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Aus der Frauenklinik des Universitätsklinikums der
Friedrich Alexander Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. M. W. Beckmann
Teilnahmerate an einer chemopräventiven Behandlung in der IBIS-II Studie – eine
prospektive Kohortenstudie im Rahmen des Mammographiescreenings
Inaugural - Dissertation zur Erlangung
der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der Friedrich - Alexander - Universität
Erlangen - Nürnberg
vorgelegt von
Nadine Elfriede Rix
aus Selb
Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler
Referent: Priv.-Doz. Dr. Peter A. Fasching
Korreferent: Prof. Dr. Rüdiger Schulz-Wendtland
Tag der mündlichen Prüfung: 16. November 2011
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung 1
2. Einleitung 4
2.1 Epidemiologie des Mammakarzinoms 5
2.2 Risikofaktoren für das Mammakarzinom 6
2.3 Mammographiescreening 10
2.4 IBIS II Chemopräventionsstudie und Identifikation von potentiellen
Teilnehmerinnen an Chemopräventionsprogrammen 12
2.5 Fragestellung 14
3. Patientinnen und Methoden 15
3.1 Studienpopulation 15
3.2 Fragebogen 15
3.3 Beratungsgespräch 16
3.4 Statistische Auswertung 17
4. Ergebnisse 18
4.1 Teilnahme 18
4.2 Soziodemographische Daten 19
4.3 Charakteristika der Frauen mit Interesse an Informationen über
Chemoprävention 20
4.4 Charakteristika der Frauen mit Interesse an chemopräventiven Maßnahmen in
Anlehnung an die IBIS-II Einschlusskriterien 22
4.5 Gründe für Ablehnung der Chemoprävention 25
5. Diskussion 26
6. Literaturangabe 31
7. Abkürzungsverzeichnis 40
8. Appendix 42
9. Danksagung 44
10. Lebenslauf 45
1
1. Zusammenfassung
Ziele der Studie
Die Effektivität antihormoneller Wirkstoffe als Medikamente zur Prävention von
Brustkrebs wurde in mehreren Studien nachgewiesen. Aufgrund der insgesamt geringen
Beteiligung an derartigen Chemopräventionsstudien, war das Ziel dieser Untersuchung
Personencharakteristika von Frauen zu identifizieren, welche an einem
bevölkerungsbasierten Mammographiescreeningprogramm teilnahmen und gleichzeitig
Interesse an weiteren Informationen über Brustkrebsrisiken und der Teilnahme an der IBIS-
II Studie zeigten. Die IBIS-II Studie ist eine randomisierte, kontrollierte, doppel-blinde
Chemopräventionsstudie, in der der Aromatasehemmer Anastrozol im Hinblick auf die
Prävention von Brustkrebs mit einem Placebo verglichen wird.
Methoden
Im Zeitraum zwischen 2007 und 2009 wurde in teilnehmenden Zentren innerhalb
Deutschlands im Rahmen eines bevölkerungsbasierten Mammographie-
screeningprogramms eine Umfrage durchgeführt. Alle Frauen, die an dem
Mammographiescreening teilnahmen, wurden gebeten einen Fragebogen auszufüllen. Zu
den Zielkriterien der Studie zählte, sowohl die Frauen zu identifizieren, die Interesse an
einem Beratungsgespräch über Chemoprävention von Brustkrebs hatten, als auch die
Teilnahmerate an der IBIS-II Chemopräventionsstudie zu ermitteln. Zudem wurden die
Gründe welche gegen eine Teilnahme sprachen identifiziert. Zur Auswertung der Daten
wurden mit geeigneten statistischen Tests die Werte ermittelt.
Ergebnisse
2524 Frauen erklärten sich bereit den Fragebogen auszufüllen. Von diesen erfüllten
17,7% (n = 446) die Einschlusskriterien für die IBIS-II Chemopräventionsstudie. Obwohl
davon 202 Frauen Interesse an weiteren Informationen über Chemoprävention und
Brustkrebs zeigten, kamen nur 35 Frauen zu einer persönlichen Beratung. Nach diesem
Gespräch konnten letztendlich nur drei Frauen in die Studie eingeschlossen werden. Die
Frauen, welche Interesse an weiteren Informationen über Chemoprävention von Brustkrebs
zeigten und für den Einschluss in die IBIS-II Studie geeignet waren (n = 202 von 446),
waren signifikant jünger (p < 0,01), hatten signifikant mehr Kinder (p = 0,03) und
signifikant mehr Verwandte mit Brustkrebs (p < 0,01). Es konnten keine signifikanten
Unterschiede zwischen den Teilnehmerinnen im Hinblick auf den body mass index (BMI)
2
oder einer vorausgegangenen Hormonersatztherapie festgestellt werden. Mit 42% wurde als
Hauptgrund für die Ablehnung einer persönlichen Beratung über Chemoprävention von
Brustkrebs bzw. der Teilnahme an der IBIS-II Chemopräventionsstudie ein unauffälliger
Befund im Mammographie-Screening von den Teilnehmerinnen angegeben.
Schlussfolgerungen
Sowohl bei der Umfrage zur Chemoprävention und Brustkrebsrisiko als auch für den
Einschluss in die IBIS-II Chemopräventionsstudie konnte innerhalb des Mammographie-
Screenings nur eine geringe Teilnahmerate unter den Frauen verzeichnet werden. Neue
individuelle Ansätze um bei Frauen das Interesse an Brustkrebsrisiko bzw. präventiven
Maßnahmen zu erwecken könnten hier hilfreich sein.
Breast cancer risk assessment in a mammography screening program and
participation in the IBIS-II chemoprevention trial
Abstract
Aims of the study
It has been shown in several studies that antihormonal compounds can offer effective
prophylactic treatment to prevent breast cancer. In view of the low participation rates in
chemoprevention trials, the purpose of this study was to identify the characteristics of
women taking part in a population-based mammography screening program who wished to
obtain information about the risk of breast cancer and then participate in the IBIS-II trial, a
randomized double-blind controlled chemoprevention trial comparing anastrozole with
placebo.
Methods
A paper based survey was conducted in a population-based mammography screening
program in participating centers in Germany between 2007 and 2009. All women who took
part in the mammography screening were invited to complete a questionnaire. Aims of the
study were to identify women with interest in a consultation on chemoprevention of breast
cancer, as well as the participation rate in the IBIS-II chemoprevention trial. Moreover the
reasons for not participating in the study should be identified. To evaluate the data the
values were determined by using appropriate statistical tests.
3
Results
A total of 2524 women completed the questionnaire, and 17.7% (n = 446) met the
eligibility criteria for the IBIS-II chemoprevention trial after risk assessment. Although 202
women were interested in further information about chemoprevention and breast cancer,
only 35 women attended a personal consultation and only three women could be included
into the IBIS-II chemoprevention trial. The women who wished to receive further
information about chemoprevention were significantly younger (P < 0.01) and had
significantly more children (P = 0.03) and significantly more relatives with breast cancer
(P < 0.01). There were no significant differences between the participants with regard to
body mass index or hormone replacement therapy. Normal mammographic findings at
screening were the main reason (42%) for declining to participate in the IBIS-II trial or
attend risk counseling.
Conclusions
Offering chemoprevention to women within the mammography screening program as part
of a paper based survey resulted in low participation rates for both, the survey and the final
participation in the IBIS-II trial. More individualized approaches and communication of
breast cancer risk at the time of the risk assessment might be helpful to increase the
participation and the understanding of chemopreventive approaches.
4
2. Einleitung
In den westlichen Industrienationen stellt Brustkrebs die häufigste maligne Erkrankung
bei Frauen dar [2]. Viele der betroffenen Patientinnen sterben an dieser Erkrankung [11],
obwohl die altersstandardisierte Krebsmortalität für Frauen bereits seit 1970 kontinuierlich
zurückgeht. Da jedoch die Inzidenz weiterhin zunimmt, rücken Präventionsstrategien mehr
und mehr in den Fokus der Wissenschaft [46].
Neben der Einführung des Mammographiescreenings als flächendeckende
Früherkennungsmethode wurden in den letzten Jahren durch Chemopräventionsstudien,
speziell bei Frauen mit erhöhtem Risiko für Brustkrebs, nennenswerte Fortschritte gemacht.
Insbesondere zu antihormonellen Präparaten, wie Tamoxifen und Raloxifen, gibt es
interessante Daten zur Prävention des Brustkrebses bei Frauen mit einem erhöhtem
Erkrankungsrisiko [24, 33, 40, 47, 48, 54, 81, 98, 99].
In Präventionsstudien mit Tamoxifen konnte eine Risikoreduktion von bis zu 38%
(95% CI, 28 bis 46; p < 0,0001) beobachtet werden. Jedoch zeigte sich eine Erhöhung von
gynäkologischen Erkrankungen und thromboembolischen Ereignissen.
In der „National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol (NSABP) Study of
Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2“ zeigten sich beim Raloxifen weniger
thromboembolische Ereignisse bei gleicher Reduktion der Entstehung eines invasiven
Mammakarzinoms wie bei Tamoxifen [35, 99, 100].
Eine weitere interessante Stoffgruppe sind die Aromatasehemmer der dritten Generation.
Zwar gibt es hier noch keine ausreichenden Daten zum Nachweis einer präventiven
Wirkung, jedoch haben sie sich in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms bewährt
und zeigen eine signifikante Reduktion der kontralateralen Mammakarzinomrezidive bei
postmenopausalen Frauen [9, 28, 29, 31, 50, 53, 59, 76, 92]. Zusätzlich zeigten sich
weniger unerwünschte gynäkologische Nebenwirkungen [25].
Derzeit wird Anastrozol als präventive Medikation bei Frauen mit einem erhöhten
Brustkrebsrisiko in einer prospektiven, randomisierten Studie - der International Breast
Cancer Intervention Study-II (IBIS-II) - untersucht [32]. Zusätzlich erforscht die Mammary
Prevention 3 (MAP.3) [53] Studie den Nutzen von Exemestan in der Chemoprävention. Die
„Study to Evaluate Letrozole and Raloxifene“ (STELLAR) [40] war geplant um Letrozol
mit Raloxifen zu vergleichen, jedoch hat die Rekrutierung niemals stattgefunden. Eine
5
Zusammenfassung dieser drei Aromataseinhibitor Präventionsstudien geben Dunn und
Ryan [37].
Da für derartige Chemopräventionsstudien eine hohe Teilnehmerinnenzahl benötigt wird,
ist eine optimale Rekrutierung für den Erfolg dieser Studien von entscheidender Bedeutung.
Es handelt sich um gesunde Frauen, welche durch individuelle Personencharakteristika
einem erhöhten Risiko für eine Mammakarzinomerkrankung unterliegen und eine
Behandlung mit potentiell schädlichen Medikamenten auf sich nehmen müssten. Auf
Grund dieser Tatsache stehen die meisten Frauen einer Chemoprävention sehr
zurückhaltend gegenüber.
Sogar Frauen mit sehr hohem Lebenszeitrisiko (> 40%) für familiären Brustkrebs sind
kaum bereit an Chemopräventionsstudien teilzunehmen. Evans und seine Mitarbeiter boten
Frauen mit solch einem Risiko (n = 4475) die Teilnahme an zwei
Chemopräventionsstudien, einer Screeningstudie, welche auf einer Untersuchung durch
Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) basierte und einer risikoreduzierenden,
prophylaktischen Mastektomiestudie an. Nur ca. 10% (n=46 von 420) der geeigneten
Frauen haben an einer der beiden Chemopräventionsstudien teilgenommen. Ähnlich viele
Frauen (n = 42 von 361) entschieden sich zur Teilnahme an der risikoreduzierenden,
prophylaktischen Mastektomie (>50% bei Mutationsträgern) verglichen mit 60% (n=102
von 176), welche sich für die intensivierte Vorsorge mittels MRT entschieden hatten [44].
In der vorliegenden Arbeit wurde der Frage nachgegangen, in wie weit Frauen, die am
deutschen Mammographiescreening teilgenommen haben, zum einen die Risikofaktoren
und Einschlusskriterien der IBIS-II Chemopräventionsstudie erfüllen würden und
zusätzlich bereit wären an dieser Studie teilzunehmen.
2.1 Epidemiologie des Mammakarzinoms
Brustkrebs ist die häufigste maligne Erkrankung der Frau in der westlichen Welt [8].
