5 Verteilung und Verlauf des DAS 28 bei Abbruch wegen
Wirkverlust oder Wirkversagen S. 41
6.6 Verteilung und Verlauf des DAS 28 bei Abbruch wegen
unerwünschter Ereignisse S. 41
6.7 Verteilung und Verlauf des DAS 28 der Patienten, die den
TNF-a-Inhibitor während des Beobachtungszeitraumes
wechselten S. 42
6.8 Verteilung und Verlauf des C-reaktiven Proteins S. 42
6.9 Verteilung und Verlauf des HAQ und des RADAI S. 43
6.10 Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen S. 43
7. Diskussion S. 45
8. Ausblick S. 50
9. Literaturverzeichnis S. 51
10. Abkürzungsverzeichnis S. 56
11. Danksagung S. 57
12. Lebenslauf S. 58
1
1. Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Ziele
In die tägliche rheumatologische Praxis hat die Kombination von Leflunomid mit einem
TNF-α-Inhibitor in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis längst Einzug gehalten.
Auch wurde ihre Wirksamkeit durch mehrere Studien belegt. Es fehlt jedoch eine
Studie, in der dieses Therapiekonzept mit der bewährten Kombination aus Methotrexat
und einem TNF-α-Inhibitor direkt verglichen wird. Diesen unter anderen von Finkh et
al.11 in ihrer im Februar 2008 veröffentlichten Studie geforderten direkten Vergleich soll
vorliegende Studie liefern.
1.2 Methoden
Alle Daten stammen von Patienten, die in der rheumatologischen Studienambulanz der
medizinischen Klinik III der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
aufgrund ihrer rheumatoiden Arthritis behandelt wurden. Zur Datenerfassung wurden
zunächst alle Patienten ausgewählt, die zu einem beliebigen Zeitpunkt eine
Kombination aus Leflunomid und einem TNF-α-Inhibitor erhielten. Anhand des DAS28
wurde dann im Sinne einer Case-Control-Studie jedem Patienten der Leflunomid-
Gruppe ein Patient zugeordnet, der MTX als Kombinationspartner mit einem TNF-α-
Inhibitor erhielt. Bei der Paarbildung wurde eine Differenz des DAS28-Wertes von 0,3
toleriert. Im Folgenden wurden der DAS28 und seine Einzelfaktoren, das CRP und die
aufgetretenen unerwünschten Nebenwirkungen über einen Zeitraum von 12 Monaten
dokumentiert und ein an die EULAR-Kriterien angepasster primärer Endpunkt definiert.
Dieser wurde erreicht, wenn der DAS28 unter der Kombination signifikant abfiel.
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen
In beiden Gruppen kam es zu einer signifikanten Verbesserung des DAS28. In der
Leflunomid-Gruppe (n = 24) sank der DAS28 ausgehend vom Ausgangswert von 6,0
auf 4,1 nach 12 Monaten. Der DAS28 in der MTX-Gruppe (n = 24) betrug zu Beginn
der Beobachtung ebenfalls 6,0 und fiel nach 12 Monaten auf 4,2.
Eine signifikante Veränderung des C-reaktiven Proteins zeigt sich in der Leflunomid-
Gruppe vom Beginn der Beobachtung und nach 3 Monaten, die erhobenen Werte für 6
und 12 Monate zeigen zwar ein Absinken, jedoch ist dieses nicht signifikant. In der
MTX-Gruppe fallen die CRP-Werte während der gesamten Beobachtungsdauer
signifikant ab.
Den primären Endpunkt erreichten 12 Patienten (50 %) in der Leflunomid-Gruppe und
13 (54 %) in der MTX-Gruppe.
2
In der Leflunomid-Gruppe wurde die Therapie von jeweils 6 Patienten aufgrund von
unerwünschten Arzneimittelwirkungen beziehungsweise einem Wirkversagen
abgebrochen. Im Gegensatz dazu, kam es in der MTX-Gruppe nur bei zwei Patienten
zum Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Jedoch
konnte hier ein Therapieabbruch aufgrund eines Wirkversagens bei neun Patienten
beobachtet werden.
1.4 Praktische Schlussfolgerung
In der Zusammenschau aller erhobenen Daten und gewonnenen Ergebnisse zeigt
sich, dass Leflunomid den direkten Vergleich mit MTX als Kombinationspartner für
TNF-α-Inhibitoren bestehen kann und somit eine effektive Behandlungsalternative in
der Therapie der rheumatoiden Arthritis ist. Deren Anwendung wird lediglich durch das
häufigere Auftreten von zusätzlichen Ereignissen limitiert.
3
2. Einleitung
In der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) ist die Kombination von Methotrexat
(MTX) und TNF-α-Inhibitoren ein in seiner Wirksamkeit durch zahlreiche
wissenschaftliche Studien, wie zum Beispiel die ATTRACT-Studie20 oder die TEMPO-
Studie15, belegtes und auch in der Praxis etabliertes Verfahren. Studien, die diese
Kombination untersucht haben, zeigten eine langfristige Verbesserung der zur
Beurteilung des Krankheitsverlaufs erhobenen Parameter. Jedoch gibt es ein
Patientenkollektiv, bei dem MTX kontraindiziert ist beziehungsweise ein Ansprechen
der Therapie mit Verbesserung der klinischen Verlaufsparameter ausbleibt, sodass
nach einer zuverlässigen und wirksamen Alternative als Kombinationspartner für TNF-
alpha-Inhibitoren gesucht werden muss. Das in der täglichen Praxis eingesetzte
Basistherapeutikum Leflunomid kann so eine Alternative sein. Jedoch ist die Datenlage
in Bezug auf die Kombinierbarkeit mit TNF-α-Inhibitoren sehr begrenzt.13 Aus dieser
Tatsache entstand die Idee für diese Arbeit, deren Gegenstand eine retrospektive
Studie hinsichtlich der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Leflunomid als
Kombinationspartner von TNF-α-Inhibitoren in der Therapie der rheumatoiden Arthritis
ist.
3. Grundlagen
3.1 Rheumatoide Arthritis
Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische, unter Umständen remittierend oder
schubweise verlaufende entzündliche, destruierende Gelenkerkrankung (Synovialitis)
mit Schwellung, Schmerzen, Tendenz zur Bewegungseinschränkung bis zur
Ankylosierung. Auch Stabilitätsverlust, Deformierung und Deviationen mehrerer
peripherer Gelenke mit entsprechenden Folgezuständen (z. B. Muskelatrophien) sind
möglich, oft unter Beteiligung der Sehnenscheiden und der Halswirbelsäule und
Manifestationen außerhalb des Bewegungsapparates42. Als Frühsymptome treten auf:
Morgensteifigkeit, eine symmetrische Polyarthritis vor allem der kleinen Gelenke,
allgemeines Krankheitsgefühl, erhöhte Entzündungsparameter (CRP, BKS) und eine
Entzündungsanämie.
4
3.2 Diagnosekriterien
Die Bestimmung des Rheumafaktors ist bei der Verdachtsdiagnose RA obligat.
Rheumafaktoren sind Autoantikörper gegen den Fc-Teil von Immunglobulinen der
Klasse G, sie selbst zeigen mehrheitlich die Struktur von IgM-Immunglobulinen. Bei
60–80 % der Erkrankten lässt er sich nachweisen. Jedoch sind Sensitivität und
Spezifität gegenüber anderen zur Diagnostik eingesetzten serologischen Markern
vergleichsweise gering. Zu diesen zählen unter anderen Antikörper gegen zyklische
citrullinierte Peptide (anti-CCP), deren Antigene finden sich in Zellen des Zytoskeletts.
Ihre Spezifität in Bezug auf die RA beträgt mehr als 95 % bei einer Sensitivität von 50–
70 %. Ihr Auftreten geht der Erkrankung um Jahre voraus, diese Tatsache macht sie
zu sehr frühen Markern für die eventuelle Entwicklung einer RA. Ein weiterer wichtiger
Baustein in der Diagnosesicherung ist die radiologische Diagnostik. Wegweisend sind
hier Erosionen und eine gelenknahe Osteoporose.
Aufgrund der Vielgestaltigkeit dieser Erkrankung hat das American College of
Rheumatology (ACR), vormals American Rheumatism Association (ARA)1, sieben
Diagnosekriterien erarbeitet. Anhand dieser Kriterien liegt eine rheumatoide Arthritis
dann vor, wenn wenigstens 4 der 7 Kriterien erfüllt sind, wobei die ersten vier Kriterien
über einen Zeitraum von 6 Wochen bestehen müssen:
- Morgensteifigkeit von mindestens einer Stunde
- Arthritis in mindestens 3 Gelenkregionen
- Arthritis in Handgelenken, Metakarpophalangealgelenken (MCP) oder proximalen
Interphalangealgelenken (PIP)
- Gelenkregionen symmetrisch befallen
- Rheumaknoten
- Rheumafaktoren im Blut
- Radiologische Veränderungen
3.3 Pathogenese
Der letztendlich krankheitsauslösende Mechanismus der RA ist weiterhin ungeklärt.
Alle die Krankheit erklärenden Theorien schreiben jedoch der Aktivierung von
Makrophagen durch spezifische beziehungsweise unspezifische Antigene und der
darauf folgenden Sekretion von Zytokinen eine zentrale Rolle im Krankheitsprozess zu.
Zytokine sind Glykoproteine; entsprechende Zytokine lassen sich in der
5
Synovialmembran betroffener Gelenke nachweisen und initiieren mittels Chemotaxis
die Einwanderung und Aktivierung von entzündlichen Zellen und zusätzlich die
Sekretion von weiteren proinflammatorischen Substanzen in den Gelenkspalt. Vor
allem das durch aktivierte T-Lymphozyten und Makrophagen freigesetzte Interleukin 1
(IL1) und der Tumornekrosefaktor alpha (TNF-a) fördern ihrerseits wiederum die
Sekretion von Kollagenasen und anderen Enzymen, die für die Knorpeldestruktion und
Pannusbildung entscheidend sind26. Die Inhibition von TNF-α und somit die
Unterbrechung des proinflammatorischen Signaltransduktionsweges sind daher ein
wichtiges Prinzip in der modernen Therapie der RA.
3.4 Epidemiologie
Die Prävalenz der RA beträgt ca. 1 %. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem dritten
bis fünften Lebensjahrzehnt, die Erkrankung kann jedoch in jedem Alter ausbrechen.
Frauen erkranken dreimal häufiger als Männer. Die RA tritt in allen Rassen, Klimazonen
und Schichten auf. Ein familiär gehäuftes Auftreten ist erkennbar und mit dem
Vorhandensein des Humanen Leukozyten-Antigens DR4 (HLA-DR4) assoziiert. 70 %
der Rheumatiker sind positiv für HLA-DR4 im Vergleich zu nur 25 % der
Allgemeinbevölkerung.
3.5 Verlauf und Prognose
Beobachtungen zeigen, dass Patienten, die homozygot für HLA-DR4 sind, häufiger
unter erosiven und schwereren Verläufen leiden. Jedoch lässt sich der Verlauf der RA
nicht vorhersagen und ist individuell unterschiedlich. Trotz der eingeschränkten
Vorhersagemöglichkeit in jedem einzelnen Fall lassen sich nach Manger et al.22
folgende Verlaufstypen beobachten: intermittierender, fluktuierender, konstant aktiver
oder progredienter Verlauf, Remissionen und Mischformen. Eine prozentuale
Darstellung des Verlaufs ergibt folgende Zahlen: 10–15 % können unter Umständen
früh im Krankheitsverlauf in Remission gehen. 10–15 % der Fälle verlaufen
unkontrollierbar bis maligne. 70–80 % verlaufen im Allgemeinen in Schüben mit großer
Variationsbreite. Eine Prognose ist ebenfalls nur nach längerem Krankheitsverlauf
möglich und mit Blick auf den Erhalt der Selbstständigkeit von folgenden Faktoren
negativ beeinflusst: eine hohe Krankheitsaktivität, das Vorhandensein von
6
Rheumaknoten und dem Rheumafaktor, einem HLA-DR4-positiven Genotyp und
einem schlechten Funktionsstatus.
3.6 Therapieprinzipien – Therapiemodelle
Um den Verlust von Beweglichkeit und Selbstständigkeit zu verhindern
beziehungsweise zu minimieren, hat sich in den vergangenen Jahren die Lehrmeinung
in der Therapie der rheumatoiden Arthritis verändert. Diese Erkenntnisse werden von
Mülller-Ladner et al.25 folgendermaßen beschrieben: „1. Eine sehr frühe und
aggressive Behandlung innerhalb von 3 Monaten nach Krankheitsbeginn ist wichtig,
um den entzündlichen Prozess einzudämmen und damit Gelenkzerstörung und
Funktionsverlust zu vermeiden. 2. Die Kombination von herkömmlichen
Basistherapeutika (Diseuse Modifying Anti-Rheumatic Drugs; DMARDS) wie auch der
Einsatz von neuen Präparaten (Biologics), welche Zytokine wie TNF-alpha und IL-1
hemmen, sind äußerst effektiv. 3. Ziele der Behandlung sind das Erreichen und die
langfristige Erhaltung einer Remission. 4. Durch Einbezug von RA-assoziierten
Erkrankungen (z. B. kardiovaskulären Krankheiten und Osteoporose) in das
therapeutische Konzept kann sowohl die Gesamtmorbidität wie auch die Mortalität der
RA gesenkt werden.“ Um den Rheumatiker nun in der geforderten Weise zu
behandeln, hat der Therapeut ein allgemein akzeptiertes Therapieschema an der
Hand. Dieses Schema beinhaltet neben einer medikamentösen Therapie auch
physikalische Maßnahmen, Patientenschulung und die Organisation der Patienten in
Selbsthilfegruppen. Ferner kommen psychotherapeutische, diätetische und alternative
Verfahren zum Einsatz. Die Wirksamkeit und die Relevanz dieser Maßnahmen dürfen
nicht unterschätzt werden.
3.6.1 Medikamentöse Therapie
Die medikamentöse Therapie besteht aus nicht steroidalen Antiphlogistika (NSAIDS),
Glukokortikoiden und einer Medikamentengruppe, die als Basistherapeutika oder
DMARDS (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) bezeichnet wird. In den letzten
Jahren hat sich zusätzlich eine Gruppe von Medikamenten etabliert, die als Biologics
oder Biologicals bezeichnet werden.
7
3.6.1.1 Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDS)
Die nichtsteroidalen Antiphlogistika besitzen in ihrem chemischen Aufbau und ihren
pharmakologischen Eigenschaften eine gewisse Ähnlichkeit. Allen gemeinsam ist eine
unterschiedlich ausgeprägte antiphlogistische, analgetische und antipyretische
Wirkung. Diese Effekte beruhen vor allem auf der Inhibition der Prostaglandinsynthese
durch die Hemmung der Isoenzyme Cyclooxygenase 1 beziehungsweise 2 und
zahlreichen anderen beobachteten Mechanismen, die unter anderem auch bei der
Genese von Entzündungsprozessen respektive knorpelabbauenden Vorgängen eine
Rolle spielen. Der Einsatz von nicht steroidalen Antiphlogistika ist bei leichteren
Verlaufsformen der RA angezeigt und kann bei Bedarf – patientengesteuert – oder je
nach Präparat regelmäßig eingenommen werden. Eine Therapie mit DMARDS wird
durch sie ergänzt beziehungsweise der verzögerte Therapieeintritt dieser überbrückt.