Derzeit leben in Deutschland etwa 360.000 Frauen mit Brustkrebs, wobei jedes Jahr weitere
57.000 neu erkranken. Davon werden ungefähr 5 - 10% durch ein familiäres
Mammakarzinom verursacht [52]. Vor allem bei Frauen unter 50 Jahren steigt die
Brustkrebsinzidenz seit 1980 stetig an. Das mittlere Erkrankungsalter lag in den Jahren
2003-2004 bei 63 Jahren [8]. Einfluss auf die Inzidenz werden in den kommenden Jahren
6
Früherkennungsmaßnahmen wie das Mammographiescreening haben, das derzeit
flächendeckend in Deutschland durchgeführt wird. In Regionen mit bereits länger
bestehenden aktiven Mammographiescreeningeinheiten ist der erwartete Inzidenzanstieg
für Brustkrebs in der am häufigsten betroffenen Altersgruppe der 50- bis 69-jährigen
Frauen bereits eingetreten. Zudem konnte eine veränderte Tumorstadienverteilung zu
Gunsten der niedrigeren Stadien festgestellt werden [8, 52].
40% der Brustkrebsfälle treten vor dem 60. Lebensjahr auf. Dennoch ist eine
Auffächerung der Neuerkrankungen auf verschiedene Altersklassen zu beobachten. Schon
ab dem 35. Lebensjahr ist ein deutlicher und stetiger Anstieg zu verzeichnen. Ab dem 70.
Lebensjahr lässt sich dann ein leichter Rückgang der Inzidenz erkennen [8]. Der Wert des
kumulativen Risikos einer Frau unter 50 Jahren, an Brustkrebs zu erkranken, liegt bei 2%.
Jedoch wächst diese Zahl bei den über 80 jährigen Frauen auf bis zu 10% an, so dass etwa
jede 10. Frau in ihrem Leben an Brustkrebs erkranken wird [11].
Trotz einer steigenden Inzidenz wird bislang keine Erhöhung der Todesfälle verzeichnet.
Dies ist vor allem auf den Mortalitätsrückgang bei Frauen der jüngeren Altersklassen durch
adäquate Früherkennungsmaßnahmen, Verbesserung von diagnostischen Techniken und
der Entwicklung moderner Therapien zurückzuführen. Dennoch ist Brustkrebs für 27%
aller Krebstodesfälle bei Frauen (18.000 im Jahr 2002) verantwortlich. Er ist damit die
häufigste Krebstodesursache der weiblichen Bevölkerung [46, 65]. Diese Zahlen deuten
darauf hin, dass jede 40. bis 50. Frau an Brustkrebs sterben wird. Die relative 5-Jahres-
Überlebensrate für Brustkrebspatientinnen nach Diagnosestellung beträgt derzeit, über alle
Stadien betrachtet, 79% [46]. Um diese individuell zu verbessern, unterziehen sich viele
Frauen einer operativen Therapie mit nachfolgender Chemo-, Radio- und gegebenenfalls
antihormonellen Therapie, wobei sich jedoch das Gesamtüberleben nur mäßig verbessert
hat. Eine vollständige Umsetzung des Mammographiescreeningprogramms könnte in
Deutschland einen Rückgang der Sterblichkeit bewirken [52].
2.2 Risikofaktoren für das Mammakarzinom
Derzeit wird über unterschiedlichste Einflüsse diskutiert, die bei Frauen allein oder in
ihrer Summation das Risiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms verändern
7
können. Man unterscheidet dabei zahlreiche hormonelle und nicht hormonelle bzw.
genetische und nicht genetische Faktoren [52].
Bei etwa 5 – 10 % aller Mammakarzinompatientinnen und bei 25 – 40% derer unter 35
Jahren wird ein genetischer Hintergrund vermutet [46]. Eine familiäre
Mammakarzinombelastung ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für das Ovarialkarzinom
assoziiert [12]. Eine Vielzahl von Genen, insbesondere welche mit einer niedrigen
Penetranz aber mit relativ häufigem Vorkommen in der Bevölkerung und Prädisposition für
das familiäre Mamma- und Ovarialkarzinomsyndrom, wurden in den letzten Jahren bereits
identifiziert. Diese führen auf unterschiedlichste Art und Weise zu einer Risikoerhöhung
bezüglich der Brusttumorgenese. Mutationen in sechs dieser Genen (BRCA1, BRCA2,
TP53, PTEN, STK11, RAD51C, und CDH1) sind mit einem hohen, in vier Genen (PALB2,
BRIP1, ATM und CHEK2) mit mäßigem und in sechs Genen (CASP8, FGFR2, TOX2,
MAP3K1, LSP1 und 8q24 rs13281615) mit niedrigem Risiko assoziiert [3, 22, 30, 39, 46,
73, 86, 88, 101]. Jedes einzelne dieser Gene kann alleine oder in Summation mit anderen
Genpolymorphismen zur Entstehung von Brustkrebs beitragen [46].
Mutationen in den autosomal dominant vererbten Genen BRCA1/2 können zu einem
Verlust der Genfunktion bezüglich der Tumorsuppression führen [46, 86]. 3 – 8% aller und
15% der familiären Mamma- und Ovarialkarzinomsyndrome werden durch BRCA1/2
Mutationen verursacht [38, 80]. Bei beiden Mutationen liegt die Erkrankungsrate deutlich
über der von Frauen ohne Genpolymorphismen [4, 69]. Zudem tritt im Erkrankungsfall
durch Mutationen im BRCA1/2 Gen eine höhere Variabilität in der Tumorlokalisation
innerhalb der Brust und eine stärkere Tendenz zum jüngeren Lebensalter beim Zeitpunkt
der Erstdiagnose auf als bei Patientinnen mit sporadisch entstandenen Mammakarzinomen
[10, 46, 65]. Erklärt werden diese speziellen pathologischen Merkmale sowohl durch
verschiedene Mutationstypen und –lokalisationen als auch durch weitere, modifizierend
einwirkende Gene, Umweltfaktoren und einer gewissen genetischen Heterogenität [1, 36,
41, 46, 62]. Ein Großteil der Mammakarzinome, welche infolge von Mutationen in
Niedrigpenetranzgenen entstehen, sind östrogenrezeptorpositiv [6, 56]. Trotz all dieser
Erkenntnisse basieren aktuell noch 54% aller familiären Mamma- und
Ovarialkarzinomsyndrome auf unbekannten Genen mit unterschiedlich stark ausgeprägten
Risiken.
Bei 90 – 95% der Mammakarzinomerkrankungen kann allerdings kein genetischer
Hintergrund festgestellt werden [75, 104]. Der Großteil der Ursachen einer
8
Brustkrebserkrankung liegt bei den nicht hereditären Faktoren. Einflussfaktoren stellen das
Alter, der Body Mass Index (BMI), die reproduktive Anamnese und der persönliche
Lebensstil dar. Sowohl eine frühe Menarche (11. vs. 13. Lebensjahr: Relatives Risiko (RR)
1,2) und ein später Eintritt in die Menopause (54. vs. 50. Lebensjahr: RR 1,31) als auch ein
höheres Lebensalter bei der ersten Gravidität (35. vs. 20. Lebensjahr: RR 1,32), kein oder
nur kurzzeitiges Stillen, Nulliparität, ein erhöhter Nikotin- und Alkoholkonsum und
Brustvorerkrankungen zählen nach heutigen Erkenntnissen zu den Risikofaktoren für eine
Mammakarzinomerkrankung [11, 18, 27, 38, 46, 77]. Auch eine erhöhte
mammographische Dichte wurde mit einem deutlich erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert
[14-17, 20, 21, 57, 72, 94, 96, 103].
Ältere und postmenopausale Frauen [7, 17, 19, 21, 36, 55, 60, 71, 85, 89, 96, 102] sowie
Multiparae [8, 11, 18, 95] zeigen eine geringere mammographische Dichte. Bereits eine
ausgetragene Schwangerschaft kann die mammographische Dichte signifikant reduzieren
[64]. Dies lässt vermuten, dass die mit einer Schwangerschaft verbundene Reduktion des
Brustkrebsrisikos durch eine direkte Senkung der mammographischen Dichte vermittelt
werden könnte.
Im Bereich des Lebensstils können Inaktivität, falsche Ernährung und ein daraus
resultierendes Übergewicht, oder aber eine reduzierte Kalorienzufuhr das
Erkrankungsrisiko modulieren [11, 65, 78]. Insbesondere bei postmenopausalen Frauen
korreliert der BMI mit einer Erhöhung des Brustkrebsrisikos, was auf die erhöhte
Konzentration zirkulierender Sexualhormone zurückgeführt wird [82]. Bei diesen Frauen
wird Adipositas für 20%, bei den Frauen jenseits des 70. Lebensjahrs sogar für 27% der
Mammakarzinome verantwortlich gemacht [23]. Jedoch werden nicht nur die Inzidenzraten
mit einem erhöhten Körpergewicht assoziiert, auch die Brustkrebsmortalität bei
postmenopausal erkrankten Frauen weist eine Verbindung mit dem BMI auf [82].
Auch der Nikotin- und insbesondere der Alkoholkonsum sind proportional mit dem
Brustkrebsrisiko assoziiert [11, 63, 65]. 4% aller Mammakarzinome, insbesondere
hormonrezeptorpositive Tumore, werden auf den Alkoholgenuss zurückgeführt [23, 63].
Bereits ein mäßiger Alkoholkonsum erhöht das Erkrankungsrisiko (>35g vs. 0g / Tag: RR
1,35).
In Studien sind anamnestische Vorerkrankungen der Brust, wie Carcinoma in situ oder
andere Gewebewucherungen, als nicht hereditäre Risikofaktoren für eine
Brustkrebserkrankung bewiesen worden. Im Gegensatz zu anamnestisch gesunden Frauen
9
ist das Risiko bei Frauen mit einer ADH in der Anamnese 4,3fach, bei Frauen mit einem
LCIS in der Anamnese 6,9fach erhöht [63, 77].
In den Veröffentlichungen der Women’s Health Initiative Study [83] und Million Women
Study [13] wurde ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit einer
Hormonersatztherapie bzw. der Einnahme von oralen Kontrazeptiva, Östrogenen,
Östrogen-Gestagen Kombinationen oder Tibolon und einem erhöhten Risiko für die
Entwicklung eines Mammakarzinoms dargelegt. Des Weiteren wurde nach
Behandlungsende eine Reduktion des Risikos im Zeitraum von etwa 10 Jahren auf den
Ausgangswert nachgewiesen [8, 11, 52]. Nichtsdestoweniger hat das Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte in Anbetracht der umstrittenen, veröffentlichten Daten
im Sommer 2004 die Zulassung einiger Arzneimittel zur Hormontherapie moduliert. Das
Anwendungsgebiet der Medikamente wurde auf die Behandlung von schweren Formen der
Wechseljahresbeschwerden und, in Ausnahmefällen, auf die Vorbeugung von Osteoporose
begrenzt [84].
Der wohl gravierendste demographische Faktor, welcher bei der Entwicklung eines
Mammakarzinoms mitwirkt, ist das Lebensalter. Die Brustkrebsprävalenz bei den unter 25-
jährigen Frauen beläuft sich auf rund 1%. Ab dem 30. Lebensjahr ist ein stetiger Anstieg
des Inzidenzrisikos zu verzeichnen, so dass bis zum 80. Lebensjahr etwa jede 10. Frau an
Brustkrebs erkrankt [8, 65].
Die primäre Prävention für Brustkrebs ist begrenzt. Dennoch kann eine gesunde
Lebensweise das Risiko einer Mammakarzinomerkrankung senken. Durch eine
postmenopausale sportliche Betätigung kann eine Risikoreduktion von 20 – 80% erreicht
werden [23, 97]. In Ausnahmefällen ist auch eine Medikamenteneinnahme geeignet, um
das Lebenszeitrisiko zu dezimieren [34].
10
2.3 Mammographiescreening
Die Entdeckung eines Mammakarzinoms in frühen Stadien ist relevant für die Therapie
und Prognose der Erkrankung. Ab einem Alter von 30 Jahren wird es Frauen zwar durch
die Krebsfrüherkennungs-Richtlinien ermöglicht, an Brustkrebsfrüherkennungsmaßnahmen
teilzunehmen, jedoch werden sie nur von 49,4% der anspruchsberechtigten Frauen
wahrgenommen. Diese Rate sinkt mit höherem Lebensalter der Frauen noch weiter [52].
Mittlerweile haben Frauen in Deutschland im Alter von 50 - 69 Jahren die Möglichkeit,
alle 24 Monate an einem Mammographiescreening zur Früherkennung von Brustkrebs
teilzunehmen. In der Mammographie können Tumore ab einem Durchmesser von 10 mm
dargestellt werden. Es ist bislang das einzige diagnostische Verfahren, für das eine Senkung
der Mortalität um 30% für die Altersgruppe der 50- bis 69-jährigen nachgewiesen wurde
[47, 49].