Die ernsthaften Nebenwirkungen dieser Medikamentengruppe beruhen hauptsächlich
auf der Hemmung der Cyclooxygenase 1 und der damit verbundenen verminderten
Prostaglandinsynthese und zytoprotektiver Wirkung im Gastrointestinaltrakt, was bei
prädisponierten Patienten ein erhöhtes Ulkusrisiko mit der Gefahr einer oberen
gastrointestinalen Blutung bedeutet. Über die durch die
Prostaglandinsynthesehemmung verminderte Thromboxansynthese kommt es zu einer
verminderten Thrombozytenaggregation und somit zu einer erhöhten Blutungsneigung.
Auch ist die verminderte Prostaglandinsynthese ein die Perfusion der Niere
vermindernder Faktor, was bei unkontrolliertem und übermäßigem Konsum eine
Papillennekrose begünstigt und somit den Weg für eine Nierenfunktionsstörung ebnet.
Diese drei unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nur exemplarisch für die
möglichen Nebenwirkungen einer Therapie mit NSAIDS. Der behandelnde Arzt/die
behandelnde Ärztin sollte nach Evaluation des individuellen Risikoprofils eine
geeignete Substanz und Darreichungsform finden, dann stellen NSAIDS sichere und
patientenfreundliche Substanzen dar.
3.6.1.2 Glukokortikoide
Die zweite Medikamentengruppe zur Therapie der RA sind Glukokortikoide. Dabei
handelt es sich um synthetisch hergestellte Steroidhormonanaloga mit starker
antiinflammatorischer und immunmodulatorischer Wirkung. Die lipophilen
Glukokortikoide passieren die Zellmembran und binden an den Glukokortikoidrezeptor,
8
einem ligandenabhängigen Transkriptionsfaktor, der in allen Geweben vorkommt.
Dieser ändert durch die Bindung des Steroidhormons seine Konformität und wird nach
Dissoziation verschiedener Proteine in den Zellkern aufgenommen. Dort bindet er an
spezifische DNA-Abschnitte in den steuernden Regionen glukokortikoidabhängiger
Gene. Nach der Bindung des Rezeptors werden, modifiziert nach Berthold et al.3, zwei
Mechanismen in Gang gesetzt:
1. Es kommt zu einer Steigerung der Transkriptionsrate von metabolisch und
kardiovaskulär relevanten Genen.
2. Die Transkription von immunologisch relevanten Genen wird gesenkt, was folgende
Auswirkungen hat:
a. Hemmung der Synthese bzw. Freisetzung von Arachnoidonsäure und deren
Metaboliten, Prostaglandinen, Leukotrienen und Thromboxan, PAF (Plättchen
aktivierender Faktor), TNF-Alpha, IL-1, IL-2, IL-6, Plasminogenaktivator u. a.
b. Hemmung der T-Zellaktivierung und -proliferation.
c. Stimulation der Apoptose von eosinophilen Granulozyten und bestimmten T-
Lymphozyten.
d. Stabilisierung lysosomaler Membranen von neutrophilen Granulozyten.
Die Vielfältigkeit der initiierten Prozesse erklärt das breite Einsatzgebiet der
Glukokortikoide in der gesamten Medizin. In der Behandlung der RA werden
Gukokortikoide je nach Entzündungsaktivität in unterschiedlichen Dosierungen
eingesetzt. Die folgenden Indikationen und Dosierungsempfehlungen sind modifiziert
nach Manger et al.22 Eine hohe entzündliche Aktivität, einhergehend mit Fieber,
Gewichtsverlust, Anämie und viszeraler Beteiligung, wird als absolute Indikation
angesehen und mit hohen Dosen mittels intravenöser Bolusgabe therapiert. Eine
mittlere Dosis Prednisolon sollte bei rheumatoider Arthritis mit viszeraler Beteiligung
gegeben werden. Kleinere Dosen werden bei akuten Schüben einer RA eingesetzt, vor
allem bei rascher Progredienz und höherem Lebensalter. Sehr geringe Dosen im
Sinne eines Low-Dose-Regimes kommen eventuell als Erhaltungstherapie bei RA im
höheren Lebensalter und zur Überbrückung bis zum Wirkungseintritt eines
Basistherapeutikums zum Einsatz. Eine 1997 durchgeführte Cochrane-Meta-Analyse25
von 7 randomisierten Studien zeigte die Wirksamkeit von niedrig dosierten
Glukokortikoiden bei der Behandlung der RA für einen Zeitraum von circa 6 Monaten.
Beim Einsatz von Glukokortikoiden sind einige grundlegende Prinzipien zu beachten:
Nach Besserung der klinischen Symptomatik und Rückgang der laborchemischen
Entzündungsparameter ist die Reduktion der initialen Dosis angezeigt. Hier gilt: Je
höher die Initialdosis, umso rascher muss sie reduziert werden. Umgekehrt sollte bei
9
niedriger Initialdosis eine Reduktion langsam über Wochen bis Monate erfolgen. Für
die Erhaltungsdosis – das ist die möglichst geringste Dosis, bei der die
antiinflammatorische Wirkung des Medikaments eintritt – gibt es keine festen
Zahlenwerte, sie muss individuell angepasst werden. Die Einnahme des Medikaments
sollte an den zirkadianen Rhythmus gebunden sein. Wie bereits beschrieben, setzt die
Interaktion des gebundenen Steroidhormonrezeptors mit der DNA zwei Wege der
Proteinsynthese in Gang: den immunmodulatorischen Weg, der bei der Behandlung
der RA gewünscht ist, und den Weg, der Einfluss auf die gesamten
Stoffwechselvorgänge des Körpers nimmt und für die unerwünschten
Arzneimittelnebenwirkungen verantwortlich ist. Im Rahmen dieser Arbeit können nur
einige ausgewählte Nebenwirkungen erwähnt werden. Durch die von außen
zugeführten Hormone kommt es zu einer Störung auf endokriner Ebene und das
Krankheitsbild des exogenen (iatrogenen) Cushingsyndroms entsteht. Die Patienten
leiden neben einem typischen cushingoiden Erscheinungsbild unter anderem an
Hypertonie, Ödemen, Hypernatriämie und Hypokaliämie. Zusätzlich kann es zu einer
Verschlechterung einer bereits vorbestehenden diabetischen Stoffwechsellage
kommen. Aus dem Bereich der durch Glukokortikoidtherapie verursachten Störungen
des Bewegungsapparates ist wohl die Osteoporose die bedeutendste, einerseits weil
der Rheumatiker bereits ein erhöhtes Osteoporoserisiko hat und andererseits aufgrund
der Tatsache, dass gegen diese Nebenwirkung prophylaktisch vorgegangen werden
kann. Während der Langzeittherapie sollte daher immer eine Osteoporoseprophylaxe,
bestehend aus Calcium (1.000 mg/d) und Vitamin D3 (1.000 IE/d) erfolgen.
Glukokortikoide sind nicht direkt ulzerogen, aber in Kombination mit nicht steroidalen
Antiphlogistika ist das Ulkusrisiko 15-fach erhöht.19 Auch schwere Infektionen werden
durch den immunsuppressiven Effekt, der das Entstehen von Fieber und
Entzündungsmediatoren verhindert, erst spät erkannt. Die Deutsche Gesellschaft für
Rheumatologie sieht in regelmäßigen Kontrollen während einer
Glukokortikoidlangzeittherapie eine wichtige ärztliche Aufgabe. Eine
Glukokortikoidtherapie darf nie abrupt abgesetzt werden, sonst droht eine akute
Nebennierenrindeninsuffizienz. Eine weitere Indikation von Glukokortikoiden in der
Therapie der RA ist die intraartikuläre Injektion, im Falle eines akut entzündeten und
somit stark schmerzhaften Gelenkes.
10
3.6.1.3 Basistherapie – Therapieprinzipien und ausgewählte Subtanzen
Die dritte Säule in der Behandlung der RA sind die sogenannten Basistherapeutika
oder Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDS). Renz-Polster et al.30
beschreiben den Wirkmechanismus und die Eigenschaften so: „Diese heterogene
Gruppe zeichnet sich durch eine entzündungshemmende Wirkung bei entzündlich-
rheumatischen Erkrankungen aus. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht bekannt.
Neben einer antiproliferativen Wirkung scheinen alle Immunsuppressiva das
Immunsystem im Sinne einer Suppression durch eine Hemmung der Makrophagen-
Lymphozytenaktivität zu beeinflussen.“ Im Vergleich zu Glukokortikoiden tritt ihre
Wirkung je nach Substanz erst nach Wochen und Monaten ein. Im folgenden Abschnitt
werden nun einzelne ausgewählte Basistherapeutika kurz im Hinblick auf ihren
Wirkmechanismus und ihre durch klinische Studien belegte Wirksamkeit erörtert. Die
DMARDS MTX und Leflunomid werden aus thematischen Gründen an anderer Stelle
intensiver besprochen.
3.6.1.3.1 Sulfasalazin
Sulfasalazin besteht aus kovalent über eine Azo-Bindung gebundenem Salicylat (5-
Aminosalicylsäure) und einem Sulfonamid (Sulfapyridin). Es wird im Darm gespalten,
die 5-Aminosalicylsäure beeinflusst chronisch-entzündliche Darmerkrankungen positiv
und Sulfapyridin zeigt über eine Zytokinhemmung einen antiinflammatorischen Effekt
bei RA. Die Wirksamkeit wurde bereits 1999 von Smolen et al.31 bewiesen. Hier konnte
im Rahmen einer placebokontrollierten Studie eine deutliche Verbesserung anhand der
ACR-Kriteriena in der Sulfasalazingruppe im Vergleich zu der Placebogruppe
nachgewiesen werden. 69 % der Patienten erreichten eine Verbesserung im Sinne der
ACR20-Kriterien, dies bedeutet eine Besserung der Symptome um 20 % vom
Ausgangszustand, 39 % erreichten eine Besserung gemäß den ACR50-Kriterien und
bei immerhin 19 % konnte eine 70%ige Verbesserung erzielt werden. Durch diese
Studienergebnisse wurde Sulfasalazin zu einem bewährten Medikament in der
Monotherapie der frühen RA und auch ein beliebter Kombinationspartner.
a ACR-Kriterien: Anzahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke, einer Einschätzung der Krankheitsaktivität von Arzt und Patient, einer Veränderung des Schmerzscores und der Bestimmung von Akut-Phase-Proteinen.
11
3.6.1.3.2 Malariamedikamente
Die ursprünglichen Malariamittel Chloroquin und Hydroxychloroquin bewirken nach
Manger et al.22 durch ihre Anreicherung in den Zytosomen vielfältige zelluläre Effekte.
Sie hemmen die Aktivität von Enzymen, einschließlich die der Phospholipase A, sie
hemmen die Chemotaxis und Phagozytose polymorphkerniger Leukozyten, sie
hemmen die Produktion von TNF-alpha, IL-6 und Interferon-gamma (IFN-gamma)
sowie die Lymphozytenproliferation und die Aktivität der natürlichen Killerzellen.
Außerdem werden ihnen noch antivirale und antibakterielle Effekte zugeschrieben.
Auch hier wurde die Wirksamkeit durch eine Meta-Analyse (Suarez-Almazor et al.35)
von vier randomisierten kontrollierten Studien mit einem Beobachtungszeitraum von 6–
12 Monaten bewiesen. Die erhobenen klinischen Parameter zeigten eine signifikante
Verbesserung im Vergleich zur Placebogruppe. Eine die bessere Wirksamkeit eines
der beiden Medikamente belegende randomisierte Studie gibt es nicht. Die beiden
Medikamente sind in der Therapie der RA etabliert und gelten als in ihrer Wirkung
vergleichsweise schwach.
3.6.1.3.3 Parenterales und orales Gold
Eine der ältesten Behandlungsmethoden im Rahmen der Basistherapie ist die
intramuskuläre Injektion von Gold beziehungsweise verdünnten Lösungen, die zu
einem hohen Prozentsatz Gold enthalten. Die Wirksamkeit ist bewiesen, der
Wirkmechanismus nicht. Allerdings lassen sich nach Manger et al.22 folgende
Prozesse beobachten: eine Hemmung lysosomaler Enzyme und Antikörperproduktion,
eine Stabilisierung der Kollagenstruktur, es kommt zu einer verminderten
Zytokinproduktion (IL-1ß, IL-1alpha, IL-6, TNF-alpha), zu einer Reduktion von
Synovialmakrophagen und -monozyten. Die Phagozytose, Chemotaxis und
Antigenverarbeitung von Monozyten wird vermindert, das Leukozyten-
Adhäsionsmolekül 1 (ELAM 1) wird weniger gebildet und der gesamte
Entzündungsprozess erfährt eine Down-Regulation. In der Synovialmembran werden
die Pannusangiogenese und Metallproteinasen inhibitiert. T-Lymphozyten werden über
Rezeptoren in ungewisser Weise beeinflusst. Anhand einer Meta-Analyse, deren
Daten aus vier randomisierten und kontrollierten Studien generiert wurden, konnte eine
signifikante Verbesserung der zur Beurteilung erhobenen klinischen Parameter unter
parenteralem Gold gegenüber der Placebogruppe gezeigt werden. Der limitierende
Faktor beim Einsatz von parenteralem Gold ist das Auftreten von unerwünschten
12
Arzneimittelwirkungen. Eine bereits 1996 veröffentliche Follow-up-Studie von Bendix et
al.2 mit anfangs 376 Patienten zeigte unter anderem eine 50-%-Abbruchrate nach 18
Monaten, nach 10 Jahren war die Therapie von 92 % der Patienten aufgrund von
unerwünschten Arzneimittelwirkungen und einem Wirkverlust abgebrochen worden.
Die Zusammenschau all dieser Daten lassen Müller-Ladner et al.25 zu folgendem
Schluss kommen: „Die Wirksamkeit von parenteralem Gold ist nur im kurzfristigen
Verlauf ausreichend belegt (Evidenzgrad Ia), wobei die im Vergleich zu anderen
DMARDs erhöhte Toxizität ein weiteres Problem darstellt.“ Die Therapie mit oralem
Gold zeigt eine weniger gute Wirkung als die parenterale Gabe, dies ist auf die
geringere Absorption (10–25 %) bei der Passage des Magen-Darm-Traktes
zurückzuführen. Suarez-Almazor et al.34 zeigten in einer Vergleichsstudie zwischen
oralem Gold und Placebo die Wirksamkeit von oralem Gold, jedoch scheint die
Wirkung im Vergleich zu anderen DMARDS eher gering. Daher wird Gold in der
modernen Therapie der rheumatoiden Arthritis nur noch selten eingesetzt.
3.6.1.3.4 Azathioprin
Azathioprin, welches bei der Behandlung von Kollagenosen eine wichtige Rolle spielt,
wird auch bei der Therapie der RA eingesetzt. Seine Wirkung beruht auf einem Eingriff
in den Nukleinsäurestoffwechsel, der eine Reduktion der DNA-Synthese zur Folge hat.
Somit wird die Zahl zirkulierender B- und T-Lymphozyten und auch teilweise die der
Suppressorzellen reduziert. Zusätzlich kommt es zu einer Hemmung der IgM- und IgG-
Synthese und der IL-2-Sekretion. Die Behandlung mit Azathioprin ist nach Manger et
al.22 vor allem bei der aktiven RA mit starker autoimmunologischer Prägung, das heißt
insbesondere bei Patienten mit einem hohen ANA-Titer (Anti-Nukleäre Antikörper)
erfolgreich beziehungsweise in der Behandlung von Übergangsformen in einen
systemischen Lupus erythematodes.