In Deutschland wurden in den Jahren 2001 und 2002 drei Modell-Regionen eingerichtet,
in denen ein gemäß den Europäischen Leitlinien [43] qualitätsgesichertes
Mammographiescreeningprogramm geprüft wurde [52]. Dieses Programm umfasste sowohl
Einladung und Information der Frauen und Erstellung und Befunden der
Screeningaufnahmen als auch eventuell notwendige Abklärungsdiagnostik und
Weiterleitung in eine individuelle Therapie. Bereits in diesen Modellprojekten konnte der
erwartete Inzidenzanstieg für Brustkrebs in der Altersklasse der 50- bis 69-jährigen eine
günstigere Tumorstadienverteilung und eine damit verbesserte Prognose der Erkrankung
verzeichnet werden [8].
2004 wurde infolge des Inkrafttretens der aktualisierten Krebsfrüherkennungsrichtlinien
die Grundlage für ein flächendeckendes und qualitätsgesichertes Mammographiescreening,
entsprechend der Modellregionen, gelegt, welches für Frauen zwischen 50 und 69 Jahren
zugelassen ist [52]. Bis Anfang 2009 haben alle bundesweit geplanten Screening-Einheiten
ihre Regelversorgung aufgenommen. Der erwartete Inzidenzanstieg trat, wie bereits in den
Modellregionen festgestellt, ein [68]. Unter dem 50. Lebensjahr zeigt sich das
Mammographiescreening als kontrovers, da bei jungen Frauen zwar 60 - 90% der
Karzinome mammographisch nachweisbar sind, die Beurteilung der Aufnahmen jedoch
durch die erhöhte Dichte der Brust deutlich erschwert und dadurch die Gefahr von
Fehldiagnosen erhöht ist [66, 70, 74].
11
Ziel der Früherkennung durch das Mammographiescreening ist eine deutliche Senkung
der Brustkrebsmortalität in der anspruchsberechtigten Altersgruppe der Frauen durch eine
Diagnose der Mammakarzinome in frühen Stadien. Die Zielgröße für die Teilnahme an
dieser Früherkennungsuntersuchung liegt nach den Europäischen Leitlinien bei 70%. Eine
geringere Teilnahmerate stellt das Erreichen des Ziels, die Senkung der Mortalität, in Frage
[68].
In den Modellregionen und ersten Hochrechnungen des flächendeckenden
Mammographiescreenings wurden sowohl für die Sensitivität, als auch für die Spezifität die
für ideale Früherkennungsmaßnahmen notwendigen hohen Werte erzielt [52, 68]. Eine
Erhöhung der Neuerkrankungsrate auf mehr als das Dreifache im Vergleich zu Regionen
ohne Screening und eine Wiedereinbestellungsrate für die Abklärungsdiagnostik von unter
den nach Europäischen Leitlinien vorgegebenen 7% zeichnen diese hohen Werte aus. Da
das Mammakarzinom, trotz seines häufigen Auftretens bei Frauen, eine relativ geringe
Inzidenzrate in der Allgemeinbevölkerung aufweist [8], spielt bei Screeninguntersuchungen
die Spezifität, also das Herausfiltern der gesunden Frauen, eine größere Rolle als die
Sensitivität.
Der positive prädiktive Wert (PPV) ist sowohl von der Sensitivität als auch von der
Spezifität abhängig. Zusätzlich ist er eine Funktion der Inzidenz in der beobachteten
Gruppe. Je höher die Inzidenz einer Erkrankung ist, desto höher ist der PPV. Um den PPV
im Mammographie-Screening noch weiter zu erhöhen, ist es möglich, durch Abfrage von
individuellen Risikofaktoren der Frauen vor der Untersuchung das Screening-Kollektiv in
Richtung Frauen mit höherem Erkrankungsrisiko zu verändern und damit einen
Inzidenzanstieg zu erreichen.
12
2.4 IBIS II Chemopräventionsstudie und Identifikation von potentiellen
Teilnehmerinnen an Chemopräventionsprogrammen
Die medikamentöse Prävention des Mammakarzinoms bei Frauen mit einem erhöhten
Brustkrebsrisiko ist ein neuer und vielversprechender Ansatz, mit der sich unter anderem
die IBIS II Chemopräventionsstudie beschäftigt [24, 32, 34, 48, 99, 100]. Dies ist eine
randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte und multizentrische Studie der
International Breast Cancer Intervention Study Group. Das primäre Studienziel ist die
Untersuchung der Effektivität von Anastrozol für die Primärprävention von Brustkrebs bei
postmenopausalen Frauen mit einem erhöhten Risiko für ein Mammakarzinom [32].
In Arm 1 erhalten die Teilnehmerinnen täglich Anastrozol über fünf Jahre, während in
Arm 2 ein Placebo über fünf Jahre verabreicht wird. In beiden Armen ist das Auftreten von
Brustkrebs (eingeschlossen einem DCIS) der Endpunkt der Studie. Die Berechnung des
individuellen Risikos der Frauen, auf dessen Grundlage die Einschlusskriterien basieren, ist
das Tyrer-Cuzick Risikomodell [93]. Aktuell sind in der IBIS II Chemopräventionsstudie
mehr als 5000 Frauen eingeschlossen. Die Rekrutierung wird noch bis Ende 2011
fortgeführt werden.
Die Bereitschaft zur Teilnahme an Chemopräventionsstudien ist allerdings oft gering, da
die potentiellen Teilnehmerinnen gesunde Frauen sind [24, 33, 48, 99]. Um hohe
Teilnahmeraten zu erzielen, wurden in verschiedenen Studien unterschiedliche
Rekrutierungsstrategien angewandt (Tabelle 1).
In der MORE Chemopräventionsstudie konnte durch eine Kombination von breit
angelegten Medienkampagnen und der Durchsicht von klinischen Datenbanken eine gute
Teilnehmerinnenrate in den USA und Kanada erreicht werden [24, 42]. In der NSABP-P2
Studie wurden Fragebögen in rund 200 amerikanischen Kliniken verteilt [99]. In der IBIS-I
Chemopräventionsstudie wurden Frauen in verschiedenen Sprechstunden
(humangenetische Beratung, beim Hausarzt), beim Mammographiescreening oder auch
über die Medien angesprochen [33]. Das gleiche Rekrutierungskonzept besteht in der IBIS
II Chemopräventionsstudie.
Da eine gute Rekrutierung zur erfolgreichen Durchführung von Chemopräventionsstudien
essentiell ist, ist die Identifikation von spezifischen Personencharakteristika, der an
Chemopräventionsstudien interessierten Frauen, entscheidend.
13
Sowohl eine geringe Schulbildung, Arbeitslosigkeit und keine Berufsausbildung, als auch
Scheidung, Verlust des Ehemannes oder zwei bzw. drei Kinder korrelieren mit einer
Bereitschaft zur Teilnahme an chemopräventiven Maßnahmen [47].
Auch die Aufklärung über die Erkrankung Brustkrebs, einschließlich der
prädisponierenden Risiken, durch den behandelnden Hausarzt oder Gynäkologen erhöht die
Bereitschaft zur Teilnahme an Chemopräventionsprogrammen [47]. Zusätzlich ist das
Interesse an diesen Programmen von der Einschätzung der Wahrscheinlichkeit an
Brustkrebs zu erkranken abhängig. Für Ärzte in der klinischen Praxis ist es trotz einiger
veröffentlichter Modelle zur Berechnung des Lebenszeitrisikos mittels Risikofaktoren [5,
26, 45, 51, 79] schwer Frauen bezüglich ihres Erkrankungsrisikos zu beraten. Die
Einschätzung des Lebenszeitrisikos mittels dieser Modelle könnte jedoch helfen, Frauen zu
identifizieren, die an Chemoprävention Interesse zeigen.
Für eine ideale Rekrutierung sollten bei der Befragung der Frauen möglichst viele dieser
Personencharakteristika berücksichtigt werden. In einer Mammographiescreeningkohorte
erreicht man einen Teil der Altersgruppe der 45 – 54 jährigen Frauen, in der die
Bereitschaft zur Teilnahme an Chemopräventionsprogrammen am größten ist [47]. Zudem
werden dort insbesondere die Frauen angesprochen, die durch Kenntnis ihrer
Risikofaktoren bereits an Präventionsmaßnahmen teilnehmen. Diese Charakteristika
könnten Frauen gleichzeitig auch dazu prädisponieren einen strukturierten Fragebogen
auszufüllen um eine Gelegenheit zu bekommen mehr über ihr persönliches Brustkrebsrisiko
und Chemoprävention zu erfahren.
14
Tab. 1: Rekrutierung von Frauen in Chemopräventionsstudien [24, 33, 48, 99]
Chemopräventionsstudie Rekrutierung
IBIS-I Bei humangenetischen Beratungen, beim Mammographie-
Screening, bei Hausärzten, Medien und Ansprechen Verwandter
von Frauen mit Brustkrebs
IBIS-II siehe IBIS-I; aktuell Studie noch nicht beendet
MORE
schriftliche Annoncen und Radio-Werbung in den USA und
Kanada; und Kliniksdatenbanken
NSABP-P2 Verteilung von Fragebögen an 200 Kliniken in den USA
2.5 Fragestellung
In einigen Studien wurde bereits die Effektivität antihormoneller Wirkstoffe als
Medikament zur Prävention von Brustkrebs nachgewiesen. Wegen der geringen
Beteiligung an derartigen Chemopräventionsstudien, wurde in der hier vorgestellten
Dissertationsarbeit versucht im Rahmen des deutschen Mammographie-
screeningprogramms zu erarbeiten, in wie weit bestimmte Personencharakteristika Frauen
dazu prädisponieren an einer Umfrage zum Brustkrebsrisiko und an einer Studie zur
Chemoprävention teilzunehmen.
Weitere Ziele waren, herauszufinden in wie weit das reale Brustkrebsrisiko mit der
Bereitschaft korreliert, an einem Beratungsgespräch über Brustkrebsrisiko und
chemopräventive Maßnahmen teilzunehmen. Zudem sollte die Teilnahmerate der Frauen an
präventiven Maßnahmen für Brustkrebs im Rahmen der IBIS-II Chemopräventionsstudie
ermittelt werden. Es wurden die Gründe identifiziert, die zur Ablehnung einer Teilnahme
an der IBIS-II Chemopräventionsstudie führten.
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3. Patientinnen und Methoden
3.1 Studienpopulation
Die multizentrische Umfrage wurde in fünf Mammographiescreeningeinheiten in
Deutschland - Regensburg, Freiburg, Erlangen Land, Erlangen Stadt/Nürnberg und
Bayreuth – zwischen 2007 und 2009 durchgeführt. In jedem Zentrum gab es einen
Verantwortlichen, der sicherstellte, dass die Mitarbeiter über das Studienprozedere
aufgeklärt waren und den Fragebogen in ihren Institutionen verteilten. Alle Frauen, die am
Mammographiescreening teilnahmen, wurden gebeten, einen Fragebogen auszufüllen und
direkt wieder abzugeben oder ihn mittels eines frankierten Rückumschlags an die
Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen zurückzuschicken. In Übereinkunft mit
den deutschen Empfehlungen für das Mammographiescreeningprogramm waren dies
Frauen von 50 bis 69 Jahren ohne anamnestische Brustkrebserkrankung, ohne gegenwärtige
Brustveränderungen und keiner Mammographiescreeninguntersuchung in den letzten zwei
Jahren. Die Einladung zu einer derartigen Untersuchung erfolgt durch populationsbezogene
Register aus dem entsprechenden Gebiet. Die genauen Methoden der Einladung im
Rahmen des Mammographiescreeningprogramms wurden bereits beschrieben [68, 87].
Es wurde eine Genehmigung von der Ethikkommission der Friedrich Alexander
Universität Erlangen erteilt. Eine Einwilligungserklärung wurde von allen teilnehmenden
Frauen gegeben.
3.2 Fragebogen
Der Fragebogen (siehe Appendix), zur Erfassung individueller Risikofaktoren wurde auf
der Grundlage der Auswahlkriterien für die Teilnahme an der IBIS-II
Chemopräventionsstudie entworfen. Im ersten Teil wurden persönliche Daten der Frauen
wie Körpergewicht, Größe, Geburtsdatum, Anzahl der Kinder, Menopausenstatus,
Hormonersatztherapie erfragt. Im zweiten Teil wurde die Eigenanamnese wie frühere
Brustoperationen und bestehende Krebserkrankungen mit speziellem Hinblick auf die
Brustkrebsanamnese erfragt. Der dritte Teil beschäftigte sich mit der Familienanamnese der
Frauen im Hinblick auf Brust- und Eierstockkrebs im Bezug auf die Risikoeinschätzung.