3.6.1.3.5 Ciclosporin
Ciclosporin ist ein aus dem norwegischen Schlauchpilz Tolycladium inflatum Gams
isoliertes zyklisches Polypeptid. Der Wirkmechanismus beruht, modifiziert nach
Lüllmann, Mohr und Wehling19, auf einer Hemmung der Signaltransduktion im
Zytoplasma der T-Lymphozyten. Ciclosporin lagert sich an Cyclophilin an, dieser
Komplex inhibiert seinerseits wiederum Calcineurin, welches das Einstiegsmolekül
13
eines Signaltransduktionsweges ist, der als Resultat die Bildung von Zytokinen (IL-6)
und deren Rezeptor (IL-1; IL-2) hat. Außerdem kommt es dadurch zu einer Hemmung
der B-Zell-Produktion, der Produktion von Interferon-Gamma und der Aktivität
natürlicher Killerzellen, die Reaktivität der T-Zellen nimmt ebenso wie die
Makrophagen-T-Zell-Interaktion ab. Im Rahmen einer von Wells et al.39 durchgeführten
und 2000 veröffentlichten Meta-Analyse von 3 randomisierten und kontrollierten
Studien zeigt sich bei der mit Ciclosporin behandelten Gruppe im Vergleich zur
Placebogruppe eine signifikante Besserung der Anzahl geschwollener und
druckschmerzhafter Gelenke, des Schmerzscores und der funktionellen
Beeinträchtigung. Daher gilt Ciclosporin als eine Bereicherung in der Behandlung der
rheumatoiden Arthritis.
3.6.2 Kombinationstherapie versus Monotherapie
Trotz der zahlreichen medikamentösen Therapiemöglichkeiten und Optimierung der
Applikationsformen gibt es Patienten, deren RA durch eine Monotherapie nicht
beherrschbar ist. Bei dieser Patientengruppe ist eine Intensivierung der Therapie durch
einen Kombination zweier beziehungsweise mehrerer Basistherapeutika indiziert. Die
erwiesene Wirksamkeit folgender Medikamentenkombinationen ist, modifiziert nach
Manger et al.22, durch klinische, randomisierte Studien dargelegt: MTX in der
Dreifachkombination mit Sulfasalazin und Hydroxychloroquin, MTX und Leflunomid,
MTX und Ciclosporin A, MTX und TNF-α-Inhibitoren, MTX und Anakinra, Gold und
Hydroxychloroquin und Gold in Kombination mit Ciclosporin A. Weitere mögliche
Kombinationen, die eventuell positiv auf die Krankheitsaktivität wirken, sind: MTX in
Kombination mit Sulfasalazin und MTX mit Gold. Hinsichtlich der Reihenfolge der
Verabreichung existieren, modifiziert nach Berthold et al.3, mehrere Möglichkeiten.
Zum einen das sogenannte „Step-down“-Schema, hier findet der Einstieg in die
Kombinationstherapie mit allen Kombinationspartnern statt und nach Erreichen einer
stabilen Remission wird die Dosis der Arzneimittel nach und nach reduziert und bei
weiter bestehendem Rückgang der Entzündungsaktivität werden einzelne
Medikamente vollständig abgesetzt, um das Nebenwirkungsrisiko zu reduzieren.
Dieses Vorgehen entspricht dem von Müller-Ladner et al.25 geforderten Grundsatz
einer baldmöglichsten konsequenten Therapie, um eine Progression zu vermeiden. Ein
Nachteil dieses Vorgehens ist das erhöhte Nebenwirkungsrisiko aufgrund der Vielzahl
und der hohen Dosen der einzelnen Substanzen. Im Gegensatz dazu steht das „Step-
up“-Konzept. Hier werden die zur Kombination verwendeten Arzneimittel nach und
14
nach verabreicht. Ein Vorteil dieses Vorgehens ist, dass durch die behutsame
Anpassung der Therapie an den individuellen Krankheitsverlauf des Patienten das
Nebenwirkungsrisiko vergleichsweise gering ist. Nachteilig ist jedoch, dass bei einem
Nichtansprechen der Therapie wertvolle Zeit vergeht und so einer Progression
Vorschub geleistet wird. Weitere Therapiemuster sind das „Overlap & Switch“-Schema,
das die überlappende Gabe und den darauf folgenden Medikamentenwechsel fordert.
Ebenso ist ein paralleler Therapiebeginn aller Kombinationspartner in mittlerer
Dosierung möglich. Die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie bestehend aus MTX
und TNF-α-Inhibitoren wurde durch zahlreiche, klinische, randomisierte und
placebokontrollierte Studien belegt. Jedoch bleibt die schon in der Einleitung
formulierte Frage nach den Patienten offen, für die MTX aufgrund der Nebenwirkungen
beziehungsweise aufgrund eines Wirkversagens nicht Mittel der ersten Wahl ist:
Welche alternativen Medikamente können diesen Patienten als Kombinationspartner
mit TNF-α-Inhibitoren dienlich sein? Im Zuge dieser Arbeit wird das etablierte
Basistherapeutikum Leflunomid als potenzieller Kombinationspartner betrachtet. Im
folgenden Abschnitt werden nun MTX, Leflunomid und die drei TNF-α-Inhibitoren
Infliximab, Etanercept und Adalimumab vorgestellt.
3.6.3 Methotrexat – Wirkweise und unerwünschte Arzneimittelwirkungen
MTX ist in der Behandlung der RA der Goldstandard22. Es wird am besten vertragen,
wirkt am schnellsten und eignet sich zur Langzeittherapie. Seine Wirkung beruht auf
der Hemmung der beiden im Folsäuremetabolismus vorhandenen Enzyme
Dihydrofolatreduktase und Thymidilatsynthetase. Es bewirkt eine Hemmung von
Chemotaxis und Superoxidproduktion der neutrophilen Leukozyten und Makrophagen,
was einen direkten antiphlogistischen Effekt hat. Es kommt zu einer Hemmung der
Leukozyten-Migration in die entzündete Gelenkkapsel sowie zu einer Hemmung der
Proliferation synovialer Fibroblasten und der Kollagen-Gen-Expression in der
Synovialis. Eine Hemmung der Chemotaxis neutrophiler Granulozyten, der
Zytokinsynthese mononukleärer Zellen und eine Verminderung der IL-1- und IL-6-
Aktivität und der Leukotrien-Synthese werden beobachtet. Mit dem Eintreten einer
Wirkung ist nach 1 bis 2 Monaten zu rechnen. Wenn jedoch nach 4 Monaten und einer
Dosierung von 25 mg/w keine Besserung eintritt, sollte die Weiterbehandlung
überdacht werden. Bezüglich der Wirkung von MTX liegt eine Meta-Analyse27 von 5
randomisierten und kontrollierten Studien vor. Alle innerhalb der Meta-Analyse zur
15
Beurteilung der Krankheitsaktivität ausgewählten Parameterb zeigten eine statistisch
signifikante Verbesserung im Vergleich zum Ausgangswert.
Es wird zwischen Low-dose-Therapie und High-dose-Therapie unterschieden. Letztere
wird in der Therapie hämatologischer beziehungsweise onkologischer Krankheitsbilder
eingesetzt. Bei Berthold et al.3 finden sich folgende Indikationen: Sarkome, B-ALL,
Chorionkarzinome, Mammakarzinome, Non-Hodgkin-Lymphome, HNO-Tumoren,
Rhabdomyosarkome, Ovarial- und Kolonkarzinome und zur intrathekalen Therapie bei
Lymphomen und Leukämien. MTX in niedriger Dosierung wird im rheumatologischen
und immunologischen Bereich eingesetzt. So besteht eine Indikation in der Therapie
der RA und der Psoriasis-Arthritis. Auch Kollagenosen und Vaskulitiden können mit
niedrig dosiertem MTX behandelt werden.
Durch die Gabe von Folsäure am Tag der MTX-Einnahme soll das Auftreten von
Nebenwirkungen vermindert werden. Die Applikationsart ist standardmäßig oral,
jedoch kann es bei zu geringem Ansprechen beziehungsweise schlechter
Verträglichkeit auch parenteral zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subkutan
verabreicht werden. Die parenterale Applikationsform bringt viele Vorteile mit sich, so
finden sich: eine höhere Bioverfügbarkeit, eine bessere Verträglichkeit, konstantere
Wirkspiegel, höhere Dosen von MTX in der Synovialis und eine im Vergleich zur oralen
Therapie sicherere und besser kontrollierbare Therapie.
Unter einer Therapie mit MTX im niedrig dosierten Bereich können die in folgender
Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen auftreten.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen modifiziert nach Manger et al.22
Gastrointestinaltrakt häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Anstieg der Leberwerte, Gewichtsverlust
selten: Leberfibrose/-zirrhose, Ulkuskomplikationen blutbildendes und lymphatisches System selten: Anämie, Leuko- und Granulozytopenie, Thrombozytopenie Lunge selten: Pneumonitis Urogenitaltrakt häufig: teratogene Wirkung, Abort selten: Nierenfunktionsstörung, Oligospermie Haut Stomatitis, Haarausfall selten: Exanthem, Vaskulitis, Photosensibilität Sonstiges vermehrte Infektanfälligkeit,
b Anzahl druckdolenter und geschwollener Gelenke, Schmerz, globale Einschätzung der
Krankheitsaktivität durch Arzt und Patient, Gehstrecke und funktionelle Beeinträchtigung.
16
selten: Fieber, Kopfschmerz, Konzentrationsstörungen, Depression, Rheumaknoten
Tabelle 1
Neben anderen Kontraindikationenc ist MTX bei einem Kinderwunsch, einer
bestehenden Gravidität oder einer ungenügenden Kontrazeption wegen seines
teratogenen Potenzials nicht indiziert. Während einer Therapie im niedrig dosierten
Bereich sind durch die Arbeitsgemeinschaft kooperativer Regionaler Rheumazentren
erarbeitete Kontrolluntersuchungend durchzuführen.
3.6.4 Leflunomid – Wirkweise und unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Leflunomid ist in der Gruppe der Basistherapeutika das bisher letzte eingeführte
Medikament. Es ist seit 1999 auf dem deutschen Markt zugelassen. Sein
immunmodulatorischer Effekt gründet sich auf einer Hemmung der mitochondrialen
Dihydroorotat-Dehydrogenase, einem Schlüsselenzym in der Pyrimidinsynthese.
Lymphozyten brauchen für ihre Proliferation vermehrt Pyrimidinnukleotide, diese
werden jedoch unter Leflunomideinfluss vermindert produziert, was eine verminderte
Lymphozytenproliferation zur Folge hat. Des Weiteren beschreiben Manger et al.21
eine antiphlogistische Wirkung und eine verminderte Produktion von
immunstimulatorischen Zytokinen. Die Wirksamkeit von Leflunomid als
Monotherapeutikum wurde durch die Meta-Analyse von Osiri et al.27, die 6
Einzelstudien analysiert hat, bewiesen. Alle zur Beurteilung der Wirksamkeit
erhobenen klinischen Parametere zeigten eine signifikante Verbesserung im Vergleich
zur Placebogruppe. Mit einem Wirkeintritt ist nach 4–6 Wochen zu rechnen. Wenn
nach 4 Monaten kein Effekt eintritt, sollte die Behandlung überdacht werden. Eine
Zulassung besteht nur für die RA und die Psoriasis-Arthritis, jedoch wird die
Wirksamkeit der Remissionserhaltung des Morbus Wegener untersucht. Der
Therapiebeginn mittels einer „Loading dose“ von 100 mg/d an den ersten drei
Therapietagen ist obsolet, stattdessen wird gleich zu Beginn mit einer Erhaltungsdosis
c Kontraindikationen von MTX: Allergien gegen MTX, aktive Lebererkrankungen, Alkoholabusus, Ulcera des Magen-Darm-Traktes, Niereninsuffizienz, Knochenmarkdepression, schwerer Diabetes mellitus, bei Adipositas, schwere Allgemeinerkrankung, Unverträglichkeit des Patienten. d Kontrolluntersuchungen: In den ersten 4 Wochen wöchentlich, im zweiten und dritten Monat alle 14 Tage, danach alle vier Wochen: Anamnese und klinische Untersuchung; Laborparameter: Blutbild, Thrombozyten, Differenzialblutbild, Gamma-GT, alkalische Phosphatase, GPT, Kreatinin. Bei Risikopatienten: Intensivierung der Kontrolle und engmaschige Kontrolle der Nierenwerte. Modifiziert nach Manger et al., S. 461. e Anzahl druckdolenter und geschwollener Gelenke, Schmerz-Score, globale Einschätzung der Krankheitsaktivität, funktionelle Beeinträchtigung.
17
von 10–20 mg/d begonnen. Die Halbwertzeit von Leflunomid beträgt ca. 2 Wochen,
was im Falle einer Schwangerschaft beziehungsweise beim Auftreten von
gravierenden Nebenwirkungen ein spezielles Eliminationsverfahren notwendig macht.
Während der Behandlung kann es zum Auftreten von in Tabelle 2 aufgeführten
unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommen.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen modifiziert nach Manger et al.22
Gastrointestinaltrakt häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Mundulzera, erhöhte Leberwerte, Leberfunktionsstörung, Gewichtsverlust
selten: Geschmacksveränderungen, sehr selten: Pankreatitiden blutbildendes und lymphatisches System gelegentlich: Leukozytopenie selten: Anämie sehr selten: Panzytopenie Nervensystem Kopfschmerzen, Schwindel, Asthenie Herz Hypertonie Haut Ekzeme, verstärkter Haarausfall, Pruritus, sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom Sonstiges Mutagenität, Teratogenität (im Tierversuch) Tabelle 2
Die bedrohlichsten dieser Arzneimittelwirkungen sind schwere
Leberfunktionsstörungen und die sehr seltene Panzytopenie. Deshalb sind auch hier
vorgegebene Kontrolluntersuchungenf während der Therapie durchzuführen. Aufgrund
seines teratogenen Potenzials ist eine zuverlässige Kontrazeption unbedingt
empfohlen. Bei bestehendem Kinderwunsch beziehungsweise einer geplanten
Schwangerschaft ergeben sich zwei Möglichkeiten: 1. Ein Therapieabbruch und eine,
aufgrund der Akkumulation von Leflunomid, zweijährige Wartezeit bis zur Konzeption;
2. Ein Eliminationsverfahren mit dem gallensäurebindenden Austauscherharz
Cholestyramin oder Aktivkohle mit anschließender sechswöchiger Wartezeit. Bei
männlichen Patienten mit Kinderwunsch muss die Leflunomidtherapie ebenfalls
beendet werden und anschließend eines der beiden beschriebenen
Eliminationsverfahren erfolgen. Tritt eine Schwangerschaft unter der Therapie mit
f Kontrolluntersuchungen während einer Leflunomidtherapie, Zeitintervalle: zu Therapiebeginn und in den ersten 6 Monaten alle 14 Tage, danach alle 8 Wochen. Befragung und klinische Untersuchung nach Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Hautveränderungen, Gewichtsverlust, Hypertonie. Modifiziert nach Manger et al., S. 485.
18
Leflunomid ein, so muss das Medikament sofort abgesetzt werden und das oben
beschriebene Eliminationsverfahren durchgeführt werden. Aufgrund der teratogenen
Wirkung von Leflunomid und eventuell schon entstandenen Fruchtschäden sollten
spezialisierte Beratungsstellen um Rat gefragt und ein eventueller
Schwangerschaftsabbruch erwogen werden.
3.6.5 Biologicals
Der rheumatologischen Grundlagenforschung der letzten 20 Jahre ist es zu verdanken,
dass der durch Zytokine unterhaltene Entzündungsprozess im Gelenkspalt des
Rheumatikers besser verstanden wird. Dieses neue Verständnis für die
Pathophysiologie der RA zusammen mit der Möglichkeit, monoklonale Antikörper und
Fusionsproteine gegen definierte Rezeptoren oder Zytokine herzustellen, führte zu der
Entwicklung neuer Medikamente und Therapiestrategien. Diese Gruppe wird als
Biologicals oder Biologics bezeichnet.
Insbesondere die gezielte Blockade von TNF-α stellte sich als erfolgreicher Ansatz
heraus. Zu ihnen gehören die beiden TNF-α-Antikörper Infliximab und Adalimumab
und das TNF-Rezeptorkonstrukt Etanercept. Zu diesen drei etablierten Medikamenten
kamen im Laufe der Zeit noch weitere Substanzen, die ebenfalls in den
pathophysiologischen Mechanismus der Inflammation eingreifen. Eine kurze
Aufgliederung und Erläuterung des Wirkmechanismus einiger dieser Medikamente
findet sich im Anschluss an die etablierten TNF-α-Inhibitoren.
3.6.5.1 Anti-TNF-Therapie mit Infliximab
„Infliximab ist ein chimärer, human-muriner, monoklonaler Antikörper, der durch
rekombinante DNA-Technologie aus der variablen Region eines spezifisch gegen den
menschlichen Tumornekrosefaktor-α gerichteten Maus-monoklonalen Antikörpers und
der konstanten Region des humanen IgG1-kappa erhalten wurde.“26 Infliximab bindet
mit hoher Spezifität und Affinität gelöstes und membranständiges TNF-α. Im
Experiment verhindert Infliximab die Bindung von TNF-α an dessen Rezeptoren p55
und p75, zusätzlich werden bereits gebildete TNF-α-Rezeptorkomplexe unter Einfluss
von Infliximab wieder gelöst und es übernimmt dort die Stelle des körpereigenen
Rezeptors. TNF-α produzierende Zellen werden nach Bindung von Infliximab unter
Komplementeinfluss lysiert. Durch die Bindung kommt es zu einer Hemmung
19
proinflammatorischer Effekte, dies beinhaltet die verminderte Bildung von
Expressionsmolekülen und damit auch eine verminderte Migration von Leukozyten in
die Gelenke. Die weitere Bildung von proinflammatorischen Zytokinen wird verhindert,
was eine Verminderung der Knorpel- und Knochenzerstörung bedeutet. Zudem kommt
es zum Absinken des CRP und zu verminderten Spiegeln von Metalloproteinasen und
IL-6 – beide Stoffe sind bei der Gelenkdestruktion von Bedeutung. Die Zulassung von
Infliximab besteht für die Behandlung der RA, des Morbus Crohn, des Morbus
Bechterew und der Psoriasis-Arthritis. Die Wirksamkeit einer Infliximab-Monotherapie
wurde durch eine randomisierte und kontrollierte Studie6 bereits 1994 bewiesen. In der
Infliximabgruppe erreichten signifikant mehr Patienten eine Besserung gemäß den
Paulus-20%-Kriterieng als in der Placebogruppe. Die für die praktische Anwendung
von Infliximab entscheidenden Studien sind jedoch die in Kombination mit MTX, da
während einer Therapie mit Infliximab aufgrund des hohen Anteils an körperfremden
Proteinen durch den Mausanteil leichter humane anti-chimäre Antikörper (HACA)
gegen den Zytokininhibitor gebildet werden und das Medikament somit stark von
seiner Potenz einbüßt. MTX soll diesen immunologischen Prozess unterdrücken und
eine langfristige und wirkungsvolle Therapiemöglichkeit gewährleisten. Die wichtigste
Studie diesbezüglich ist die ATTRACT-Studie20, hier wird die Kombination von
Infliximab mit MTX im Vergleich zu der Kombination von Infliximab und Placebo
untersucht. Nach 30 Wochen erfüllten signifikant mehr Patienten aus der Infliximab-
MTX-Gruppe die ACR20-Kriterien als Patienten aus der Infliximab-Placebo-Gruppe.
Die weiterführenden Studien zeigten ähnliche Ergebnisse und bestätigten die
Kombination aus Infliximab und MTX als langfristige und wirkungsvolle
Therapieoption18. Die Dosierung erfolgt anhand des Körpergewichts und geht nach
dem Schema 3 mg/kg/KG in Woche 0, 2 und 6. Dann erfolgt die Gabe in 8
wöchentlichen Abständen mittels Kurzinfusion mit einer Laufzeit von 2 Stunden.
Abweichend von diesem starren Schema wird dazu übergegangen, die
Applikationsintervalle an die Wirkdauer anzupassen. Vor einer Therapie mit Infliximab
ist eine genaue Anamnese bezüglich einer abgeklungenen beziehungsweise latenten
Tuberkuloseinfektion vorzunehmen. Ein Tuberkulin-Hauttest und eine
Röntgenthoraxaufnahme gehören zum Standard. Es besteht die Gefahr, dass eine
ruhende Infektion unter Infliximab wieder ausbricht, deshalb ist bei Verdacht auf eine
latente Tuberkuloseinfektion ein Monat vor Beginn der Infliximab-Therapie mit einer
g Paulus-Kriterien: Score für die Beurteilung der Aktivität der RA, bevor die ACR-Kriterien eingeführt wurden.
20
vorbeugenden Isoniazid-Therapie zu beginnen. Diese wird dann 9 Monate
weitergeführt. Aus dieser Tatsache ergibt sich eine der unerwünschten
Arzneimittelwirkungen von Infliximab: die Aktivierung von akuten oder chronischen
Infektionen. Weitere unerwünschte Arzneimittelreaktionen zeigt Tabelle 3.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen modifiziert nach Manger et al.22
Neurologie selten: Demyelinisierende Erkrankungen, Guillain-Barré-Syndrom, Neuropathien, Taubheitsgefühl, Kribbeln, Krampfanfälle sehr selten: Myelitis transversa Blut selten: Panzytopenie sehr selten: hämolytische Anämien, Thrombozytopenien Leber selten: Hepatitis sehr selten: Leberzellschaden gesamter Körper häufig: Infusionsbedingte Reaktionen gelegentlich: Anaphylaktische Reaktionen selten: Anaphylaktischer Schock Infektionen selten: Opportunistische Infektionen, z. B. Tbc, atypische Mykobakterien sehr selten: Salmonellose Respirationstrakt selten: Interstitielle Pneumonitis/Fibrose Immunsystem selten: Serumkrankheit, Vaskulitiden Herz sehr selten: Perikarderguss Haut selten: Vaskulitis GI-Trakt selten: Pankreatitis Tab. 3
Aus den aufgeführten Nebenwirkungen ergeben sich auch die Kontraindikationen für
eine Therapie mit Infliximab: bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf Infliximab,
akute oder chronische Infektionen und maligne Erkrankungen in der Anamnese. Die
Zahl von Malignomen ist bei mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten zwar nicht
erhöht, jedoch werden maligne Lymphome häufiger diagnostiziert als in der
altersentsprechenden Vergleichsgruppe. Es ist bis heute nicht geklärt, ob das bereits
erhöhte Lymphomrisiko des Rheumatikers unter TNF-Inhibitoren nochmals zunimmt.
Weitere Kontraindikationen stellen eine fortgeschrittene Herzinsuffizienz (NYHA III-IV),
Gravidität, kürzlich durchgeführte Lebendimpfungen, demyelinisierende Erkrankungen
und Autoimmunprozesse dar. Während der Infliximabtherapie kommt es häufig zum
Auftreten von Anti-DNS-Antikörpern. Dies alleine ist noch kein Grund für einen
Therapieabbruch, jedoch das Auftreten von Symptomen, die denen des systemischen
21
Lupus erythematodes ähneln.22 Die durchzuführenden Kontrolluntersuchungen
während der Therapie sind mit denen einer MTX-Monotherapie zu vergleichen.
3.6.5.2 Anti-TNF-Therapie mit Adalimumab
Bei Adalimumab handelt es sich um den „ersten voll humanen monoklonalen
Antikörper (AK) gegen TNF-α, dessen Sequenz gänzlich dem Genmaterial
menschlicher Lymphozyten entstammt (…), womit er für die Langzeittherapie
besonders gut geeignet erscheint“26. Strukturell entspricht Adalimumab humanen IgG1-
AK, er unterscheidet sich von ihnen nur in der TNF-spezifischen Bindungsregion.
Seine Affinität zu TNF-α ist sehr groß, nach Bindung an einen der beiden Rezeptoren
p55 und p75 kommt es zur Neutralisation und Hemmung von TNF-alpha. Dies führt
neben antiinflammatorischen Effekten auch zu einer verminderten Serumkonzentration
von Pro-Matrix-Metalloproteinnase 1 und 3 (pro-MMP1 und pro-MMP3)29. Beide
Enzyme sind biochemische Marker für die Knochen- und Knorpeldestruktion im Zuge
einer RA. Unter der Therapie mit Adalimumab wurden ein Stillstand der
krankheitsbedingten Gelenkdestruktionen und deren Fortschreiten beobachtet. Eine
Arbeit von Keystone et al.14 zeigt eine Verminderung der radiologischen Progression
anhand des Sharp Erosion Scoreh, dieser blieb während einer einjährigen
Adalimumabtherapie konstant und stieg nicht wie im Falle einer Nichtbehandlung oder
unzureichenden Behandlung konstant an. In Kombination mit MTX kommt es zu einer
Wirkverstärkung. Eine 2003 publizierte Studie37 zeigt ein signifikant besseres
Ansprechen nach den ACR20/50/70-Kriterien in der Adalimumab-MTX-Gruppe als in
der Placebo-MTX-Gruppe. Auch hier wurde wieder die unter Adalimumab-Therapie
stattfindende Stagnation der radiologischen Progression deutlich. Adalimumab ist
zugelassen für die Behandlung der RA. Die Dosierung von 40 mg wird 14-tägig
subkutan in die intakte Haut appliziert. Die Kontraindikationen sind identisch mit denen
von Infliximab, auch bezüglich des Tuberkuloseausschlusses und einer eventuellen
prophylaktischen INH-Gabe gelten die gleichen Richtlinien. Eine Auflistung der
unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die während Studien auftraten, zeigt Tabelle 4.
h Sharp Erosion Score: Es werden die Erosionen von 44 Gelenken gezählt (PIP, MCP, je 6 Regionen im Handgelenk, Großzehenendgelenk, MTP-Gelenk II-V und das Großzehengrundgelenk): 1 = 1 Erosion, 2 = 2 Erosionen, 3 = 3 Erosionen, 4 = 4 Erosionen, ein Wert von 5 ist bei 5 Erosionen erreicht oder bei einer Zerstörung der Gelenkoberfläche von mehr als 50 %. Maximale Punktzahl bei 34 bewerteten Gelenken: 170 Punkte.
22
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen modifiziert nach Manger et al.22
Neoplasien gelegentlich: gutartige Neubildungen der Haut Blutbildendes & Lymphatisches System häufig: Abfall der Hämoglobinkonzentration
gelegentlich: Granulozytopenien, verlängerte Gerinnungszeit, antinukleäre Antikörper, Leukopenie, Lymphadenopathie, Lymphozytose, Thrombozytopenien, Purpura
Stoffwechsel häufig: Hyperlipidämie
gelegentlich: Hypercholesterinämie, Erhöhung der AP, des Serumharnstoffes, der Kreatinphosphokinase, der Laktatdehydrogenase, Hyperurikämie, periphere Ödeme, Gewichtszunahme, gestörte Wundheilung, Hypokaliämie
Psychische Erkrankungen gelegentlich: Depression, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Agitation Nervensystem häufig: Kopfschmerzen, Schwindel/Benommenheit gelegentlich: Par- und Hypästhesien, Schwindel, Tremor Sinnesorgane gelegentlich: Geschmacksveränderungen,
Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Augentrockenheit, Augenschmerzen
Herz-Kreislauf-System gelegentlich: Hypertonie, Vasodilatation, Brustschmerzen,
Migräne Hämorrhagien gelegentlich: Ekchymose Respiratorisches System häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, verstärkter
Husten, Pneumonie gelegentlich: Pharyngitis, Dyspnoe, Asthma Verdauungssystem häufig: Übelkeit, Diarrhö, Halsschmerzen gelegentlich: Erhöhung von GPT und GOT, orale
Schleimhautulzera, Ösophagitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Schmerzen, Gastritis, Gastroenteritis, Candidosen, Stomatitis aphtosa/ulcerosa, Dysphagie
Haut häufig: Exanthem, Pruritus, Herpes simplex gelegentlich: Herpes zoster, makulopapulöses Exanthem,
Hauttrockenheit, Hyperhidrosis, Alopezie, Pilzdermatitis, Urtikaria, Hautknötchen, Ulcera, Ekzeme, subkutane Hämatome
Bewegungsapparat gelegentlich: Arthralgien, Muskelkrämpfe, Myalgien,
Gelenkbeschwerden, Synovitis Urogenitalsystem häufig: Harnwegsinfektionen gelegentlich: Vaginalcandidosen, Hämaturie, Zystitis,
Menorrhagie, Proteinurie, Polyurie Körper als Ganzes häufig: abnorme Laborwerte, Asthenie, Rezidive,
Grippesymptomatik, Abdominalschmerzen, Infektionen gelegentlich: Fieber, Gliederschmerz, Gesichtsödeme,
Rückenschmerz, Zellulitis, Schüttelfrost, Sepsis Injektionsstelle sehr häufig: Schmerzen Reaktionen, Blutungen und Exantheme an der Injektionsstelle Überempfindlichkeit gelegentlich: allergische Reaktionen
24
3.6.5.3 Anti-TNF-Therapie mit Etanercept
Etanercept ist „ein TNF-Rezeptor-Fc-Fusionsprotein, das gentechnologisch aus den
extrazellulären Anteilen des humanen TNF-Rezeptors-2 (p75) und der Fc-Region
eines humanen IgG1-Moleküls hergestellt wurde. Hier handelt es sich um ein
synthetisches Molekül, das in der Lage ist, humanen TNF (und Lymphotoxin a) zu
binden und zu neutralisieren.“26 Die dimere Struktur bewirkt eine Steigerung der
Affinität zu TNF-α. Die Verbindung mit der Fc-Region des humanen Immunglobulin G
verlängert die Halbwertzeit des Moleküls deutlich. Etanercept bindet an den gelösten
TNF-α, verhindert somit dessen Andocken an dessen membranständigen Rezeptor
und blockiert die durch TNF-α initiierten proinflammatorischen Wege. Zusätzlich
interagiert Etanercept mit membranständigen TNF-α, die Verbindung führt jedoch nicht
zu einer Zelllyse der betroffenen Zelle. Die Wirksamkeit von Etanercept als
Monotherapeutikum wurde von Moreland23 im Rahmen einer randomisierten,
placebokontrollierten Studie bewiesen. Es wurden zwei Etanerceptdosen (10 mg bzw.