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Die Frauen wurden nach dem Wunsch einer Kontaktaufnahme, im Falle der Eignung für
die Teilnahme an der IBIS-II Chemopräventionsstudie, für den Erhalt weiterer
Informationen über Chemoprävention befragt. Bei Interesse wurden die Kontaktdaten
aufgenommen – Name, Telefonnummer, Ort. Alle Angaben der Frauen wurden in einer
dafür vorhergesehenen Datenbank dokumentiert, welche automatisch berechnete, ob eine
Eignung für die IBIS-II Chemopräventionsstudie besteht. Daten über die
mammographische Dichte, welche ein Einschlusskriterium für die IBIS-II
Chemopräventionsstudie ist, wurden hierbei nicht berücksichtigt.
Die Fragebögen wurden in der Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen für den
Zeitraum der Studie archiviert und nach Ende der Studie vernichtet.
3.3 Beratungsgespräch
Frauen, welche, im Falle der Eignung für die Teilnahme an der IBIS-II
Chemopräventionsstudie, Interesse an weiteren Informationen zeigten, wurden angerufen
und es wurde ein Termin für eine persönliche Beratung über mögliche
Präventionsmöglichkeiten, eingeschlossen chemopräventiver Behandlungen, im jeweiligen
Studienzentrum vereinbart.
In diesem Gespräch wurden insbesondere drei Themenbereiche angesprochen:
1. Gesundheitsfördernde Maßnahmen im Allgemeinen, die zusätzlich das
Brustkrebsrisiko senken können.
2. Primäre Prävention, welche durch eine Medikamenteneinnahme erfolgen kann und,
bei Eignung, das Angebot zur Teilnahme an der IBIS-II-Studie mit Einwilligung in
die Einverständniserklärung.
3. Darlegung der Möglichkeit einer Beratung über die Risikosprechstunde der
Frauenklinik und der Humangenetik des Universitätsklinikums Erlangen bezüglich
dieses Krankheitsbildes bei Hinweisen auf ein familiäres Mamma- und
Ovarialkarzinomsyndrom.
17
3.4 Statistische Auswertung
Alle Daten sind als Mittelwerte mit Standardabweichung oder als Anzahl und
Prozentzahlen, soweit nicht anders angegeben, dargestellt. Studienteilnehmerinnern, welche
die Einschlusskriterien erfüllten und zusätzlich Interesse an Informationen über
Möglichkeiten zur Primärprävention von Brustkrebs bekundeten, wurden durch
angemessene statistische Tests mit den Teilnehmerinnen verglichen, welche sich keinen
weiteren Kontakt wünschten. Die Nullhypothese lautete jeweils „Die Gruppen
unterscheiden sich nicht“. Für stetige Zielmerkmale wurde der Student’s t-Test, für diskrete
und ordinal-kategoriale Merkmale der Wilcoxon Rangsummentest und für kategoriale
Zielmerkmale der χ²-Test oder exakte Test nach Fisher angewandt. Der χ²-Test wurde
benutzt, wenn alle erwarteten Häufigkeiten größer als fünf waren, andernfalls der exakte
Test nach Fischer. Zur Analyse diskreter, abhängiger Variablen wurden viele logistische
Regressionsmodelle entwickelt, um allgemeine Zusammenhänge zwischen den Wünschen
der Teilnehmerinnen (binäres Ergebnis) und Personencharakteristika (Prädiktorvariablen)
zu bewerten. Zum finalen Modell kam man durch Rückwärtselimination von
Prädiktorvariablen. Alle Tests sind zweiseitig und haben das Signifikanzniveau α = 0,05.
Alle statistischen Analysen wurden mit dem R-System für statistische Berechnungen
(Version 2.8.1; R Development Core Team, Wien, Österreich, 2008) durchgeführt.
18
4. Ergebnisse
4.1 Teilnahme
Insgesamt wurden im Zeitraum zwischen 2007
und 2009 an 5151 Frauen Fragebögen von den
fünf oben erwähnten teilnehmenden
Mammographiezentren verteilt. Diese wurden
von 49% der Frauen (n = 2524) ausgefüllt.
17,7% (n = 446 Frauen) erfüllten die
Einschlußkriterien der IBIS-II
Chemopräventionsstudie, wobei die
mammographische Dichte, welche ein weiteres
Einschlusskriterium für die Studie darstellt,
hierbei noch nicht beachtet wurde. Von diesen
Frauen zeigten 45,3% (n = 202) Interesse an
weiteren Informationen zur Prävention bzw. an
einem Beratungsgespräch. Nur 35 Frauen stellten
sich schließlich zur einer persönlichen Beratung
vor. Nach eingehender Beratung und
nochmaliger Überprüfung der Einschlusskriterien
konnten am Ende unserer Studie drei Frauen in
die IBIS-II Chemopräventionsstudie
eingeschlossen werden, siehe dazu auch
Abbildung 1.
Verteilte
Fragebögen
n = 5151
Geeignet für
IBIS-II Nein
Informationen
erwünscht
Nein
Persönliche
Beratung
Nein
In IBIS-II
übernommen Nein
Ausgefüllt
Nein
n = 3
n=2524
n = 35
n = 446
n = 202
n = 244
n = 2060
n = 167
n = 32
n = 2627
Abbildung 1
19
4.2 Soziodemographische Daten
Tabelle 2 zeigt die soziodemographischen Daten für die Teilnehmerinnen im
Mammographiescreeningprogramm, welche den Fragebogen ausgefüllt haben (n = 2524).
Das mittlere Alter der Frauen war 59,5 Jahre (Standardabweichung (SD) 6,2 Jahre). Unter
ihnen bildeten Frauen mit Kindern die größte Gruppe (89%). Das Alter der Frauen zum
Zeitpunkt ihrer ersten Geburt war durchschnittlich 23,6 Jahre (SD 4,5 Jahre). Der
durchschnittliche BMI der Frauen war 27,3 kg/m² (SD 5,5 kg/m²). Alle Teilnehmerinnen
waren postmenopausal, wobei das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt des Eintritts der
Menopause bei 49,1 Jahren (SD 5,9 Jahre) lag. 11,3% (n = 277) von diesen Frauen nahmen
Hormonpräparate im Rahmen einer Hormonersatztherapie (HRT) ein. Von allen Frauen
berichteten nur 9,6% (n = 241) von einer in der Vergangenheit liegenden Brustbiopsie,
während dabei bei 2,6% (n = 72) eine Gewebsveränderung, eingeschlossen
präneoplastischer Veränderungen, festgestellt wurde. 6,8% (n = 171) der Teilnehmerinnen
gaben eine Krebserkrankung in ihrer Eigenanamnese an. Bezüglich der Familienanamnese
gaben 14,4% (n = 364) der Frauen Verwandte mit einem Mamma- und/oder
Ovarialkarzinom an.
Tab. 2: Charakteristika der Frauen, welche den Fragebogen ausgefüllt haben (n=2524)
Alter bei Studienteilnahme (Jahre) Mittelwert (SD)
59,5 (6,2)
Größe (cm) Mittelwert (SD)
163,7 (6,1)
Gewicht (kg) Mittelwert (SD)
73,3 (15,3)
BMI (kg/m²) Mittelwert (SD)
27,3 (5,5)
Menopausenalter (Jahre) Mittelwert (SD)
49,1 (5,9)
Anzahl der Kinder Medianwert Nullipara (n (%))
2
259 (10,8)
Hormonersatztherapie (HRT) Ja (n (%)) Nein (n (%)) Unbekannt (n (%))
277 (11,3)
2089 (84,3)
110 (4,4)
20
Fortsetzung Tab. 2: Charakteristika der Frauen, welche den Fragebogen ausgefüllt haben (n=2524)
Alter bei der 1.Geburt Mittelwert (SD)
23,6 (4,5)
Verwandte mit Brustkrebs (n (%)) 364 (14,4)
Brustoperationen in der Anamnese (n (%)) 241 (9,6)
Gutartige Gewebewucherung in der Anamnese (n (%)) 215 (8,5)
Präneoplastische Gewebeveränderung in der Anamnese (n (%)) 72 (2,9)
Antiöstrogeneinnahme Ja (n (%)) Nein (n (%)) Unbekannt (n (%))
13 (0,5)
2267 (89,8)
244 (9,7)
Krebs in der Anamnese (n (%)) 171 (6,8)
Tab = Tabelle; BMI = Body mass index; HRT = Hormonersatztherapie; SD = Standardabweichung
4.3 Charakteristika der Frauen mit Interesse an Informationen über
Chemoprävention
Tabelle 3 stellt die Antworten der Frauen dar, die für die Teilnahme an der IBIS-II
Chemopräventionsstudie geeignet waren (n = 446), eingeschlossen der Frage nach ihrem
Interesse für weitere Informationen über Primärprävention von Brustkrebs. Die Frauen, die
weitere Informationen über Möglichkeiten zur Risikoreduktion erhalten wollten, waren
signifikant jünger (p < 0,01), hatten signifikant mehr Kinder (p = 0,03) und mehr
Verwandte mit Brustkrebs in der Anamnese (p < 0,001), als Frauen, die kein Interesse
daran zeigten. Keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen gab es jedoch bezüglich
des BMI, einer HRT oder einer eigenanamnestischen Brustbiopsie bzw. Krebserkrankung.
Alle Personencharakteristika aus Tabelle 3 wurden in einem multivariaten
Regressionsmodell untersucht. Die Variablen „Verwandte mit Brustkrebs“ und „Anzahl der
Kinder“ blieben statistisch signifikant (Tabelle 4). Insbesondere die Anzahl der
Verwandten mit einem Mammakarzinom in der Anamnese hatten einen großen Einfluss auf
das Verhalten der Frauen und verdoppelte fast das Interesse in dieser Subgruppe an
weiteren Informationen über Chemoprävention (Tabelle 4).
21
Tab. 3: Charakteristika der Frauen, welche für die Aufnahme in die IBIS-II Chemopräventionsstudie geeignet
waren (n=446), bezogen auf ihr Interesse weitere Informationen zu erhalten (Mittelwert und Standardabweichung
für das Alter und Body Mass Index, Anzahl und Prozentzahlen für alle anderen Charakteristika)
Charakteristika Weitere
Informationen
erwünscht n (%)
Keine weiteren
Informationen
erwünscht n (%)
P - Wert
Verwandte mit Brustkrebs 0 1 ≥ 2
109 (38,8)
54 (52,9)
24 (72,7)
172 (61,2)
48 (47,1)
9 (27,3)
< 0,0001a
Alter (Jahren) < 55 55 – 64 > 64
18 (69,2)
83 (44,9)
94 (42,5)
8 (30,8)
102 (55,1)
127 (57,5)
< 0,01b
Anzahl der Kinder 0 1 ≥ 2
34 (33,3)
55 (48,2)
102 (49,0)
68 (66,7)
59 (51,8)
106 (51,1)
0,03a
BMI < 19 19 – 25 25 – 30 > 30
6 (66,7)
56 (41,8)
83 (48,5)
45 (42,1)
3 (33,3)
78 (58,2)
88 (51,5)
62 (57,9)
0,50b
Hormonersatztherapie Ja Nein
24 (45,3)
168 (44,9)
29 (54,7)
206 (55,1)
0,94c
Brustoperationen in der Anamnese Ja Nein
23 (57,5)
175 (44,3)
17 (42,5)
220 (55,7)
0,14c
Gutartige Gewebewucherung in der Anamnese Ja Nein
14 (56,0)
16 (7,4)
11 (44,0)
201 (92,6)
0,35c
Präneoplastische Gewebeveränderung in
der Anamnese Ja Nein
1 (50,0)
171 (44,5)
1 (50,0)
213 (55,5)
1,00d
Krebs in der Anamnese Ja Nein
14 (45,2)
181 (45,1)
17 (54,8)
220 (54,9)
0,86c
Antiöstrogeneinnahme Ja Nein
2 (50,0)
182 (45,5)
2 (50,0)
218 (54,5)
1,00d
aWilcoxon Rangsummen-Test;
b Student’s t-Test;
c Chi-Quadrat Test;
d exakter Test nach Fisher
22
Tab 4: Multivariate logistische Regressionsanalyse, mit Interesse der Frauen an weiteren Informationen über
Chemoprävention, wie die Ergebnisse* und die Variablen in Tabelle 3 als Prädiktoren** gezeigt werden finales
Modell). Regressionskoeffizienten mit ihren Standardfehlern und P-Werten, odds ratios*** und 95% Konfidenz
Intervall in Klammern.