25 mg) mit einer Placebogabe über 6 Monate verglichen. In den mit Etanercept
behandelten Gruppen kam es rasch zu einem Ansprechen gemäß den ACR20-
Kriterien und einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik im Vergleich zur
Placebogruppe. Die mit 25 mg behandelte Patientengruppe zeigte ein signifikant
besseres Ansprechen bezüglich der ACR20- und ACR50-Kriterien, erhoben nach 3
und 6 Monaten, als die Patientengruppe, die 10 mg Etanercept erhielt. Die Applikation
von 25 mg zweimal wöchentlich subkutan ist jetzt die Standarddosierung in der Praxis,
jedoch kann die wöchentliche Gesamtdosis von 50 mg auch auf einmal injiziert
werden, ohne Einfluss auf Wirksamkeit und Verträglichkeit. Der Beweis für die
Wirksamkeit von MTX und Etanercept in Kombination wurde durch die 1999 von
Weinblatt37 veröffentlichte, randomisierte, placebokontrollierte Studie und deren
Folgestudien erbracht. Patienten, die trotz einer MTX-Therapie (15–25 mg) seit 6
Monaten an einer aktiven RA litten, wurden entweder mit einer Kombination aus
Etanercept und MTX oder Placebo und MTX behandelt. Nach 6 Monaten zeigte die
Kombination aus MTX und Etanercept im Vergleich zur Placebogruppe signifikante
Verbesserungen gemäß den ACR20/50/70-Kriterien (71 %, 39 % und 15 %). Den
Studienteilnehmern wurde nach 6 Monaten freigestellt, an einer öffentlichen
Verlängerungsphase teilzunehmen, in der alle Teilnehmer mit MTX und Etanercept
behandelt wurden. Die positive Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch Etanercept
und MTX war während der gesamten Behandlungsdauer von drei Jahren zu
beobachten.38 Einsatzgebiete von Etanercept sind die RA, juvenile idiopathische
Arthritis, Spondylitis ankylosa, Psoriasis-Arthritis und schwere Plaque-Psoriasis. Die
25
Kontraindikationen und das Vorgehen bezüglich einer latenten Tbc sind identisch mit
denen während einer Infliximab- beziehungsweise Adalimumabtherapie. Die
unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind in Tabelle 5 aufgelistet.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen modifiziert nach Manger et al.22
Infektionen sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Infektionen der Haut
gelegentlich: schwere Infektionen (Pneumonie, septische Arthritis, Sepsis)
selten: Tuberkulose blutbildendes & lymphatisches System gelegentlich: Thrombozytopenien selten: Anämie, Leukopenie, Neutropenien, Panzytopenien sehr selten: aplastische Anämien Immunsystem häufig: allergische Reaktionen, Antikörperbildung selten: schwere allergische/anaphylaktische Reaktionen Nervensystem selten: Anfälle, demyelinisierende Ereignisse wie
multiple Sklerose, Neuritis nervi optici und Querschnittmyelitis Haut und Unterhautgewebe häufig: Pruritus gelegentlich: Angioödem, Urtikaria, Exanthem selten: kutane Vaskulitis Bewegungsapparat & Bindegewebe selten: subakuter, kutaner Lupus erythematodes, diskoider
Lupus erythematodes, Lupus-ähnliches Syndrom Allgemeine UAWs sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle häufig: Fieber Herz Einzelfälle: Verschlechterung einer dekompensierten
Herzinsuffizienz Tabelle 5
Während einer Kombinationstherapie mit MTX sind die Kontrolluntersuchungen im
Rahmen einer MTX-Therapie durchzuführen. Im Falle einer Monotherapie mit
Etanercept müssen neben der klinischen Überwachung keine Laborparameter erhoben
werden.
26
3.6.6 Weitere Biologicalsi
3.6.6.1 Anakinra9
Das Zytokin Interleukin 1 (IL1) spielt ebenso wie der Tumornekrosefaktor-α eine
wichtige Rolle im proinflammatorischen Prozess. Anakinra ist der einzige zugelassene
Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist, seine Wirksamkeit wurde durch klinische Studien
sowohl als Monotherapeutikum als auch in Kombination mit DMARDS belegt.17 Es wird
einmal täglich subkutan injiziert, die anfangs auftretenden erythemartigen, leichten
Hautreaktionen bilden sich in 95 % der Fälle bei Fortsetzung der Therapie zurück.
Neben den häufig auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie
Kopfschmerzen und einer Neutropenie kam es in seltenen Fällen zu schwerwiegenden
Infektionen vor allem im Bereich der Atemwege. Aus diesen unerwünschten
Arzneimittelwirkungen ergibt sich, dass Anakinra bei akuten bzw. chronischen
Infektionen, einer vorbestehenden Neutropenie, einer schweren Niereninsuffizienz,
einer kürzlich erhaltenen Lebendimpfung oder einer bestehenden Schwangerschaft
kontraindiziert ist. Aufgrund der molekularen Ähnlichkeit mit Etanercept ist bei
Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber Etanercept von einer Therapie
Abstand zu nehmen, da ähnliche Reaktionen zu erwarten sind.
Kontrolluntersuchungen sind über die klinischen Kontrollen hinaus nicht indiziert.
3.6.6.2 Rituximab10
Bei der ursprünglich in der Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen eingesetzten
Substanz Rituximab handelt es sich um einen gentechnologisch erzeugten
monoklonalen chimären Antikörper, der an das Transmembran-Antigen CD20
tragender B-Lymphozyten und Prä-B-Lymphozyten bindet und so zur Apoptose und
Zelllyse führt. Da B-Lymphozyten nicht nur eine entscheidende Rolle in der Genese
von Non-Hodgkin-Lymphomen spielen, sondern auch maßgeblich an der Unterhaltung
des Entzündungsprozesses durch Sekretion von Zytokinen und Stimulation der
Proliferation neuer B-Lymphozyten und deren Vorläuferzellen beteiligt sind, erklärt sich
die positive Wirkung von Rituximab im Rahmen einer Therapie bei rheumatoider
Arthritis. Ein Behandlungszyklus besteht aus zwei Infusionen von jeweils 1.000 mg
Rituximab innerhalb von zwei Wochen. Während der Infusion kann es zu schweren
Infusionsreaktionen beziehungsweise Überempfindlichkeitsreaktionen kommen. Aus
i Als Literatur für dieses Kapitel dienten maßgeblich die Fachinformationen der aufgeführten Wirkstoffe.
27
diesem Grund ist vor Beginn jeder Infusion ein Bolus Methylprednison von 100 mg/i. v.
zu verabreichen. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine schwere Infusionsreaktion auftritt,
steigt mit der Bildung von humanen antichimären Antikörpern (HACA), wie sie auch bei
einer Infliximabtherapie auftreten. Für die Applikation beziehungsweise deren
Geschwindigkeit stehen exakt zu befolgende Schemata zur Verfügung. Während der
Phase-II- und -III-Studie zeigten sich folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen:
eine erhöhte Infektneigung, eine Beeinflussung des Magen-Darm-Traktes, eine
Hypercholesterinämie, Skelett- und Muskelerkrankungen, Erkrankungen des
Nervensystems und das Auftreten einer Thrombopenie. Die Kontraindikationen für eine
Therapie mit Rituximab sind aktive schwere Infektionen, schwere Herzinsuffizienz
(NYHA IV) und bereits aufgetretene Überempfindlichkeits- beziehungsweise
Infusionsreaktion während einer Rituximab-Applikation.
3.6.6.3 Abatacept9
Abatacept wurde im Mai 2007 zur Behandlung der RA zugelassen. Es handelt sich
dabei um ein gentechnologisch gewonnenes Protein, welches die T-Zell-Kostimulation
durch Bindung an CTLA4 hemmt. Somit kommt es zu einer verminderten Produktion
der Zytokine TNF-α, Interferon-γ und IL-2 durch T-Lymphozyten. Es ist als
Kombinationspartner von MTX in der Behandlung der mäßig schweren bis schweren
RA indiziert, wenn DMARDs beziehungsweise ein Therapieversuch mit mindestens
einem TNF-α-Inhibitor keine entscheidende Verbesserung der Symptomatik zeigten. In
Kombination mit MTX hat es seine Wirksamkeit im Rahmen einer doppelblinden,
placebokontrollierten Studie16 bewiesen. Hier kam es nicht nur zu einer Verringerung
der rheumatischen Aktivität und einem Stillstand der radiologischen Progression,
sondern auch zu einer deutlichen Verbesserung des Gesundheitszustandes und der
Lebensqualität der Patienten. Die Applikation von 10 mg/kg/KG Abatacept erfolgt als
Kurzinfusion alle vier Wochen. In placebokontrollierten Studien traten bei über 52,2 %
(Placebo 46,1 %) unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf. Am häufigsten wurden
Kopfschmerzen und Übelkeit angegeben. Es kam jedoch auch zu schweren
Infektionen v. a. der Atem- und Harnwege und infusionsbedingten Reaktionen bis hin
zur Anaphylaxie. Bereits vor Therapiebeginn bestehende schwere beziehungsweise
opportunistische Infektionen, Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber dem Wirkstoff
und 3 Monate vor Therapiebeginn applizierte Lebendimpfungen stellen
Kontraindikationen für eine Abatacept-Therapie dar.
28
3.6.7 Zukünftige Biologicals
Neben diesen drei neu zugelassenen Biologicals und zwei weiteren anti-TNF-a-
Antikörpern (Certolizumab und Golimumab), die bereits zugelassen wurden, gibt es
zahlreiche innovative Therapieansätze, die sich noch in der Entwicklung befinden oder
noch keine Zulassung als Arzneimittel haben. Beispielhaft seien hier der BlyS-
Antikörper Belimumab und der IL-6-Antikörper Tocilizumab erwähnt. Belimumab
hemmt über den B-Lymphocyte-Stimulator die Reifung der peripheren B-Zellen und
unterbindet so den Entzündungsprozess partiell. Anfang 2009 wurde Tocilizumab
zugelassen. Dies stoppt den Entzündungsprozess durch die Inaktivierung von
Interleukin 6 schon zu Beginn. Aus diesem Grund gilt Tocilizumab als Erfolg
versprechendes Medikament in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis.
29
4. Erläuterung der Grundhypothese
Die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie bestehend aus MTX und einem TNF-α-
Inhibitor wurde durch zahlreiche, klinische, randomisierte und placebokontrollierte
Studien belegt. Jedoch bleibt die schon in der Einleitung formulierte Frage nach den
Patienten, für die MTX aufgrund der Nebenwirkungen beziehungsweise aufgrund eines
Wirkversagens nicht Mittel der ersten Wahl ist. Welche alternativen Medikamente
kommen hier als Kombinationspartner für TNF-α-Inhibitoren infrage? Ziel dieser Arbeit
ist es, die Wirksamkeit und die Verträglichkeit des etablierten Basistherapeutikums
Leflunomid als Kombinationspartner für TNF-α-Antagonisten zu untersuchen.
5. Material und Methoden
5.1 Studiensetting
Die Daten vorliegender Arbeit wurden aus dem Patientenkollektiv der seit 1998
bestehenden rheumatologischen Spezialambulanz der medizinischen Klinik III der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg erhoben. Anhand der
Patientenakten wurden zunächst alle Patienten mit einer RA, diagnostiziert nach den
ARA-Kriterien, ausgewählt, die zu einem beliebigen Zeitpunkt eine Kombination von
LEF und einem Biological erhalten hatten. Von 24 Patienten waren ausreichend Daten
vorhanden, sodass diese in die Auswertung einbezogen werden konnten. Für jeden
Patienten der Leflunomid-Gruppe wurde dann ein entsprechender Patient ausgewählt,
der mit einer Kombination aus MTX und einem Biological behandelt wurde. Im Sinne
einer Case-Control-Studie43 wurde dabei eine Differenz des DAS28 zu Beginn der
Kombinationstherapie von höchstens 0,2 toleriert. Die Patienten wurden über einen
Zeitraum von 12 Monaten nach Beginn der Kombinationstherapie beobachtet.
5.2 Einschlusskriterien
Die Kriterien für den Einschluss in die Leflunomid-Gruppe waren lediglich das
Vorhandensein einer rheumatoiden Arthritis gemäß den ARA-Kriterien und die
Tatsache, dass die Patienten gegenüber einer Kombinationstherapie bestehend aus
Leflunomid und einem TNF-α-Inhibitor therapienaiv waren. Eine vorangegangene
Behandlung mit MTX oder TNF-α -Inhibitoren, auch in Kombination, war zugelassen.
30
Die Patienten, die in die MTX-Gruppe aufgenommen wurden, hatten keine
Erfahrungen bezüglich der Kombination aus MTX und einem TNF-α-Inhibitor und
wurden den einzelnen Patienten aus der Leflunomid-Gruppe anhand ihres DAS28-
Ausgangswertes bei Therapiebeginn zugeordnet.
5.3 Population und Patientencharakteristika
Anschließend wurde für jeden Patienten ein Patientenprofil erstellt, das den Zeitpunkt
der Diagnosestellung, die Krankheitsdauer, die Vortherapien und serologische wie
auch röntgenologische Marker enthielt. Abgefragt wurden das Vorhandensein des
Rheumafaktors, von Antikörpern gegen zyklische citrullinierte Peptide (anti-CCP) und
ein durch röntgenologische Aufnahmen diagnostizierter und durch entsprechende
Scores verifizierter, eventuell vorhandener erosiver Verlauf. Die Krankheitsverläufe der
beiden Gruppen wurden nun anhand ausgewählter Parameter dargestellt. Zunächst
wurden die Werte bei jeder Visite erfasst. Da jedoch die Anzahl der Besuche sehr
variabel war, wurden nur die Parameter zum Zeitpunkt des Beginns der Beobachtung
nach 3, 6 und 12 Monaten als Grundlage für die Auswertung der Daten gewählt.
Zudem wies ein Großteil der Patienten durchgängige Werte für diese Zeitpunkte auf.
Zu allen Beobachtungszeitpunkten wurden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen
(UAW) in den Akten dokumentiert. Ebenso wurden während des gesamten
Beobachtungszeitraumes Veränderungen in der Leflunomid- beziehungsweise MTX-
Dosis, ein Wechseln des TNF-α-Inhibitors, aber auch der komplette Abbruch der
DMARD-Therapie erfasst. Im Falle eines Abbruchs wurde zwischen einer fehlenden
Wirksamkeit und nicht tolerierbaren UAWs unterschieden. Eine Beobachtung über den
Zeitraum von 12 Monaten hinaus wurde nicht durchgeführt, da bei zahlreichen
Patienten keine ausreichenden Daten vorlagen.
31
5.4 Erhobene Parameter und ihre Bedeutung für die RA
5.4.1 Primärer Endpunkt
Als primärer Endpunkt wurde die Anzahl der Patienten in der Leflunomid- bzw. MTX-
Gruppe definiert, die nach einem Beobachtungszeitraum von 12 Monaten noch mit der
initialen Kombination behandelt wurden und die gleichzeitig ein gutes Ansprechen
gemäß der EULAR-Kriterien gezeigt hatten.
5.4.2 Disease Activity Score – DAS28
Der Disease Activity Score 28 (DAS 28) ist ein Messinstrument, das aus der modernen
Rheumatologie nicht mehr wegzudenken ist. Entwickelt wurde der DAS von der
European League Against Rheumatism (EULAR)28, die in Anlehnung an die ACR-
Kriterien einen Parameter erschuf, der es ermöglicht, durch wiederholte Messungen
nicht nur die individuelle Krankheitsaktivität jedes einzelnen Patienten zu erheben,
sondern auch Auskunft über das Ansprechen der aktuellen Behandlung gibt. Bei der
seriellen Erhebung zeigt sich eine Korrelation zwischen veränderten Messwerten und
Gelenkfunktion beziehungsweise röntgenologisch nachweisbaren Erosionen. In seiner
Geschichte wurde der DAS mehrfach modifiziert und vereinfacht, ursprünglich wurden
zur Erfassung 68 Gelenke beurteilt. Jedoch zeigte eine Studie von Smolen et al., dass
die Analyse von 28 definierten Gelenken äquivalente Ergebnisse brachte.32 Zu diesen
28 Gelenken zählen alle Gelenke der oberen Extremitäten mit Ausnahme der distalen
Interphalangealgelenke sowie beide Kniegelenke. Weitere Modifikationen sind ein DAS
mit drei Variablen, bei dem die Patientenselbsteinschätzung außer Acht gelassen wird,
und eine Version, in der die Blutsenkungsgeschwindigkeit durch das C-reaktive Protein
(CRP) ersetzt wird. Der DAS mit CRP als Faktor existiert ebenfalls mit vier Variablen
(DAS28(4V)) oder ohne Selbsteinschätzung des Patienten mit 3 Variablen
(DAS28(V3)). Die meisten Variationen sind bezüglich ihrer Aussagekraft noch nicht
evaluiert. Da das gebräuchlichste Instrument aus dieser Reihe der DAS28 mit vier
Variablen und der Blutsenkungsgeschwindigkeit ist, wurde er auch in dieser Arbeit
verwendet.
32
Der DAS28 setzt sich aus folgenden Faktoren zusammen:
a = Anzahl der schmerzhaften Gelenke (TJC)
b = Anzahl der geschwollenen Gelenke (SJC)
c = Blutsenkungsgeschwindigkeit in der ersten Stunde in mm
d = Patientenbeurteilung der Krankheitsaktivität (VAS)
Diese Faktoren wurden nach folgender Formel gewichtet:
DAS28 = 0,56 x √(a) + 0,28 x √(b) + 0,7ln (c) + 0,0143 x (d)
Als Ergebnis ist ein Wert zwischen 0 und 9 zu erwarten, der gemäß folgender Tabelle
zu interpretieren ist und sowohl die Wertigkeit des DAS28 bezüglich der aktuellen
Erkrankungsaktivität (inaktiv, mäßig aktiv und sehr aktiv) als auch die EULAR-
Definition für gute, mäßige oder fehlende Verbesserung während einer
therapeutischen Intervention abbildet.
DAS28: Differenz zum Ausgangswert
DAS28 aktuell > 1,2 > 0,6 ≤1,2 ≤ 0,6
≤ 3,2 (inaktiv) gute
Verbesserung
mäßige
Verbesserung
keine
Verbesserung
> 3,2 > 5,1
(mäßig aktiv)
mäßige
Verbesserung
mäßige
Verbesserung
keine
Verbesserung
> 5,1 (sehr
aktiv)
mäßige
Verbesserung
keine
Verbesserung
keine
Verbesserung
33
5.4.2.1 Einzelfaktoren des DAS28
5.4.2.1.1 Anzahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke (swollen joint
count SJC/tender joint count TJC)
Die Erhebung des Gelenkstatus, bestehend aus der Zahl der schmerzhaften und
geschwollenen Gelenke (TJC, SJC), wird bei jeder Konsultation vom dafür nach den
EULAR-Kriterien geschulten Arzt durchgeführt. Als druckschmerzhaft gilt ein Gelenk
dann, wenn ein definiertes Manöver während einer bestimmten Untersuchungstechnik
vom Patienten als schmerzhaft empfunden wird. Das Vorhandensein einer Schwellung
wird durch Palpation der Gelenke beurteilt.
5.4.2.1.2 Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)
Die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) misst die Sedimentationsgeschwindigkeit von
Erythrozyten und hängt neben der Erythrozytenmorphologie und -aggregation vor
allem von der Plasmakonzentration des Fibrinogens ab. Die Bestimmung ist bei
rheumatischen Erkrankungen obligat. Sie gilt als Marker zur Verlaufsbeurteilung des
entzündlichen Prozesses und den Erfolg der Behandlung. Die Bestimmung erfolgt
nach Westergreen. Die Wertigkeit der Blutsenkungsgeschwindigkeit ist umstritten,
denn als nachteilig werden vor allem die große Unspezifität, das träge Ansprechen auf
Veränderungen des Entzündungsprozesses, eine nur bedingte Korrelation zwischen
Anstieg und Entzündungsaktivität und die zahlreichen Bedingungen, die zu falsch
positiven Ergebnissen führen, gesehen.
5.4.2.1.3 Patientenselbsteinschätzung mittels visueller Analogskala (VAS)
Den Wert der Patientenselbsteinschätzung erhält man, indem die Patienten die
Aktivität ihrer Erkrankung innerhalb der letzten 7 Tage auf einer visuellen Analogskala
eintragen. Hier findet sich eine Skalierung von 0 (keine Aktivität) bis 100 (maximale
Aktivität). Alle vier gewonnenen Werte werden nun in oben dargestellter Formel
verrechnet und liefern das anschließend zu bewertende Ergebnis.
34
5.4.3 C-reaktives Protein
Das C-reaktive Protein (CRP) ist ein in der Leber gebildetes Akute-Phase-Protein.
Seine physiologische Aufgabe ist die Aktivierung von Makrophagen und des
Komplementsystems. Es handelt sich um einen sensitiven Marker bezüglich einer
systemischen Entzündung, jedoch treten Erhöhungen auch im Rahmen nicht
entzündlicher Prozesse auf, was die Spezifität vermindert. Erhoben wird es beim
Verdacht auf eine systemische Entzündung, zur Beurteilung des Verlaufs und zur
Therapiekontrolle. Die Vorteile des CRPs verglichen mit dem BKS sind die enge
Korrelation zwischen ermitteltem Wert und systemischer Entzündungsaktivität, die
rasche Reaktion auf eine Veränderung der Aktivität und die relative Unabhängigkeit
von äußeren Parametern. Im Falle einer RA gibt das CRP die Krankheitsaktivität
besser wieder als das BKS. Nach Manger et al.22 korreliert die gleichzeitige Erhöhung
der beiden Werte mit dem Auftreten von knöchernen Erosionen.
5.4.4 Health Assessment Questionnaire (HAQ)
Neben körperlichen und laborchemischen Veränderungen wurde durch den Health
Assessment Questionnaire (HAQ) einerseits ein Parameter erhoben, der eine Aussage
über die Funktionalität und Beweglichkeit der verschiedenen Gelenke erlaubt und
durch den andererseits eine einzig durch den Patienten erhobene Selbstbeurteilung
der Krankheitsaktivität durch den Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI)
gewonnen werden kann.
Der HAQ wurde in den Vereinigten Staaten entwickelt, inzwischen existiert jedoch
auch eine durch Studien validierte40 europäische Version mit identischer Aussagekraft.
Es handelt sich um einen Fragebogen, der 20 Fragen zu 8 Bereichen des täglichen
Lebens beinhaltet und ausschließlich durch den Patienten beantwortet wird. Der
Zeitraum der Erhebung bezieht sich auf die vorangegangene Woche. Der Patient hat
die Aufgabe, mithilfe einer Skala die Funktionseinschränkung im jeweils abgefragten
Gebiet wiederzugeben.
35
Dabei bedeutet:
0 = ohne Schwierigkeiten
1 = mit etwas Schwierigkeit
2 = mit großen Schwierigkeiten
3 = unmöglich
Gewertet wird innerhalb eines Gebietes immer der höchstmarkierte
Schwierigkeitsgrad. Bei der Verwendung von Hilfsmitteln erhöht sich der Wert
automatisch auf 2. Anschließend werden die Teilergebnisse addiert und durch die
Anzahl der verwertbaren Teilbereiche dividiert. Als Endergebnis erhält man einen Wert
zwischen 0 und 3, der dann nach folgendem Schema zu interpretieren ist:
HAQ < 0,6 kaum oder keine Einschränkung
HAQ > 0,6 – 1,4 moderate Einschränkung
HAQ > 1,4 - 2 schwere Einschränkung
HAQ > 2 sehr schwere Einschränkung
In einigen Studien wird ein Absinken um 0,22 als signifikante, eine Reduktion um 0,4
als absolute Verbesserung angesehen.21
5.4.5 Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI)
Der RADAI ist eines der ersten Messinstrumente zur Beurteilung der
Krankheitsaktivität, das nur durch den Patienten beantwortet wird.33 Er besteht aus 5
Fragenkomplexen. Anhand von visuellen Analogskalen wird ein Wert zwischen 0 und
10 ermittelt. Folgende Gebiete werden abgefragt:
- Krankheitsaktivität im Allgemeinen innerhalb der letzten 6 Monate
- aktuelle Krankheitsaktivität bezogen auf Druckempfindlichkeit und Schwellung
der Gelenke
- Angabe über den aktuellen Grad der Schmerzen verursacht durch die Arthritis
- Vorhandensein und Dauer einer Morgensteifigkeit, skaliert von 0–6
- Gelenkschmerzen in definierten Gelenken
36
Folgende Gelenke, jeweils für die rechte und linke Körperhälfte, sind in die Befragung
miteinbezogen: Schultern, Ellenbogen, Handgelenke, Fingergelenke, Hüfte, Knie,
Fußgelenke, Zehengelenke. Hierbei wird folgendes Bewertungsschema
vorgenommen:
0 = kein Gelenkschmerz
1 = leichter Gelenkschmerz
2 = mittlerer Gelenkschmerz
3 = starker Gelenkschmerz
Die Teilergebnisse aus den Fragen 4 und 5 werden dann anhand einer 10er-Skala
umgerechnet, anschließend werden die Teilergebnisse addiert und durch deren Anzahl
(5) dividiert. Das Ergebnis ist ein Wert zwischen 0 und 10.
5.4.6 Wechsel der Medikation, unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Für den gesamten Beobachtungszeitraum von 12 Monaten wurde dokumentiert, ob die
Kombinationstherapie aus MTX bzw. Leflunomid und dem TNF-α-Inhibitor verändert
wurde. Im Falle eines Abbruchs wurde die Ursache erfasst und entweder als Abbruch
wegen Wirkversagen bzw. Wirkverlust oder als Abbruch aufgrund unerwünschter
Ereignisse klassifiziert. Diese wurden für beide Gruppen nach Art und Häufigkeit
dokumentiert.
5.5 Vorgehensweise und statistische Auswertung
Nach Erhebung der Rohdaten wurde mit diesen in Excel-Tabellen weitergearbeitet.
Alle oben beschriebenen Werte wurden zunächst erfasst, in Einzeltabellen eingetragen
und im Weiteren bezüglich der Veränderung zu den definierten Messzeitpunkten
beurteilt. Im Anschluss wurde eine alle Parameter beinhaltende Tabelle erstellt. Diese
war Grundlage für die statistischen Berechnungen. Nach Modifikation dieser Tabelle
konnte mit der Auswertung mithilfe des Statistikprogramms SPSS (Statistical Package
for the Social-Science) begonnen werden. SPSS ist die Standard-Software für die
Datenanalyse. 1968 wurde die erste Version von Norman H. Nie et al. an der Stanford
University entwickelt. Gegenwärtig existiert die 15. Version, die auch zur statistischen
Auswertung bei vorliegender Arbeit verwendet wurde.
37
Es wurden der Mittelwert, die Varianz und die Standardabweichung zu jedem
Messzeitpunkt für beide Gruppen bestimmt. Um einen Vergleich der statistischen
Daten der beiden Gruppen zu erhalten, wurde ein t-Test für unabhängige Stichproben
angewandt. Dieser eignet sich vor allem für kleine Stichproben und hat folgende
Voraussetzungen:
1. Unabhängigkeit der Stichprobe,
2. Intervallskalierung der Messwerte,
3. Normalverteilung der untersuchten Merkmale und
4. Homogenität der Varianzen.43
Zusätzlich zum Ergebnis erhält man einen p-Wert, der Aussagen über die Signifikanz
des Endergebnisses erlaubt; ein p-Wert kleiner 0,01 wird als sehr signifikant gewertet,
ein Wert kleiner als 0,05 spricht für ein signifikantes Ergebnis und Werte zwischen 0,10
und 0,05 werden als grenzwertig signifikant bezeichnet.
Bei nominalen Werten wie der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen oder der
Verteilung von bestimmten Merkmalen innerhalb der Population wurde der Chi-
Quadrat-Test verwendet, um Aussagen über die statistische Signifikanz von
Unterschieden zwischen beiden Gruppen zu ermöglichen. Für diese Methode wird eine
Vier-Felder-Tafel erstellt. Die beiden ursprünglichen Gruppen werden jeweils in eine
Gruppe unterteilt, die das zu untersuchende Merkmal aufweist, der anderen Gruppe
fehlt dieses Merkmal. Auch hier erhält man zusätzlich zum Ergebnis einen p-Wert, der
wie im Vorfeld beschrieben interpretiert werden kann und so Aussagen über die
Wertigkeit des Ergebnisses zulässt.
38
6. Ergebnisse
Durch die oben vorgestellte Vorgehensweise und die erfassten Parameter wurden in
der Zeit von November 2005 bis Juni 2006 die Krankheitsverläufe und Patientenprofile
von 48 Patienten erhoben.
6.1 Patientencharakteristika der Leflunomid-Gruppe und der Methotrexat-Gruppe
Die Voraussetzungen für den Einschluss in die Leflunomid-Gruppe wurden bereits im
Gliederungspunkt Material und Methoden erörtert. Dort wurde auch die Möglichkeit
einer Vortherapie mit MTX, einem TNF-α-Inhibitor oder einer Kombination aus beiden
eingeräumt. Bei der Weiterverarbeitung der Daten zeigte sich, dass 23 von 24
Patienten eine entsprechende Therapie erhielten. Den einzelnen Patienten aus der
Leflunomid-Gruppe wurden nun anhand ihres DAS28 zu Beginn der
Kombinationstherapie Patienten zugeordnet, die mit einer Kombination aus MTX und
einem TNF-α-Inhibitor behandelt wurden. Voraussetzung für den Einschluss in diese
Gruppe war, dass die Patienten keine Erfahrungen mit einer Kombinationstherapie aus
MTX und einem TNF-α-Inhibitor hatten.
Unter den Teilnehmern in der Leflunomid-Gruppe fanden sich 20 Frauen und 4
Männer, in der MTX-Gruppe waren es 18 Frauen und 6 Männer. Das
Durchschnittsalter in der Leflunomid-Gruppe betrug 54,5 Jahre gegenüber 50,3 Jahre
in der MTX-Gruppe. 18/23 (78,2 %) in der Leflunomid-Gruppe waren Rheumafaktor-
positiv, in der MTX-Gruppe traf dies für 17/24 (71 %) der Patienten zu. Bei 17/20
(85 %) Patienten in der Leflunomid-Gruppe und bei 17/22 (77 %) in der MTX-Gruppe
konnten Anti-CCP-AK nachgewiesen werden. Ein erosiver Verlauf zeigte sich bei
16/24 (70 %) Patienten der Leflunomid-Gruppe und bei 19/24 (79,1 %) in der MTX-
Gruppe. Die Zeit vom Erkrankungsbeginn bis zum Start der Kombinationstherapie in
der Leflunomid-Gruppe betrug durchschnittlich 9,6 Jahre, in der MTX-Gruppe 8,9
Jahre. In dieser Zeit erhielten die Patienten in der Leflunomid-Gruppe durchschnittlich
2,9 andere DMARDS, in der MTX-Gruppe 2,3 DMARDS. Der Mittelwert der initialen
MTX-Dosis war 15,3 mg pro Woche, alle Patienten nahmen das Medikament oral ein.
Der DAS28 zu Therapiebeginn betrug in beiden Gruppe 6,0, was einer sehr hohen
Krankheitsaktivität entspricht.
39
LEF MTX Geschlecht w = 20/24 (83,3 %) w = 18/24 (75,0 %)
Alter 54,5 50,3
Krankheitsdauer 9,6 8,9
RF-positiv 16/22 (72,7 %) 17/24 (70,8 %)
CCP-positiv 17/20 (85,0 %) 17/22 (77,3 %)
Erosiver Verlauf 16/22 (72,7 %) 19/24 (79,2 %)
DAS 28 (min./max.) 6,0 (4,3/7,5) 6,0 (4,3/7,4)
CRP (Standardabw.; Median) 18,5 (18,89; 15,5) 43,3 (48,59; 17,5)
DMARDs (Median) 2,9 (2) 2,3 (2)
MTX-Vortherapie 23/24 n. a.