Variable Regressions-
koeffizient
Standard-
fehler P-Wert
Odds ratio
(95 % Konfidenzintervall)
Intercept -0,77 0,21 < 0,001 -
Verwandte mit
Brustkrebs 0,55 0,19 < 0,01 1,74 (1,20 bis 2,53)
Anzahl der Kinder 0,26 0,11 0,02 1,30 (1,06 bis 1,61)
* Ergebnis-Variable ist codiert mit 1, wenn weitere Informationen erwünscht und mit 0 für keine weiteren
Informationen erwünscht
**Ausgangswert: 0 Verwandte mit Brusktrebs; 0 Kinder
*** Odds ratio für jede Verwandte bzw. Kind
4.4 Charakteristika der Frauen mit Interesse an chemopräventiven Maßnahmen in
Anlehnung an die IBIS-II Einschlusskriterien
Die Charakteriska der Frauen die für die IBIS-II Chemopräventionsstudie geeignet
gewesen wären (n = 446) und Interesse an weiteren Informationen über Brustkrebs und
Chemoprävention gezeigt hatten ist in Tabelle 5 dargestellt. Die Analyse der Variablen
zeigt den starken Einfluss einer positiven Familienanamnese bezüglich Mamma- und/oder
Ovarialkarzinomen. Frauen, die mehr als eine Verwandte mit Brustkrebs hatten, wollten
sich signifikant öfter informieren (p < 0,01). Auch der Einfluss der Parität blieb nach
Angleichung an die IBIS-II Einschlusskriterien statistisch signifikant (p = 0,02).
Auch hier wurde ein multivariates logistisches Regressionsmodell verwendet. Frauen mit
„zwei oder mehr Erst- oder Zweitlinienverwandten mit anamnestischen Brust- und/oder
Eierstockkrebs“ und „Nullipara oder Erstgebärende ≥30 Jahre mit einer
Erstlinienverwandten, welche an Brustkrebs erkrankt ist“, zeigten das größte Interesse an
einem Beratungsgespräch. Auch hier hatte eine positive Familienanamnese bezüglich eines
Mamma- und/oder Ovarialkarzinoms den größten Einfluss und verdoppelte das Interesse in
dieser Subgruppe an weiteren Informationen über Chemoprävention (Tabelle 6).
23
Tab. 5: Interesse der Frauen, welche geeignet für die Aufnahme in die IBIS-II Studie waren (n = 446), an weiteren
Informationen über Präventionsmaßnahmen, bezogen auf die angeglichenen Charakteristiken der IBIS-II
Einschlusskriterien
Charakteristikum Weitere
Informationen
erwünscht n (%)
Keine weiteren
Informationen
erwünscht n (%)
P-Wert
Erstlinienverwandte, welche im Alter ≤ 50 an
Brustkrebs erkrankten Ja Nein
22 (57,3)
180 (44,4)
19 (46,3)
225 (55,6)
0,33
Zwei oder mehr Erst-/oder Zweitlinienverwandte,
welche an Brust-/ oder Ovarialkrebs erkrankten Ja Nein
24 (72,7)
178 (43,1)
9 (27,3)
235 (56,9)
< 0,01
Nullipara oder bei erster Geburt ≥ 30 Jahre und
Erstlinienverwandte mit Brustkrebs Ja Nein
12 (70,6)
190 (44,3)
5 (29,4)
239 (55,7)
0,06
Benigne Brustbiopsien mit proliferativen
Erkrankungen und eine Erstlinienverwandte mit
einer Brustkrebserkrankung ≤ 40 Jahre Ja Nein
6 (50,0)
196 (45,2)
6 (50,0)
238 (54,8)
0,97
Erstlinienverwandte mit Brustkrebs Ja Nein
32 (50,0)
170 (44,5)
32 (50,0)
212 (55,5)
0,50
Menopause nach 54 Jahren Ja Nein
83 (41,3)
119 (48,6)
118 (58,7)
126 (51,4)
0,15
Nulliparität oder Alter bei erster Geburt ≥ 30 Jahre Ja Nein
65 (32,2)
137 /67,8)
103 (43,4)
183 (32,2)
0,02
24
Tab. 6: Multivariate logistische Regressionsanalyse; Interesse der Frauen an weiteren Informationen über
Chemoprävention, wie die Ergebnisse* und die Variablen in Tabelle 5 als Prädiktoren gezeigt werden (finales
Modell). Regressionskoeffizienten mit ihren Standardfehlern und P-Werten, odds ratios und 95% Konfidenz
Intervall in Klammern.
Variable Regressions
-koeffizient Standard
-fehler P-Wert Odds ratio
(95 % Konfidenz-
intervall)
Intercept 0,12 0,21 0,57 -
≥2 Erst- oder Zweitlinienverwandte,
welche an Brust- oder Eierstockkrebs
erkrankten Nein Ja
0,86
0,44
0,05
1
2,35 (0,99 bis 5,57)
Nullipara oder Alter bei erster Geburt
≥ 30 Jahre und Erstlinienverwandte,
die an Brust- oder Ovarialkrebs
erkrankten Nein Ja
1,04
0,56
0,06
1
2,84 (0,95 bis 8,48)
Menopause > 54 Jahre Nein Ja
-0,39
0,24
0,09
1
0,68 (0,43 bis 1,07)
Nullipara oder Alter bei der ersten
Geburt ≥30 Jahre Nein Ja
-0,60
0,24
0,01
1
0,55 (0,34 bis 0,87)
* Ergebnis-Variable ist codiert mit 1, wenn weitere Informationen erwünscht und mit 0 für keine weiteren
Informationen erwünscht
25
4.5 Gründe für Ablehnung der Chemoprävention
Tabelle 7 stellt die Gründe der Frauen dar, die zwar für die Teilnahme an der IBIS-II
Chemopräventionsstudie geeignet waren, die aber an der Studie oder einem
Beratungsgespräch nicht teilnehmen wollten (n = 199). Der Hauptgrund für die Nicht-
Teilnahme bzw. für die Ablehnung eines Beratungsgesprächs war eine unauffällige
Mammographieaufnahme im Mammographiescreening, gefolgt von vorhandenen
Komorbiditäten. Erwartete organisatorische und zeitliche Probleme für die Frauen, die
durch einen festen Zeitplan und der Betreuung in den Studienzentren durch die Teilnahme
an einer klinischen Studie auftreten können, stellten sich als ein weiteres Hindernis für die
Anwerbung der Frauen für Chemopräventionsstudien heraus.
Tab. 7: Gründe von den Frauen, welche für die Aufnahme in die IBIS-II Chemopräventionsstudie geeignet waren
und weitere Informationen über Chemoprävention erhalten wollten, nicht an der Studie teilzunehmen(n = 199; 202
mit weiteren Informationen erwünscht minus 3 eingeschleusten Patientinnen)
Gründe für Ablehnung n %
Nicht pathologische Ergebnisse im Mammographie-Screening 84 42
Gegenwärtige chronische oder akute Erkrankungen gemäß der IBIS-II
Ausschlusskriterien (Infektion, Operationen,…) 40 20
Große Distanz zwischen Wohnort und Studienzentrum (Frauen können nicht ins
Studienzentrum gelangen) 24 12
Kontaktdaten nicht vorhanden oder unvollständige Angaben im Fragebogen (falsche
Telefonnummer, Patient verzogen,…) 16 8
Zeitliche Probleme (Frauen sind nicht bereit Zeit für die Studie zu investieren) 14 7
Unwilligkeit zur Teilnahme durch Beeinflussung durch Stellvertretern 7 4
Angst vor Nebenwirkungen von Anastrozol 6 3
Skepsis gegenüber klinischer Studien 4 2
Fehlende Bereitschaft zum Abbruch der laufenden Hormonersatztherapie 2 1
Sonstige Gründe 2 1
26
5. Diskussion
Soweit uns bekannt ist, ist unsere Studie die erste Untersuchung, welche die Bereitschaft
zur Einnahme von chemopräventiven Wirkstoffen für Brustkrebs unter gesunden Frauen in
einer bevölkerungsbasierten Mammographiescreeningeinheit untersucht hat. Durch die
freiwillige Teilnahme haben nur 49% (n = 2524) der Frauen den verteilten Fragebogen
ausgefüllt, wodurch eine Verzerrung der Auswertung nicht ganz ausgeschlossen werden
kann. Insgesamt 446 von 2524 Frauen (17,7%), die unseren Fragebogen ausfüllten, haben
auch die Einschlusskriterien der IBIS-II Chemopräventionsstudie erfüllt. Verglichen mit
früheren Studien, bei denen weniger als 10% der Frauen für Chemoprävention geeignet
waren [44], kann dies als ein hoher Prozentsatz betrachtet werden. Dennoch ist die
endgültige Teilnahmerate an der IBIS-II Chemopräventionsstudie mit drei von 446
geeigneten Frauen, im Vergleich zu bisherigen Studien, sehr gering [24, 33, 48, 99]. Durch
andere bereits erwähnte Rekrutierungskonzepte (Tab.1) konnten in der NSABP-P2 Studie
von 96.368 Frauen 19747 (20,5%) in die Studie eingeschleust werden [99]. Eine ähnlich
hohe Teilnahmerate konnte auch in der MORE Studie erreicht werden, in der von 22.379
Frauen 7705 (34,4%) für die Studie randomisiert wurden [24, 42].
Sowohl in einer früheren [106], als auch in der vorliegenden Studie wurde festgestellt,
dass Frauen, welche Informationen über Chemopräventionsmaßnahmen erhalten wollten,
signifikant jünger (p < 0,01) waren als die, die kein Interesse daran zeigten. Bei den Frauen
< 55 Jahren, welche für den Einschluss in die IBIS-II Chemopräventionsstudie geeignet
waren, baten 69,2% (n = 18) um weitere Informationen über Primärprävention. Obwohl im
Regressionsmodell der Unterschied nicht statistisch signifikant blieb, ist anzunehmen, dass
diese Frauen eher auf ihre Gesundheitsvorsorge achten und besser über die Relevanz von
Risikofaktoren informiert sind, als ältere Teilnehmerinnen.
Es wurde zwar festgestellt, dass die meisten Frauen ihr persönliches Risiko, an Brustkrebs
zu erkranken, im Allgemeinen überschätzen [58], jedoch ist die weibliche Bevölkerung
bezüglich des Risikofaktors der Nulliparität zu wenig sensibilisiert. Laut den Ergebnissen
der vorliegenden Studie hatten Frauen, welche sich für Informationen über
Chemoprävention interessierten, signifikant mehr Kinder (p = 0,03). Dieses Ergebnis blieb
auch signifikant (p = 0,02) unter den Frauen, welche den Einschlusskriterien der IBIS-II
Studie entsprachen. Bei Frauen, welche keine eigenen Kinder haben, waren 66,7% (n = 68)
trotz des dadurch resultierenden Risikofaktors für Brustkrebs an keinem weiteren Kontakt
27
interessiert. Da die Bereitschaft zur Teilnahme an Chemopräventionsstudien mit dem
subjektiv eingeschätzten Risiko für eine Mammakarzinomerkrankung korreliert, ist dieses
Ergebnis beim Entwurf von Rekrutierungsstrategien zukünftig zu beachten. Es sollte eine
effizientere Aufklärung über das Brustkrebsrisiko in diesem Themenbereich erfolgen.