MTX-Dosis n. a. 15,3 mg/w
Vortherapie mit TNF-αααα-Inhibitor 7/24 (29,2 %) 5/24 (20,8 %)
Ada/Eta/Inf 2/12/10 4/4/16
Tabelle 6
6.2 Primärer Endpunkt
12 Patienten der Leflunomid-Gruppe erreichten den primären Endpunkt, das heißt,
dass 12 Studienteilnehmer die Therapie unverändert fortsetzten und es während der
Beobachtungszeit zu einem Absinken des DAS28 von 0,6 beziehungsweise unter
einen Wert von 3,2 gemäß den EULAR-Kriterien kam. In der MTX-Gruppe traf dies für
13 Patienten zu.
6 Patienten der LEF-Gruppe erreichten den primären Endpunkt aufgrund eines
Wirkversagens nicht. In der MTX-Gruppe gilt dies für 9 Patienten. In der Leflunomid-
Gruppe brachen 6 Patienten die Therapie aufgrund von nicht tolerierbaren
zusätzlichen Ereignissen ab, in der MTX-Gruppe waren es 2 Patienten.
40
Abbildung 1: Ergebnis nach 12 Monaten
6.3 Verteilung und Verlauf des DAS28
Der DAS28 aller Patienten der Leflunomid-Gruppe wies zu Beginn des
Beobachtungszeitraums einen minimalen Wert von 4,3 und ein Maximum von 7,4 auf.
Aus allen Werten ergab sich ein Mittelwert von 6,0. In der MTX-Gruppe betrug der
minimale DAS28 3,0, das Maximum lag bei 7,5, was auch hier einem Mittelwert von
6,0 entspricht. Der Mittelwert des DAS28 in der Leflunomid-Gruppe war nach 3
Monaten 4,4 und in der MTX-Gruppe 4,5. Nach 6 Monaten konnte in der Leflunomid-
Gruppe ein DAS28 von 4,0 verglichen mit 4,6 in der MTX-Gruppe ermittelt werden.
Nach 12 Monaten ergab sich ein DAS28 von 4,1 in der Leflunomid-Gruppe und 4,2 in
der MTX-Gruppe. Aus diesen Werten resultiert bei einem Signifikanzniveau von 0,05
ein signifikantes Absinken des DAS28 in beiden Gruppen über die Zeit. Im paarweisen
Vergleich der Messwerte zu den jeweiligen Zeitpunkten innerhalb der einzelnen
Gruppen zeigte sich ein signifikantes Absinken nur von Beginn der Beobachtung bis
zum Messzeitpunkt 3 Monate. Allerdings gibt es eine stetig sinkende Tendenz der
DAS28-Werte bis zum Ende des Beobachtungszeitraumes. Insgesamt fiel der DAS28
damit in beiden Gruppen um durchschnittlich 1,9. Abschließend wurde zum Vergleich
der DAS28-Werte zwischen der MTX- und der Leflunomid-Gruppe ein t-Test für
unabhängige Stichproben durchgeführt. Dabei wurden die DAS28-Werte für die
41
Zeitpunkte 0, 3, 6, 12 Monate miteinander verglichen. Der t-Test ergab, dass sich die
beiden Gruppen zu keinem Zeitpunkt hinsichtlich des DAS28-Verlaufes unterscheiden.
6.4 Verteilung und Verlauf des DAS28 bei Erreichen des primären Endpunktes
Der durchschnittliche DAS28-Wert der Patienten, die den primären Endpunkt
erreichten, war in beiden Gruppen zu Beginn der Beobachtung 6,4, nach 3 Monaten
konnte in der Leflunomid-Gruppe ein DAS28 von 4,3 und in der MTX-Gruppe ein Wert
von 4,4 dokumentiert werden. Nach 6 Monaten betrug der DAS28 4,1 in der
Leflunomid-Gruppe und 3,8 in der MTX-Gruppe. Am Ende der Dokumentation wiesen
die Patienten der Leflunomid-Gruppe einen durchschnittlichen DAS28 von 3,3 auf, in
der MTX-Gruppe wurde ein Wert von 3,6 erreicht. Damit sank der DAS28
durchschnittlich um 2,9 in der Leflunomid-Gruppe und um 2,8 in der MTX-Gruppe.
Abbildung 2: Verlauf des DAS28 während des Beobachtungszeitraums von 12
Monaten
42
6.5 Verteilung und Verlauf des DAS28 bei Abbruch wegen Wirkversagen oder
Wirkverlust
6 Patienten der LEF-Gruppe erreichten den primären Endpunkt aufgrund eines
Wirkversagens nicht. In der MTX-Gruppe gilt dies für 9 Patienten. Der durchschnittliche
DAS28 stellt sich wie folgt dar: Zum Zeitpunkt 0 der Beobachtung zeigte sich ein Wert
von 5,8 in der Leflunomid-Gruppe und 5,3 in der MTX-Gruppe. Nach 3 Monaten konnte
in der Leflunomid-Gruppe ein Wert von 5,4 beobachtet werden, in der MTX-Gruppe
betrug der 3-Monats-DAS28 4,8. Nach 6 Monaten kam es zu einem Anstieg auf 5,9 in
der Leflunomid-Gruppe und auf 5,3 in der MTX-Gruppe. Am Ende der Beobachtung
wurde ein Wert von 5,2 in der Leflunomid-Gruppe dokumentiert und einer von 5,0 in
der MTX-Gruppe. So ergibt sich eine Differenz zwischen Ausgangs-DAS28 und dem
DAS28 zum Ende der Beobachtung von 0,6 in der Leflunomid-Gruppe und 0,5 in der
MTX-Gruppe.
6.6 Verteilung und Verlauf des DAS28 bei Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse
In der Leflunomid-Gruppe brachen 6 Patienten die Therapie aufgrund von nicht
tolerierbaren zusätzlichen Ereignissen ab, in der MTX-Gruppe waren es 2 Patienten.
Der DAS28-Verlauf stellt sich wie folgt dar: Zu Beginn der Beobachtung findet sich ein
Wert von 5,4 in der Leflunomid-Gruppe und von 5,7 unter MTX-Therapie. Nach 3
Monaten betrug der DAS28 4,1 in der Leflunomid-Gruppe, in der MTX-Gruppe wurde
ein 3-Monats-DAS28 von 4,5 beobachtet. Nach 6 Monaten war der DAS28 4,2 in der
Gruppe, die mit Leflunomid therapiert wurde, und 5,6 in der MTX-Gruppe. Am Ende
des Beobachtungszeitraums konnte ein Abfall des DAS28 von 4,4 in der Leflunomid-
Gruppe und 5,0 in der MTX-Gruppe dokumentiert werden. Somit beträgt die
durchschnittliche Differenz zwischen Ausgangs-DAS28 und DAS28 nach 12 Monaten
in der Leflunomid-Gruppe 1,0 und in der MTX-Gruppe 0,7.
43
6.7 Verteilung und Verlauf des DAS28 der Patienten, die den TNF-α-Inhibitor während
des Beobachtungszeitraumes wechselten
Einige der Patienten, deren Krankheitsverläufe dokumentiert wurden, bekamen
während der Beobachtungsphase nicht nur ein Biological. So wurde die Therapie in
der Leflunomid-Gruppe in 7 Fällen und in der MTX-Gruppe in 5 Fällen umgestellt.
Diese Umstellungen waren in allen Fällen durch ein Wirkversagen begründet, das sich
in einem Anstieg beziehungsweise einer Stagnation des DAS28 äußerte. So konnte
bei den Patienten der Leflunomid-Gruppe ein DAS28 zum Zeitpunkt 0 der
Beobachtung von 6,0 und in der MTX-Gruppe von 4,9 notiert werden. Der DAS28 sank
dann nach 3 Monaten auf 5,4 in der Leflunomid-Gruppe und auf 4,3 in der MTX-
Gruppe. Nach 6 Monaten konnte ein DAS28 von 5,6 in der Leflunomid-Gruppe und ein
Wert von 4,8 in der MTX-Gruppe beobachtet werden. Zum Abschluss der
Beobachtung fiel der DAS28 in der Leflunomid-Gruppe auf 5,2 und auf 4,7 in der MTX-
Gruppe. Die durchschnittliche Differenz betrug damit 0,8 in der Leflunomid-Gruppe und
0,4 in der MTX-Gruppe.
6.8 Verteilung und Verlauf des C-reaktiven Proteins
Das CRP in der Leflunomid-Gruppe wies zu Beginn des Beobachtungszeitraums einen
minimalen Wert von 1 auf, das Maximum lag bei 80, daraus ergab sich ein Mittelwert
von 18,1. In der MTX-Gruppe zeigt sich zum Zeitpunkt 0 der Beobachtung ein
minimales CRP von 1, der maximale Wert lag bei 180. Der Mittelwert betrug 46,4. Der
Mittelwert des CRP war nach 3 Monaten 6,7 in der Leflunomid-Gruppe und auf 29,2 in
der MTX-Gruppe gefallen. Nach 6 Monaten konnte in der Leflunomid-Gruppe ein Wert
von 11,2 dokumentiert werden und in der MTX-Gruppe einer von 20,0. Nach 12
Monaten betrug das durchschnittliche CRP 8,5 in der Leflunomid-Gruppe und 23,8 in
der MTX-Gruppe. Durch den Vergleich der einzelnen Mittelwerte zueinander zeigte
sich in der Leflunomid-Gruppe eine signifikante Veränderung lediglich vom Beginn der
Beobachtung bis zum Zeitpunkt 3 Monate, obwohl die Werte weiterhin über den
gesamten Beobachtungszeitraum fielen. Für die MTX-Gruppe ergab sich bei einem
Signifikanzniveau von 0,05 ein signifikantes Absinken des CRP über den gesamten
Beobachtungszeitraum. Im paarweisen Vergleich der beiden Gruppen zeigten nur die
Mittelwerte zu Beginn der Messung und nach 3 Monaten ein signifikantes Absinken.
44
6.9 Verteilung und Verlauf des HAQ und des RADAI
Die Verläufe des HAQ konnten nicht für die statistische Auswertung verwendet
werden, da die erhobenen Rohdaten in der MTX-Gruppe komplett fehlen und in der
LEF-Gruppe nur bei 15 Patienten erfasst werden konnten. Die vorliegenden Daten
zeigten zum Zeitpunkt 0 der Beobachtung einen HAQ von 1,4 (n = 15; Min 0,25 – Max
2,13), nach 3 Monaten wurde ein HAQ von durchschnittlich 0,9 (n = 15; Min 0 – Max
1,75) dokumentiert. Nach 6 Monaten lag der HAQ bei 1,0 (n = 14; Min 0 – Max 1,88).
Die Ergebnisse des RADAI waren in beiden Gruppen nur rudimentär vorhanden und
erlauben somit keine statistische Auswertung.
6.10 Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen
Während der Kombinationstherapie wurden in beiden Gruppen folgende unerwünschte
Ereignisse dokumentiert.
Häufigkeit und Verteilung der unerwünschten Ereignisse Leflunomid-Gruppe MTX-Gruppe Diarrhoe 4 0 Arterielle Hypertonie 4 0 Infektneigung 4 0 Cephalgie 3 1 Pruritus 2 1 Hyperhidrose 1 3 Exanthem 1 3 Amenorrhoe 1 0 Schleimhautläsionen 1 0 Irititiden 1 0 Triglyceriderhöhung 1 0 Gastrointestinale Beschwerden 0 3 Kinderwunsch 0 1 Kreatininanstieg 0 1
45
Photosensibilisierung 0 1 Tinnitus 0 1 Gesamt 23 15
Tabelle 7
Bei 16 Patienten der LEF-Gruppe traten eine oder mehrere der in Tabelle 7
aufgelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf, in der MTX-Gruppe waren es
10 Patienten. Der Chi-Quadrat-Test, der zur Ermittlung der Häufigkeit der
Merkmalsverteilung innerhalb der beiden Gruppen angewandt wurde, lieferte
Ergebnisse, die durch einen p-Wert von 0,073 nur als grenzwertig signifikant
bezeichnet werden können. Aufgrund dessen konnten keine sicheren Aussagen
bezüglich des Zusammenhangs von Gruppenzugehörigkeit und Häufigkeit der
auftretenden UAWs gewonnen werden.
In der LEF-Gruppe wurde die Kombinationstherapie während des
Beobachtungszeitraumes von 6 Patienten abgebrochen. Grund hierfür waren das
Auftreten von Diarrhoen (n = 2), arterieller Hypertonie (n = 1), Cephalgien (n = 1) und
eine erhöhte Infektneigung (n = 2). In der MTX-Gruppe wurde die Therapie einmal
aufgrund gastrointestinaler Beschwerden und im zweiten Fall wegen eines
bestehenden Kinderwunsches abgebrochen.
Abbildung 3: Patienten mit der jeweils beobachteten Anzahl an UAW
46
7. Diskussion
Wie die im Januar 2008 von Finkh et al.11 veröffentlichte retrospektive
Längsschnittstudie zeigt, stellen Leflunomid und andere DMARDS durchaus
Alternativen zu MTX als Kombinationspartner in der Therapie mit Anti-TNF-α
Wirkstoffen dar. Jedoch merken Finkh et al.11 an, dass keine Daten vorliegen, die
einen direkten Vergleich zwischen der Behandlung mit MTX beziehungsweise LEF als
Kombinationspartner mit einem Biological erlauben.
Die vorliegende Studie vergleicht diese zwei Behandlungsstrategien direkt. Hierzu
wurde zuerst eine Gruppe von Patienten generiert, die Leflunomid in Kombination mit
einem TNF-α-Inhibitor erhielt. Danach wurden Patienten ausgewählt, die MTX
zusammen mit einem TNF-α-Inhibitor verabreicht bekamen. Anschließend wurde,
entsprechend dem Prinzip einer „Case-Control-Studie“, anhand des DAS28 jedem
Patienten der Leflunomid-Gruppe einer der MTX-Gruppe zugewiesen. Zu
Studienbeginn wurde ein primärer Endpunkt formuliert, den alle Patienten erreichten,
die nach einem Zeitraum von 12 Monaten ihre ursprüngliche Therapie unverändert
fortsetzten und bei denen es zu einem Absinken des DAS28 von mindestens 0,6
beziehungsweise einem Abfall unter 3,2 gemäß den EULAR-Kriterien kam. Zusätzlich
wurden der Verlauf der Krankheitsaktivität anhand des DAS28, die Aktivität der
systemischen Entzündungsreaktion durch das CRP und das Auftreten, die Art
beziehungsweise Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen über 12
Monate miteinander verglichen.
Betrachtet man die Charakteristika, welche die Population der beiden Gruppen in
grundlegenden Merkmalen beschreiben, findet man Zahlen, die sich nicht wesentlich
von den in der Literatur beschriebenen unterscheiden. Das Geschlechterverhältnis
liegt deutlich auf Seite der Frauen, so finden sich in der LEF-Gruppe 83 % (20/24) und
in der MTX-Gruppe 75 % (18/24) Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt in der
LEF-Gruppe bei 54,5 Jahren in der MTX-Gruppe bei 50,3 Jahren. Dies ist nicht weiter
verwunderlich, da die rheumatoide Arthritis eine Erkrankung des mittleren Lebensalters
ist. Das höhere Durchschnittsalter der Patienten in der LEF-Gruppe lässt sich mitunter
durch vorangegangene Therapieversuche mit anderen DMARDS beziehungsweise
einer nicht effektiven Vortherapie mit MTX (23/24) erklären.