Die neuen Erkenntnisse über Nebenwirkungen einer Hormonersatztherapie, wie
kardiovaskuläre Ereignisse oder ein erhöhtes Brustkrebsrisiko, sind in den letzten Jahren in
das Bewusstsein der Allgemeinbevölkerung getreten. Dadurch hat sich die Einstellung der
Frauen gegenüber einer hormonellen Behandlung der Wechseljahresbeschwerden verändert
und die Einnahmerate ging deutlich zurück [11, 13, 61]. In einer anderen Studie zeigte sich,
dass 61,4% der befragten Frauen eine aktuelle oder in der Vergangenheit liegende
medikamentöse Behandlung ihrer Wechseljahresbeschwerden im Rahmen einer
Hormonersatztherapie subjektiv als relevanten Risikofaktor für die Entwicklung eines
Mammakarzinoms wahrnahmen [47]. Jedoch steht - nach den Ergebnissen dieser Studie -
dieses Bewusstsein der Frauen weder in positiver noch negativer Assoziation mit dem
Wunsch nach einer Teilnahme an einer Chemopräventionsstudie [47]. Diese Daten wurden
vor der Veröffentlichung der Million Women Study [90] und der Women’s Health
Initiative (WHI) Studie [91] erhoben, in denen durch den kombinierten Einsatz von
Östrogen-Gestagen-Präparaten das erhöhte Risiko für Brustkrebs zum Zeitpunkt der
Behandlung und der Abfall des Risikos nach Therapieende nachgewiesen wurde [13, 25,
83]. Die Publikationen der umstrittenen Daten über eine Hormonersatztherapie haben in
den letzten Jahren zu einer signifikanten Reduktion im Einsatz von hormonellen
Wirkstoffen zur Behandlung von Wechseljahresbeschwerden geführt [67]. Auch die
Auswertungen der Variablen, die für die Teilnahme an der NSABP-P1
Chemopräventionsstudie eine Rolle spielten, haben gezeigt, dass die Forderung, während
der Studienbeteiligung keine Hormonersatztherapie erhalten zu dürfen ein wichtiger
Hinderungsgrund für die Teilnahme war [105]. Allerdings waren weder die Ergebnisse der
Million Women Study noch die der WHI-Studie bekannt, als diese Daten veröffentlicht
wurden. Im Gegensatz dazu ließ sich im Kollektiv der gegenwärtigen Studie keine
signifikante Korrelation zwischen dem Erhalt einer Hormonersatztherapie und dem
Interesse der Frauen an weiteren Informationen über Chemopräventionsmöglichkeiten von
Brustkrebs und der Teilnahme an der IBIS-II Chemopräventionsstudie feststellen. Somit
hat die Hormonersatztherapie den prädiktiven Wert im Hinblick auf die Teilnahme an
Chemopräventionsstudien verloren. Sowohl 11,3% (n = 277) aller Teilnehmerinnen
28
(n = 2524), die den Fragebogen ausfüllten, gaben an, derzeitig eine Hormonersatztherapie
zu erhalten, als auch 11,8% (n = 53) in der Gruppe der Frauen, die für den Einschluss in die
IBIS-II Chemopräventionsstudie geeignet waren (n = 446). Die Auswertung im Hinblick
auf den Wunsch nach weiteren Informationen (p = 0,94) über Risiken von Brustkrebs oder
Chemopräventionsmöglichkeiten zeigte keine Unterschiede zwischen derzeitig hormonell
behandelten Frauen, welche von uns kontaktiert werden wollten (45,3%; n = 24), und
denjenigen, welche sich unter diesen Bedingungen keinen weiteren Kontakt wünschten
(54,7%; n = 29). Dies lässt sich auch durch die Tatsache bestätigen, dass nur 1% (n = 2)
von den für die IBIS-II Chemopräventionsstudie geeigneten Frauen (n = 199) als Grund für
die Ablehnung der Teilnahme an einem Beratungsgespräch bzw. an der Präventionsstudie
Bedenken über das Absetzen der Hormonersatztherapie angegeben haben. Um das Wissen
der Frauen über Brustkrebsrisikofaktoren zu verbessern, ist eine bessere Aufklärung durch
Informationsquellen wie dem Haus- oder Frauenarzt nötig [61, 105, 106].
Der Schlüsselfaktor für die Bereitschaft einer Teilnahme an chemopräventiven
Maßnahmen scheint eine positive Familienanamnese bezüglich eines Mamma- oder
Ovarialkarzinoms zu sein, welche von 14,4% (n = 364) der Teilnehmerinnen der
vorliegenden Studie angegeben wurde. Es ergab sich eine deutliche Assoziation zwischen
dem Wunsch nach weiteren Informationen über Chemoprävention bzw. der Teilnahme an
einem Beratungsgespräch und einer positiven Familienanamnese (p < 0,01). Eine positive
Familienanamnese verdoppelte fast das Interesse der Frauen an weiteren Informationen
über Chemoprävention im Gegensatz zu Frauen ohne Verwandten mit Brustkrebs. In der
Gruppe der Frauen, welche für den Einschluss in die IBIS-II Chemopräventionsstudie
geeignet waren und zwei oder mehr Erst- bzw. Zweitlinienverwandte mit einem Mamma-
oder Ovarialkarzinom hatten, zeigte der Großteil, 72,7% (n = 24), Interesse an weiteren
Informationen zu Chemopräventionsmöglichkeiten. Außerdem war die Anzahl derjenigen,
welche mehr als eine Verwandte mit Brustkrebs hatten, unter den Frauen signifikant höher,
die an weiteren Informationen über Chemoprävention interessiert waren (p < 0,01), als bei
den Teilnehmerinnen, welche kein Interesse bekundeten. Da die Frauen demnach die
Vererbung als gravierenden Risikofaktor für die Erkrankung an einem Mamma- oder
Ovarialkarzinom wahrnehmen, baten Teilnehmerinnen mit positiver Familienanamnese
diesbezüglich mehr als zweimal so oft als andere um weitere Informationen zum Thema
Risikoreduktion. Diese Information sollte genutzt werden, um die Rekrutierung für
29
Teilnehmerinnen einer derartigen Chemopräventionsstudie, wie der IBIS-II
Chemopräventionsstudie, zu verbessern.
Die Mehrheit der Frauen, die für IBIS-II Chemopräventionsstudie geeignet waren und an
weiteren Informationen interessiert waren, wollte nicht an der Studie teilnehmen (n = 199).
Für diese Frauen war eine unauffällige Mammographie im Mammographiescreening (42%)
der Hauptgrund für eine Ablehnung der Teilnahme. Daher erscheint es zweifelhaft, ob ein
Chemopräventions-Assessment in einem Mammographiescreeningprogramm umgesetzt
werden kann. Die Tatsache einen nicht pathologischen Befund in der Mammographie zu
haben überwiegt scheinbar die Angst vor einem erhöhten Brustkrebsrisiko und der nötigen
Chemoprävention.
Im Hinblick auf die prädiktiven Werte in dieser Studie hat das logistische Regressions-
Modell 70% der Frauen, welche keine Informationen wünschten, aber nur 42% der Frauen,
welche an weiteren interessiert waren, richtig eingeordnet. Wenn man davon ausgeht (wie
es beobachtet wurde), dass im Allgemeinen etwa die Hälfte aller geeigneten
Teilnehmerinnen derzeitig an weiteren Informationen interessiert ist, ist der positiv
prädiktive Wert dieses Modells beinahe 60%. Allerdings sind diese Schätzungen
optimistisch, da sie auf den gleichen Daten beruhen, welche benutzt wurden, um das
Modell anzupassen.
Eine Zusammenfassung der vorliegenden Ergebnisse zeigt, dass Frauen, die an einem
bevölkerungsbasierten Mammographiescreeningprogramm teilnehmen, bereit sind, einen
kurzen, strukturierten Fragebogen auszufüllen. Dies rechtfertigt das vorliegende
Studiendesign und bietet Frauen die Gelegenheit mehr über ihr persönliches
Brustkrebsrisiko und Chemopräventionsmöglichkeiten zu erfahren. Allerdings war das
Ergebnis der Rekrutierung für die IBIS-II Chemopräventionsstudie im Rahmen dieses
Mammographiescreeningprogramms enttäuschend. Interessanterweise stellten sich keine
Bedenken der Frauen bezüglich eines Absetzens der Hormonersatztherapie als prädiktiver
Wert für die Teilnahme an Chemopräventionsstudien heraus.
Um die Teilnahmeraten an Chemopräventionsstudien zu verbessern, sollten vier
Hauptbereiche beachtet werden, die für Frauen bei Teilnahme an derartigen Studien wichtig
sind [58]. Zum einen sollten mögliche unerwünschte Nebenwirkungen wie
Wechseljahresbeschwerden, Osteoporose, Gelenk- und Muskelschmerzen, welche
beispielsweise bei Aromatasehemmern auftreten können [93], tolerabel sein. Zum anderen
30
müssen die Frauen neben dem eigenen Interesse an ihrer körperlichen Gesundheit an die
Effizienz des Medikaments glauben und zusätzlich die Angst überwinden, welche bei der
präventiven Einnahme eines Wirkstoffes mit potentiellen Nebenwirkungen aufkommen
kann [58].
Dennoch sind weitere Kenntnisse über Faktoren, wie beispielsweise die
mammographische Dichte, nötig, welche die Einstellung der Patientinnen zur Teilnahme an
Präventionsstudien beeinflussen, um das Studiendesign, die Einschlusskriterien, die
Erhöhung der Teilnahmeraten und Compliance in diesen Studien zu verbessern. Die
Beurteilung der Auswirkung des Brustkrebsrisikos einer Frau, von Parität und Alter vor
Eintritt in eine klinische Studie, könnten helfen, mögliche Teilnehmerinnen zu
identifizieren.
31
6. Literaturangabe
[1] Adem C, Reynolds C, Soderberg CL, Slezak JM, McDonnell SK, Sebo TJ, Schaid
DJ, Myers JL, Sellers TA, Hartmann LC, Jenkins RB. (2003) Pathologic
characteristics of breast parenchyma in patients with hereditary breast carcinoma,
including BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Cancer. 97(1):1 - 11.
[2] Albert US, Altland H, Duda VF, Engel J, Geraedts M, Heywang-Köbrunner S,
Hölzel D, Kalbheim E, Kaufmann M, Kreienberg R, Kreipe H, Lebeau A, Loibl S,
Nass-Griegoleit I, Nestle-Krämling C, Possinger K, Schlake W, Schmutzler R,
Schreer L, Schulte H, Schulz KD, Schulz-Wendtland R, Wallwiener D, Bender HG.
(2007) Aktuelle Gesundheitsziele zur Sekundärprävention von Brustkrebs in
Deutschland. Geburtshilfe Frauenheilkunde. 67:1026 - 1029.
[3] Allinen M, Huusko P, Mantyniemi S, Launonen V, Winqvist R. (2001) Mutation
analysis of the CHK2 gene in families with hereditary breast cancer. Br J Cancer.
85(2):209-212.
[4] Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL, Loman N,
Olsson H, Johannsson O, Borg A, Pasini B, Radice P, Manoukian S, Eccles DM,
Tang N, Olah E, Anton-Culver H, Warner E, Lubinski J, Gronwald J, Gorski B,
Tulinius H, Thorlacius S, Eerola H, Nevanlinna H, Syrjakoski K, Kallioniemi OP,
Thompson D, Evans C, Peto J, Lalloo F, Evans DG, Easton DF. (2003) Average
risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations
detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22
studies. Am J Hum Genet. 72(5):1117-1130.
[5] Antoniou AC, Pharoah PP, Smith P, Easton DF. (2004) The BOADICEA model of
genetic susceptibility to breast and ovarian cancer. Br J Cancer. 91(8):1580-1590.
[6] Antoniou AC, Spurdle AB, Sinilnikova OM, Healey S, Pooley KA, Schmutzler RK,
Versmold B, Engel C, Meindl A, Arnold N, Hofmann W, Sutter C, Niederacher D,
Deissler H, Caldes T, Kampjarvi K, Nevanlinna H, Simard J, Beesley J, Chen X,
Neuhausen SL, Rebbeck TR, Wagner T, Lynch HT, Isaacs C, Weitzel J, Ganz PA,
Daly MB, Tomlinson G, Olopade OI, Blum JL, Couch FJ, Peterlongo P, Manoukian
S, Barile M, Radice P, Szabo CI, Pereira LH, Greene MH, Rennert G, Lejbkowicz
F, Barnett-Griness O, Andrulis IL, Ozcelik H, Gerdes AM, Caligo MA, Laitman Y,
Kaufman B, Milgrom R, Friedman E, Domchek SM, Nathanson KL, Osorio A,
Llort G, Milne RL, Benitez J, Hamann U, Hogervorst FB, Manders P, Ligtenberg
MJ, van den Ouweland AM, Peock S, Cook M, Platte R, Evans DG, Eeles R,
Pichert G, Chu C, Eccles D, Davidson R, Douglas F, Godwin AK, Barjhoux L,
Mazoyer S, Sobol H, Bourdon V, Eisinger F, Chompret A, Capoulade C, Bressac-
de Paillerets B, Lenoir GM, Gauthier-Villars M, Houdayer C, Stoppa-Lyonnet D,
Chenevix-Trench G, Easton DF. (2008) Common breast cancer-predisposition
alleles are associated with breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation
carriers. Am J Hum Genet. 82(4):937-948.
[7] Atkinson C, Warren R, Bingham SA, Day NE. (1999) Mammographic patterns as a
predictive biomarker of breast cancer risk: effect of tamoxifen. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 8(10):863-866.
[8] Batzler W, Giersiepen K, Hentschel S, Husmann G, Kaatsch P, Katalinic A,
Kieschke J, Kraywinkel K, Meyer M, Stabenow R, Stegmaier C, Bertz J, Haberland
J, Wolf U. (2008) Krebs in Deutschland 2003 – 2004. Häufigkeiten und Trends. 6.
32
überarbeitete Auflage. Robert Koch Institut [Hrsg] und Gesellschaft der
epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. [Hrsg]. Berlin.
[9] Baum M, Buzdar A, Cuzick J, Forbes J, Houghton J, Howell A, Sahmoud T. (2003)
Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for
adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer: results
of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and
safety update analyses. Cancer. 98(9):1802-1810.
[10] Beckmann MW, Bani MR, Fasching PA, Strick R, Lux MP. (2007) Risk and risk
assessment for breast cancer: molecular and clinical aspects. Maturitas. 57(1):56-60.