Die Anzahl der Patienten, bei denen Anti-CCP-AK nachgewiesen werden konnten, war
in beiden Gruppen, verglichen mit den in der Literatur angegebenen Werten, leicht
erhöht. So fanden sich in der LEF-Gruppe 85 % (17/20) und in der MTX-Gruppe 77 %
(17/22) Patienten, die positiv für Anti-CCP-AK waren. Die Wertigkeit dieser
Beobachtung ist kritisch zu betrachten, da die Bedeutung der Anti-CCP-AK bezüglich
47
eines aggressiven und schwerwiegenden Krankheitsverlaufs zum jetzigen Zeitpunkt
noch Gegenstand der Forschung ist. Jedoch zeigt die tägliche Praxis, dass das
Vorhandensein von Anti-CCP-AK häufig mit einer schwereren Form der RA
einhergeht. Diese Beobachtung wird auch durch die Arbeit von Mimori23 unterstützt,
der die wichtige Rolle der Anti-CCP-Antikörper in der Diagnostik der frühen RA und als
Prädiktor für einen erosiven und aggressiven Krankheitsverlauf beschreibt. Überträgt
man diese Tatsachen auf die Anzahl der Anti-CCP-AK-positiven Patienten in der
Leflunomid-Gruppe, so könnte man zum Schluss kommen, dass diese unter einer
tendenziell schwereren Form der RA leiden als die der Vergleichsgruppe.
In der LEF-Gruppe waren 78 % (18/23), in der MTX-Gruppe 71 % (17/24) der
Patienten Rheumafaktor positiv. Diese Zahlen entsprechen den erwarteten Werten,
nach denen 60–80 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis einen positiven RF
aufweisen.
Wie im Kapitel Material und Methoden erörtert, wurde jedem Patienten der Leflunomid-
Gruppe anhand des DAS28 ein Patient aus der MTX-Gruppe zugeordnet. Dieses
Vorgehen führte zu einem durchschnittlichen DAS28-Ausgangswert von 6,0 in beiden
Gruppen. Betrachtet man zudem die das Patientenkollektiv beschreibenden Werte, wie
zum Beispiel das Alter, das Geschlechterverhältnis, das Vorhandensein des
Rheumafaktors und die Anzahl der DMARDS bis zum Start der Kombinationstherapie,
fällt der geringe Unterschied zwischen den beiden Gruppen auf. Diese Tatsache
untermauert die Aussagekraft vorliegender Studie, da eine ähnliche Ausgangssituation
in beiden Gruppen vorliegt.
Die erhobenen CRP-Werte sind in beiden Gruppen zu Beginn des
Beobachtungszeitraums deutlich erhöht. So findet sich in der LEF-Gruppe ein
Durchschnittswert von 18,1 mg/dl und in der MTX-Gruppe ein Wert von 46,4 mg/dl. Da
die Werte der MTX-Gruppe einer enormen Streuung (Min 1 mg/dl – Max: 180 mg/dl; zu
Beginn der Beobachtung) unterliegen, besitzen sie nur eine begrenzte Aussagekraft.
Erhöhte Werte haben ihre Ursache zwar nicht zwangsläufig in einer vermehrten
Aktivität der RA, jedoch ist das CRP ein wichtiger Parameter zur Beurteilung der
rheumatischen Aktivität, insbesondere in Verbindung mit dem klinischen
Untersuchungsbefund und den anamnestischen Angaben des Patienten.
Den primären Endpunkt erreichten in der Leflunomid-Gruppe 12 von 24 Patienten und
in der MTX-Gruppe 13 von 24 Patienten. Dies zeigt, dass MTX bezüglich der
Wirksamkeit Leflunomid nicht überlegen ist. Diese Tatsache bestätigt Leflunomid als
wirkungsvolle Alternative zu MTX, auch in Kombination mit Biologicals.
Allerdings ist die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreicht haben, mit
etwa 50 % niedriger als in vergleichbaren Studien. Hier zeigt sich eine
48
durchschnittliche Retentionsrate von circa 70 %.41 Partiell lässt sich diese Diskrepanz
durch die unterschiedliche Zusammensetzung der Populationen erklären. So sind nur
25 % der Population der Studie von Finkh et al.11 Patienten, die in einem universitären
Rahmen betreut wurden. In der vorliegenden Studie hingegen ist die gesamte
Population aus dem Patientenpool der rheumatologischen Spezialambulanz des
Universitätsklinikums Erlangen rekrutiert. Diese Patienten weisen in der Regel einen
schwereren Krankheitsverlauf auf, haben bereits mehr Therapieabbrüche hinter sich
und mehr Komplikationen erlitten als Patienten, die nicht an einer Universitätsklinik
behandelt werden. Diese Tatsache wird auch durch die lange Krankheitsdauer (LEF:
9,6 Jahre; MTX: 8,9 Jahre) und die hohe Anzahl an DMARDS (LEF: 2,9, MTX: 2,3)
belegt.
In beiden Gruppen führt die Kombinationstherapie zu einer deutlich verbesserten
Kontrolle der Krankheitsaktivität. Dies ist bereits nach 3 Monaten nachweisbar und
bleibt bis zum Zeitpunkt von 12 Monaten konstant. So zeigt sich nach 3 Monaten eine
signifikante Verbesserung des DAS28 von 6,0 auf 4,4 (LEF) bzw. 4,6 (MTX) und nach
12 Monaten auf 4,1 in beiden Gruppen.
Diese Ergebnisse bestätigen Leflunomid in der Rolle des effektiven
Kombinationspartners in einer Therapie mit Biologicals und gleichen denen der Studie
von Finkh et al.11.
Das Absinken des DAS28 in beiden Gruppen innerhalb der ersten 3 Monate nach
Beginn der Kombinationstherapie entspricht den Daten aus randomisierten,
placebokontrollierten Studien mit MTX als Kombinationspartner eines TNF-Inhibitors,
aber deckt sich auch mit den Beobachtungen der klinischen Praxis. Für die
Kombinationstherapie von Leflunomid und einem TNF-Inhibitor existieren weniger
Beobachtungsdaten. Jedoch belegt der nahezu parallele Abfall des DAS28 auch in
diesem Aspekt die Gleichwertigkeit von Leflunomid und MTX.
In Hinblick auf die Nebenwirkungen unterscheiden sich die Ergebnisse der Schweizer
Studie von unseren Ergebnissen. Finkh et al.11 sehen keinen Unterschied in der Zahl
der unerwünschten Ereignisse zwischen MTX und LEF. Wir jedoch beobachteten
innerhalb von 12 Monaten mehr Nebenwirkungen unter Leflunomid als unter MTX in
Kombination mit einem TNF-Inhibitor. Betrachtet man die Art der auftretenden
zusätzlichen Ereignisse, zeigt sich, dass es sich um die in der Literatur beschriebenen
handelt, die auch während einer Einzeltherapie5 mit Leflunomid auftraten. Es wurden
keine neuen, unerwarteten zusätzlichen Ereignisse beobachtet, die im Rahmen der
Kombinationstherapie entstanden sein könnten.
49
Betrachtet man nun die Zahl der Patienten, die aufgrund von zusätzlichen Ereignissen
die Therapie abbrachen beziehungsweise den TNF-Inhibitor wechselten, findet man in
der Leflunomid-Gruppe 6 Patienten (n = 24) und in der MTX-Gruppe 2 (n = 24).
Eine Erklärung hierfür könnte die Tatsache sein, dass Leflunomid in Kombination mit
Biologicals nicht zugelassen ist und der behandelnde Arzt, im Sinne eines
Beobachtungsbias, aufgrund des „off-label use“ die zusätzlich auftretenden Ereignisse
sehr genau dokumentiert und einen Therapieabbruch zu einem früheren Zeitpunkt
vorgenommen hat, verglichen mit einem etablierten, bewährten und zugelassenen
Medikament wie MTX.
Ein anderes Erklärungsmodell für die höhere Zahl der Patienten, die die Therapie
aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen, könnte sich aus der
Zusammensetzung der Leflunomid-Gruppe ergeben, deren Patienten eine tendenziell
längere Krankheitsdauer und mehr erfolglose Therapieversuche mit anderen DMARDS
(2,9 LEF vs. 2,2 MTX) hinter sich haben. Dies lässt sich unter anderem dadurch
belegen, dass 23/24 Patienten im Vorfeld erfolglos mit MTX behandelt wurden. Aus
diesen Faktoren könnte man schließen, dass die Patienten der Leflunomid-Gruppe an
einer komplizierteren und aktiveren RA litten und somit ein höheres Risiko für die
Entwicklung von unerwünschten Ereignissen hatten.
Ein weiteres Erklärungsmodell für die höhere Zahl an zusätzlichen Ereignissen in der
Leflunomid-Gruppe könnte die Tatsache sein, dass die einzelnen TNF-α-Inhibitoren
unterschiedlich häufig Kombinationspartner für Leflunomid waren. Jedoch zeigt eine
Meta-Analyse12 randomisierter, kontrollierter Studien, welche die Anzahl der während
der Therapie mit den einzelnen TNF-α-Inhibitoren zusätzlichen Ereignisse
dokumentierte, ähnliche Zahlen. Somit ist dieser Erklärungsansatz sehr
unwahrscheinlich.
Eine Schwachstelle vorliegender Studie ist, dass zu Beginn nicht exakt definiert wurde,
mit welchem Medikament die Kombinationstherapie begonnen werden soll. Dies
könnte theoretisch zu einer Verfälschung der Ergebnisse führen und so falsche
Rückschlüsse auf die Wirksamkeit der jeweiligen Kombination mit sich bringen. Bei der
Auswertung der Populationsdaten zeigte sich, dass die Therapie in der LEF-Gruppe in
19 Fällen mit LEF selbst, in 3 Fällen mit einem Biological und bei 2 Patienten direkt mit
der Kombinationstherapie gestartet wurde. 19 Patienten erhielten in der MTX-Gruppe
MTX als erstes Medikament, in 3 Fällen wurde mit einem Biological gestartet und 2
Patienten erhielten von Beginn an die Kombination. Diese Daten zeigen, dass eine
Verfälschung der Ergebnisse im Sinne eines Selectionsbias unwahrscheinlich ist.
Die Verläufe des HAQ und des RADAI konnten nicht für die statistische Auswertung
hinzugezogen werden, da die erhobenen Rohdaten in der LEF-Gruppe unvollständig
50
sind und in der MTX-Gruppe komplett fehlen. Jedoch lässt sich bei der Betrachtung
einzelner Verläufe in der LEF-Gruppe ein deutliches Absinken des HAQ von
beispielsweise 1,88 zu Beginn der Kombinationstherapie auf 0,63 nach 6 Monaten
erkennen. Das bedeutet, dass die Einschränkung vor Beginn der Therapie als schwer
eingestuft wurde und sich im Verlauf auf eine moderate Stufe vermindern ließ. Bei der
Interpretation des HAQ wird ein Absinken des Ergebnisses um mehr als 0,22 als
signifikant gewertet, sodass die oben vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass es aus
Patientensicht zu einer deutlichen Verbesserung des Krankheitszustandes während
der Kombinationstherapie kam.
Die Erhebung von HAQ- beziehungsweise RADAI-Werten unter Studienbedingungen
von Patienten, die entweder MTX oder LEF als Kombinationspartner zum Biological
erhalten, wäre wünschenswert, da der HAQ Auskunft über die funktionelle
Beeinträchtigung des Patienten gibt und der RADAI ein Messinstrument ist, welches
ausschließlich vom Patienten bearbeitet wird. Somit könnten, durch eine
dementsprechend aufgebaute Studie, direkte Informationen über das Befinden und
das Ansprechen der Kombinationstherapie aus Patientensicht gewonnen werden.
51
8. Ausblick
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie und die Berücksichtigung dieser in der
täglichen Praxis können einen kleinen Beitrag zur Optimierung der Therapie der
rheumatischen Arthritis liefern. Die Studie besitzt zweifelsohne methodische
Schwächen, die sich aber durch die Tatsache begründen lassen, dass es sich um eine
retrospektive Arbeit handelt. Um mehr exakte und aussagekräftigere Daten zu
gewinnen, stellt eine die beiden Kombinationstherapien vergleichende prospektive und
randomisierte Multicenterstudie sicherlich den höchsten Evidenzgrad dar. Eine solche
wurde auch von Finkh et al.11 in ihrer im Februar 2008 erschienenen Studie als
Resümee gefordert. Zusätzlich wäre eine Studie sinnvoll, deren Inhalt die Wirksamkeit
der Kombination von Leflunomid und den einzelnen gegenwärtig zugelassenen
Biologicals differenzierter betrachtet und als eventuelles Ergebnis eine optimale
Therapieempfehlung liefert. Jedoch wächst die Zahl der Therapeutika und somit auch
die der Kombinationsmöglichkeiten rasant, was die Zulassung von immer neuen
antiinflammatorischen Substanzen deutlich macht, sodass immer wieder neue und
vielversprechende Medikamente zur Verfügung stehen, um die Leiden, die die
rheumatoide Arthritis mit sich bringt, zu lindern und die Lebensqualität der Patienten zu
verbessern.
52
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10. Abkürzungsverzeichnis
ACR American College of Rheumatology
Ak Antikörper
ANA Anti-nukleärer Antikörper
ARA American Rheumatism Association
B-ALL Akute Lymphaische Leukämie der B-Zellreihe
BSG Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit
Blys-Ak B-Lymphocyte-Stimulator-Antikörper
CRP C-reaktives Protein
CTLA Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated
DAS Disease Activity Index
DMARDs Disease Modifying Antirheumatic Drugs
ELAM Endothelzellen-Leukozyten-Adhäsions-Molekül
EULAR European League against Rheumatism
HAQ Health Assessment Questionnaire
HLA Humanes Leukozyten-Antigen
Ig Immunglobulin
IL Interleukin
INH Isoniazid
LEF Leflunomid
MTX Methotrexat
NSAIDS Nicht steroidale Antiphlogistika
NYHA New York Heart Association
Pro-Matrix-MMP Pro-Matrix-Metalloproteinase
RA Rheumatoide Arthritis
RADAI Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index
SJC swollen joint count (Anzahl geschwollener Gelenke)
TJC tender joint count (Anzahl druckschmerzhafter Gelenke)
TNF Tumornekrosefaktor
VAS Visuelle Analogskala
59
11. Danksagung
Danksagung
Mein besonderer Dank gilt meinem Doktorarbeitsbetreuer Jochen Wacker, der mir bei
Fragen und Unklarheiten immer zur Seite stand,
Matthias Engelhardt der mich bezüglich der statistischen Aufarbeitung der Rohdaten
unterstützt hat, und dem Team der Rheumatologischen Studienambulanz der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, das mir geduldig beim Suchen und
Finden zur Seite stand.
Gabriele Claudia Lutz
Nürnberg im Januar 2010
60
12. Lebenslauf
Name Gabriele Claudia Lutz Anschrift Stelzengasse 4 90403 Nürnberg Geburtsort Treuchtlingen Geburtstag 16.03.1980 Staatsangehörigkeit deutsch Familienstand ledig Religion evangelisch
Schulischer und beruflicher Werdegang:
1986–1990 Besuch der Grundschule Dietfurt/Schambach
1990–1992 Besuch Gesamtschule in Treuchtlingen
1992–1996 Besuch des Realschulzuges der Senefelderschule
Treuchtlingen
Mittlere Reife im Sommer 1996
1996–1997 Freiwilliges soziales Jahr im Kreiskrankenhaus
Weißenburg
1997–2000 Ausbildung zur staatlich exam. Krankenschwester
im Kreiskrankenhaus Weißenburg
2000–2002 Besuch der städtischen Berufsoberschule für Sozialwesen in
Nürnberg
Allgemeines Abitur im Sommer 2002
2002 - 2008 Studium der Humanmedizin an der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg;
Staatsexamen im Dezember 2008
Februar 2009 Assistenzärztin im Theresienkrankenhaus Nürnberg
Nürnberg, den 10.01.2010