[11] Beckmann MW, Fasching PA, Weiss JM, Magener A, Ortmann O. (2003) Update
primäres Mammakarzinom Geburtshilfe Frauenheilkunde Refresher. 63:R65 - 85.
[12] Beckmann MW, Strick R, Strissel PL, Fasching PA, Oppelt P, Pohls UD, Malur
SU, Ackermann S. (2003) Aspects of molecular diagnostics and therapy in
obstetrics and gynecology. Expert Rev Mol Diagn. 3(3):279-287.
[13] Beral V. (2003) Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million
Women Study. Lancet. 362(9382):419-427.
[14] Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E, Jong RA, Hislop G,
Chiarelli A, Minkin S, Yaffe MJ. (2007) Mammographic density and the risk and
detection of breast cancer. N Engl J Med. 356(3):227-236.
[15] Boyd NF, Jensen HM, Cooke G, Han HL, Lockwood GA, Miller AB. (2000)
Mammographic densities and the prevalence and incidence of histological types of
benign breast disease. Reference Pathologists of the Canadian National Breast
Screening Study. Eur J Cancer Prev. 9(1):15-24.
[16] Boyd NF, Lockwood GA, Martin LJ, Knight JA, Jong RA, Fishell E, Byng JW,
Yaffe MJ, Tritchler DL. (1999) Mammographic densities and risk of breast cancer
among subjects with a family history of this disease. J Natl Cancer Inst.
91(16):1404-1408.
[17] Boyd NF, Rommens JM, Vogt K, Lee V, Hopper JL, Yaffe MJ, Paterson AD.
(2005) Mammographic breast density as an intermediate phenotype for breast
cancer. Lancet Oncol. 6(10):798-808.
[18] Brekelmans CT. (2003) Risk factors and risk reduction of breast and ovarian cancer.
Curr Opin Obstet Gynecol. 15(1):63-68.
[19] Brisson J, Brisson B, Cote G, Maunsell E, Berube S, Robert J. (2000) Tamoxifen
and mammographic breast densities. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 9(9):911-
915.
[20] Byrne C, Schairer C, Brinton LA, Wolfe J, Parekh N, Salane M, Carter C, Hoover
R. (2001) Effects of mammographic density and benign breast disease on breast
cancer risk (United States). Cancer Causes Control. 12(2):103-110.
[21] Byrne C, Schairer C, Wolfe J, Parekh N, Salane M, Brinton LA, Hoover R, Haile R.
(1995) Mammographic features and breast cancer risk: effects with time, age, and
menopause status. J Natl Cancer Inst. 87(21):1622-1629.
[22] Campeau PM, Foulkes WD, Tischkowitz MD. (2008) Hereditary breast cancer: new
genetic developments, new therapeutic avenues. Hum Genet. 124(1):31-42.
[23] Carmichael AR, Harbach L, Cooke R. (2009) Breast clinic and life style study
BLLISS. Int Semin Surg Oncol. 6:12.
[24] Cauley JA, Norton L, Lippman ME, Eckert S, Krueger KA, Purdie DW, Farrerons
J, Karasik A, Mellstrom D, Ng KW, Stepan JJ, Powles TJ, Morrow M, Costa A,
Silfen SL, Walls EL, Schmitt H, Muchmore DB, Jordan VC, Ste-Marie LG. (2001)
Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with
33
raloxifene: 4-year results from the MORE trial. Multiple outcomes of raloxifene
evaluation. Breast Cancer Res Treat. 65(2):125-134.
[25] Chlebowski RT, Kuller LH, Prentice RL, Stefanick ML, Manson JE, Gass M,
Aragaki AK, Ockene JK, Lane DS, Sarto GE, Rajkovic A, Schenken R, Hendrix
SL, Ravdin PM, Rohan TE, Yasmeen S, Anderson G. (2009) Breast cancer after use
of estrogen plus progestin in postmenopausal women. N Engl J Med. 360(6):573-
587.
[26] Claus EB, Risch N, Thompson WD. (1994) Autosomal dominant inheritance of
early-onset breast cancer. Implications for risk prediction. Cancer. 73(3):643-651.
[27] Collaborative Group on hormonal factors in breast cancer. (2002) Breast cancer and
breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological
studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973
women without the disease. Lancet. 360(9328):187-195.
[28] Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, Paridaens R, Jassem J, Delozier T, Jones SE,
Alvarez I, Bertelli G, Ortmann O, Coates AS, Bajetta E, Dodwell D, Coleman RE,
Fallowfield LJ, Mickiewicz E, Andersen J, Lonning PE, Cocconi G, Stewart A,
Stuart N, Snowdon CF, Carpentieri M, Massimini G, Bliss JM, van de Velde C.
(2004) A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen
therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med.
350(11):1081-1092.
[29] Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, Paridaens R, Coleman RE, Jones SE,
Jassem J, Van de Velde CJ, Delozier T, Alvarez I, Del Mastro L, Ortmann O,
Diedrich K, Coates AS, Bajetta E, Holmberg SB, Dodwell D, Mickiewicz E,
Andersen J, Lonning PE, Cocconi G, Forbes J, Castiglione M, Stuart N, Stewart A,
Fallowfield LJ, Bertelli G, Hall E, Bogle RG, Carpentieri M, Colajori E, Subar M,
Ireland E, Bliss JM. (2007) Survival and safety of exemestane versus tamoxifen
after 2-3 years' tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised
controlled trial. Lancet. 369(9561):559-570.
[30] Cox A, Dunning AM, Garcia-Closas M, Balasubramanian S, Reed MW, Pooley
KA, Scollen S, Baynes C, Ponder BA, Chanock S, Lissowska J, Brinton L,
Peplonska B, Southey MC, Hopper JL, McCredie MR, Giles GG, Fletcher O,
Johnson N, dos Santos Silva I, Gibson L, Bojesen SE, Nordestgaard BG, Axelsson
CK, Torres D, Hamann U, Justenhoven C, Brauch H, Chang-Claude J, Kropp S,
Risch A, Wang-Gohrke S, Schurmann P, Bogdanova N, Dork T, Fagerholm R,
Aaltonen K, Blomqvist C, Nevanlinna H, Seal S, Renwick A, Stratton MR, Rahman
N, Sangrajrang S, Hughes D, Odefrey F, Brennan P, Spurdle AB, Chenevix-Trench
G, Beesley J, Mannermaa A, Hartikainen J, Kataja V, Kosma VM, Couch FJ, Olson
JE, Goode EL, Broeks A, Schmidt MK, Hogervorst FB, Van't Veer LJ, Kang D,
Yoo KY, Noh DY, Ahn SH, Wedren S, Hall P, Low YL, Liu J, Milne RL, Ribas G,
Gonzalez-Neira A, Benitez J, Sigurdson AJ, Stredrick DL, Alexander BH,
Struewing JP, Pharoah PD, Easton DF. (2007) A common coding variant in CASP8
is associated with breast cancer risk. Nat Genet. 39(3):352-358.
[31] Cuzick J. (2005) Aromatase inhibitors for breast cancer prevention. J Clin Oncol.
23(8):1636-1643.
[32] Cuzick J. (2003) Aromatase inhibitors in prevention--data from the ATAC
(arimidex, tamoxifen alone or in combination) trial and the design of IBIS-II (the
second International Breast Cancer Intervention Study). Recent Results Cancer Res.
163:96-103; discussion 264-106.
34
[33] Cuzick J, Forbes J, Edwards R, Baum M, Cawthorn S, Coates A, Hamed A, Howell
A, Powles T. (2002) First results from the International Breast Cancer Intervention
Study (IBIS-I): a randomised prevention trial. Lancet. 360(9336):817-824.
[34] Cuzick J, Forbes JF, Sestak I, Cawthorn S, Hamed H, Holli K, Howell A. (2007)
Long-term results of tamoxifen prophylaxis for breast cancer--96-month follow-up
of the randomized IBIS-I trial. J Natl Cancer Inst. 99(4):272-282.
[35] Cuzick J, Powles T, Veronesi U, Forbes J, Edwards R, Ashley S, Boyle P. (2003)
Overview of the main outcomes in breast-cancer prevention trials. Lancet.
361(9354):296-300.
[36] Cuzick J, Warwick J, Pinney E, Warren RM, Duffy SW. (2004) Tamoxifen and
breast density in women at increased risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst.
96(8):621-628.
[37] Dunn BK, Ryan A. (2009) Phase 3 trials of aromatase inhibitors for breast cancer
prevention: following in the path of the selective estrogen receptor modulators. Ann
N Y Acad Sci. 1155:141-161.
[38] Easton DF. (2002) Familial risks of breast cancer. Breast Cancer Res. 4(5):179-181.
[39] Easton DF, Pooley KA, Dunning AM, Pharoah PD, Thompson D, Ballinger DG,
Struewing JP, Morrison J, Field H, Luben R, Wareham N, Ahmed S, Healey CS,
Bowman R, Meyer KB, Haiman CA, Kolonel LK, Henderson BE, Le Marchand L,
Brennan P, Sangrajrang S, Gaborieau V, Odefrey F, Shen CY, Wu PE, Wang HC,
Eccles D, Evans DG, Peto J, Fletcher O, Johnson N, Seal S, Stratton MR, Rahman
N, Chenevix-Trench G, Bojesen SE, Nordestgaard BG, Axelsson CK, Garcia-
Closas M, Brinton L, Chanock S, Lissowska J, Peplonska B, Nevanlinna H,
Fagerholm R, Eerola H, Kang D, Yoo KY, Noh DY, Ahn SH, Hunter DJ,
Hankinson SE, Cox DG, Hall P, Wedren S, Liu J, Low YL, Bogdanova N,
Schurmann P, Dork T, Tollenaar RA, Jacobi CE, Devilee P, Klijn JG, Sigurdson
AJ, Doody MM, Alexander BH, Zhang J, Cox A, Brock IW, MacPherson G, Reed
MW, Couch FJ, Goode EL, Olson JE, Meijers-Heijboer H, van den Ouweland A,
Uitterlinden A, Rivadeneira F, Milne RL, Ribas G, Gonzalez-Neira A, Benitez J,
Hopper JL, McCredie M, Southey M, Giles GG, Schroen C, Justenhoven C, Brauch
H, Hamann U, Ko YD, Spurdle AB, Beesley J, Chen X, Mannermaa A, Kosma
VM, Kataja V, Hartikainen J, Day NE, Cox DR, Ponder BA. (2007) Genome-wide
association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. Nature.
447(7148):1087-1093.
[40] Editorial. (2007) NCI and the STELLAR trial. Lancet. 369(9580):2134.
[41] Eisinger F, Jacquemier J, Charpin C, Stoppa-Lyonnet D, Bressac-de Paillerets B,
Peyrat JP, Longy M, Guinebretiere JM, Sauvan R, Noguchi T, Birnbaum D, Sobol
H. (1998) Mutations at BRCA1: the medullary breast carcinoma revisited. Cancer
Res. 58(8):1588-1592.
[42] Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK,
Christiansen C, Delmas PD, Zanchetta JR, Stakkestad J, Gluer CC, Krueger K,
Cohen FJ, Eckert S, Ensrud KE, Avioli LV, Lips P, Cummings SR. (1999)
Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis
treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple
Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA. 282(7):637-
645.
[43] European Commission. (2001) European Guidelines for quality assurance in
mammography screening, 3rd Edition. Office for Official Publications of the
European Communities, Luxembourg.
35
[44] Evans D, Lalloo F, Shenton A, Boggis C, Howell A. (2001) Uptake of screening
and prevention in women at very high risk of breast cancer. Lancet. 358(9285):889-
890.
[45] Fasching PA, Bani MR, Nestle-Kramling C, Goecke TO, Niederacher D, Beckmann
MW, Lux MP. (2007) Evaluation of mathematical models for breast cancer risk
assessment in routine clinical use. Eur J Cancer Prev. 16(3):216-224.
[46] Fasching PA, Lux MP, Bani M, Beckmann MW. (2004) Hereditäres Mamma- und
Ovarialkarzinom – ein Update Teil I – molekulare Grundlagen,
Tumorrisikoberatung und Risikoberechnung. Geburtshilfe Frauenheilkunde. 64:900
- 911.
[47] Fasching PA, von Minckwitz G, Fischer T, Kaufmann M, Schultz-Zehden B, Beck
H, Lux MP, Jacobs V, Meden H, Kiechle M, Beckmann MW, Paepke S. (2007) The
impact of breast cancer awareness and socioeconomic status on willingness to
receive breast cancer prevention drugs. Breast Cancer Res Treat. 101(1):95-104.
[48] Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM,
Vogel V, Robidoux A, Dimitrov N, Atkins J, Daly M, Wieand S, Tan-Chiu E, Ford
L, Wolmark N. (1998) Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst.
90(18):1371-1388.
[49] Fletcher SW, Elmore JG. (2003) Clinical practice. Mammographic screening for
breast cancer. N Engl J Med. 348(17):1672-1680.
[50] Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M. (2008) Effect of
anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-
month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 9(1):45-53.
[51] Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK, Green SB, Schairer C, Mulvihill JJ.
(1989) Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white
females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst. 81(24):1879-1886.
[52] Giersiepen K, Heitmann C, Janhsen K, Lange C. (2005)
Gesundheitsberichterstattung des Bundes, Heft 25 Brustkrebs. Robert Koch Institut
[Hrsg]. Berlin.
[53] Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, Castiglione M, Tu
D, Shepherd LE, Pritchard KI, Livingston RB, Davidson NE, Norton L, Perez EA,
Abrams JS, Therasse P, Palmer MJ, Pater JL. (2003) A randomized trial of letrozole
in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage
breast cancer. N Engl J Med. 349(19):1793-1802.
[54] Goss PE, Richardson H, Chlebowski R, Johnston D, Sarto GE, Maunsell E, Ingle
JN, Ales-Martinez JE. (2007) National Cancer Institute of Canada Clinical Trials
Group MAP.3 Trial: evaluation of exemestane to prevent breast cancer in
postmenopausal women. Clin Breast Cancer. 7(11):895-900.
[55] Greendale GA, Reboussin BA, Slone S, Wasilauskas C, Pike MC, Ursin G. (2003)
Postmenopausal hormone therapy and change in mammographic density. J Natl
Cancer Inst. 95(1):30-37.
[56] Gudmundsson J, Sulem P, Manolescu A, Amundadottir LT, Gudbjartsson D,
Helgason A, Rafnar T, Bergthorsson JT, Agnarsson BA, Baker A, Sigurdsson A,
Benediktsdottir KR, Jakobsdottir M, Xu J, Blondal T, Kostic J, Sun J, Ghosh S,
Stacey SN, Mouy M, Saemundsdottir J, Backman VM, Kristjansson K, Tres A,
Partin AW, Albers-Akkers MT, Godino-Ivan Marcos J, Walsh PC, Swinkels DW,
Navarrete S, Isaacs SD, Aben KK, Graif T, Cashy J, Ruiz-Echarri M, Wiley KE,
Suarez BK, Witjes JA, Frigge M, Ober C, Jonsson E, Einarsson GV, Mayordomo
36
JI, Kiemeney LA, Isaacs WB, Catalona WJ, Barkardottir RB, Gulcher JR,
Thorsteinsdottir U, Kong A, Stefansson K. (2007) Genome-wide association study
identifies a second prostate cancer susceptibility variant at 8q24. Nat Genet.
39(5):631-637.
[57] Harvey JA, Bovbjerg VE. (2004) Quantitative assessment of mammographic breast
density: relationship with breast cancer risk. Radiology. 230(1):29-41.
[58] Heisey R, Pimlott N, Clemons M, Cummings S, Drummond N. (2006) Women's
views on chemoprevention of breast cancer: qualitative study. Can Fam Physician.
52:624-625.
[59] Jakesz R, Jonat W, Gnant M, Mittlboeck M, Greil R, Tausch C, Hilfrich J, Kwasny
W, Menzel C, Samonigg H, Seifert M, Gademann G, Kaufmann M, Wolfgang J.
(2005) Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast
cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG
trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet. 366(9484):455-462.
[60] Kerlikowske K, Ichikawa L, Miglioretti DL, Buist DS, Vacek PM, Smith-Bindman
R, Yankaskas B, Carney PA, Ballard-Barbash R. (2007) Longitudinal measurement
of clinical mammographic breast density to improve estimation of breast cancer
risk. J Natl Cancer Inst. 99(5):386-395.
[61] Kinney AY, Richards C, Vernon SW, Vogel VG. (1998) The effect of physician
recommendation on enrollment in the Breast Cancer Chemoprevention Trial. Prev
Med. 27(5 Pt 1):713-719.
[62] Lakhani SR, Van De Vijver MJ, Jacquemier J, Anderson TJ, Osin PP, McGuffog L,
Easton DF. (2002) The pathology of familial breast cancer: predictive value of
immunohistochemical markers estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2,
and p53 in patients with mutations in BRCA1 and BRCA2. J Clin Oncol.
20(9):2310-2318.
[63] Lew JQ, Freedman ND, Leitzmann MF, Brinton LA, Hoover RN, Hollenbeck AR,
Schatzkin A, Park Y. (2009) Alcohol and risk of breast cancer by histologic type
and hormone receptor status in postmenopausal women: the NIH-AARP Diet and
Health Study. Am J Epidemiol. 170(3):308-317.
[64] Loehberg CR, Heusinger K, Jud SM, Haeberle L, Hein A, Rauh C, Bani MR, Lux
MP, Schrauder MG, Bayer CM, Helbig C, Grolik R, Adamietz B, Schulz-
Wendtland R, Beckmann MW, Fasching PA. (2010) Assessment of mammographic
density before and after first full-term pregnancy. Eur J Cancer Prev. 19(6):405-412.
[65] Lux MP, Ackermann S, Bani MR, Nestle-Kramling C, Goecke TO, Niederacher D,
Bodden-Heidrich R, Bender HG, Beckmann MW, Fasching PA. (2005) Age of
uptake of early cancer detection facilities by low-risk and high-risk patients with
familial breast and ovarian cancer. Eur J Cancer Prev. 14(6):503-511.
[66] Lux MP, Fasching PA, Bani MR, Beckmann MW. (2004) Hereditäres Mamma- und
Ovarialkarzinom – ein Update Teil II – Früherkennung, Prävention und Therapie.
Geburtshilfe Frauenheilkunde. 64:1037 - 1051.
[67] Majumdar SR, Almasi EA, Stafford RS. (2004) Promotion and prescribing of
hormone therapy after report of harm by the Women's Health Initiative. JAMA.
292(16):1983-1988.
[68] Malek D, Rabe P. (2009) Evaluationsbericht 2005 - 2007. Ergebnisse des
Mammographie-Screening-Programms in Deutschland. Kooperationsgemeinschaft
Mammographie [Hrsg.].
[69] Malone KE, Daling JR, Neal C, Suter NM, O'Brien C, Cushing-Haugen K,
Jonasdottir TJ, Thompson JD, Ostrander EA. (2000) Frequency of BRCA1/BRCA2
37
mutations in a population-based sample of young breast carcinoma cases. Cancer.
88(6):1393-1402.
[70] Mandelson MT, Oestreicher N, Porter PL, White D, Finder CA, Taplin SH, White
E. (2000) Breast density as a predictor of mammographic detection: comparison of
interval- and screen-detected cancers. J Natl Cancer Inst. 92(13):1081-1087.
[71] Maskarinec G, Pagano I, Lurie G, Kolonel LN. (2006) A longitudinal investigation
of mammographic density: the multiethnic cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev. 15(4):732-739.
[72] McCormack VA, dos Santos Silva I. (2006) Breast density and parenchymal
patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 15(6):1159-1169.
[73] Meindl A, Hellebrand H, Wiek C, Erven V, Wappenschmidt B, Niederacher D,
Freund M, Lichtner P, Hartmann L, Schaal H, Ramser J, Honisch E, Kubisch C,
Wichmann HE, Kast K, Deissler H, Engel C, Muller-Myhsok B, Neveling K,
Kiechle M, Mathew CG, Schindler D, Schmutzler RK, Hanenberg H. (2010)
Germline mutations in breast and ovarian cancer pedigrees establish RAD51C as a
human cancer susceptibility gene. Nat Genet. 42(5):410-414.
[74] Meyer JE, Kopans DB, Oot R. (1983) Breast cancer visualized by mammography in
patients under 35. Radiology. 147(1):93-94.
[75] Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu
Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W, Bell R, Rosenthal J, Hussey C, Tran T,
McClure M, Frye C, Hattier T, Phelps R, Haugen-Strano A, Katcher H, Yakumo K,
Gholami Z, Shaffler D, Stone S, Bayer S, Wray C, Bogden R, Dayananth P, Ward J,
Tonin P, Narod S, Bristow P, Norris F, Helvering L, Morrison P, Rosteck P, Lai M,
Barrett J, Lewis C, Neuhausen S, Cannon-Albright L, Goldgar D, Wiseman R,
Kamb A, Skolnick M. (1994) A strong candidate for the breast and ovarian cancer
susceptibility gene BRCA1. Science. 266(5182):66-71.
[76] Mouridsen H, Giobbie-Hurder A, Goldhirsch A, Thurlimann B, Paridaens R, Smith
I, Mauriac L, Forbes JF, Price KN, Regan MM, Gelber RD, Coates AS. (2009)
Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast
cancer. N Engl J Med. 361(8):766-776.
[77] Page DL, Schuyler PA, Dupont WD, Jensen RA, Plummer WD, Jr., Simpson JF.
(2003) Atypical lobular hyperplasia as a unilateral predictor of breast cancer risk: a
retrospective cohort study. Lancet. 361(9352):125-129.
[78] Papadopoulos FC, Pantziaras I, Lagiou P, Brandt L, Ekselius L, Ekbom A. (2009)
Age at onset of anorexia nervosa and breast cancer risk. Eur J Cancer Prev.
18(3):207-211.
[79] Parmigiani G, Berry D, Aguilar O. (1998) Determining carrier probabilities for
breast cancer-susceptibility genes BRCA1 and BRCA2. Am J Hum Genet.
62(1):145-158.
[80] Ponder BA. (2001) Cancer genetics. Nature. 411(6835):336-341.
[81] Powles T, Eeles R, Ashley S, Easton D, Chang J, Dowsett M, Tidy A, Viggers J,
Davey J. (1998) Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal
Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet.
352(9122):98-101.
[82] Reeves GK, Pirie K, Beral V, Green J, Spencer E, Bull D. (2007) Cancer incidence
and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study: cohort
study. BMJ. 335(7630):1134.
38
[83] Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick
ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J.
(2002) Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal
women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled
trial. JAMA. 288(3):321-333.
[84] Rottschäfer T. (2004) Hormontherapie: Noch keine echte Kehrtwende bei den
Verordnungen. Pressestelle des AOK-Bundesverbandes [Hrsg.]. Bonn.
[85] Rutter CM, Mandelson MT, Laya MB, Seger DJ, Taplin S. (2001) Changes in
breast density associated with initiation, discontinuation, and continuing use of
hormone replacement therapy. JAMA. 285(2):171-176.
[86] Schmutzler R, Schlegelberger B, Meindl A, Gerber WD, Kiechle M. (2003)
[Counselling, genetic testing and prevention in women with hereditary breast- and
ovarian cancer. Interdisciplinary recommendations of the consortium "Hereditary
Breast- and Ovarian Cancer" of the German Cancer AiD]. Zentralbl Gynakol.
125(12):494-506.
[87] Schulz-Wendtland R, Becker N, Bock K, Anders K, Bautz W. (2007)
[Mammography screening]. Radiologe. 47(4):359-369; quiz 370.
[88] Stacey SN, Manolescu A, Sulem P, Rafnar T, Gudmundsson J, Gudjonsson SA,
Masson G, Jakobsdottir M, Thorlacius S, Helgason A, Aben KK, Strobbe LJ,
Albers-Akkers MT, Swinkels DW, Henderson BE, Kolonel LN, Le Marchand L,
Millastre E, Andres R, Godino J, Garcia-Prats MD, Polo E, Tres A, Mouy M,
Saemundsdottir J, Backman VM, Gudmundsson L, Kristjansson K, Bergthorsson
JT, Kostic J, Frigge ML, Geller F, Gudbjartsson D, Sigurdsson H, Jonsdottir T,
Hrafnkelsson J, Johannsson J, Sveinsson T, Myrdal G, Grimsson HN, Jonsson T,
von Holst S, Werelius B, Margolin S, Lindblom A, Mayordomo JI, Haiman CA,
Kiemeney LA, Johannsson OT, Gulcher JR, Thorsteinsdottir U, Kong A, Stefansson
K. (2007) Common variants on chromosomes 2q35 and 16q12 confer susceptibility
to estrogen receptor-positive breast cancer. Nat Genet. 39(7):865-869.
[89] Stuedal A, Ma H, Bjorndal H, Ursin G. (2009) Postmenopausal hormone therapy
with estradiol and norethisterone acetate and mammographic density: findings from
a cross-sectional study among Norwegian women. Climacteric. 12(3):248-258.
[90] The Million Women Study Collaboration Group. (1999) The Million Women
Study: design and characteristics of the study population. Breast Cancer Res.
1(1):73-80.
[91] The Women's Health Initiative Study Group. (1998) Design of the Women's Health
Initiative clinical trial and observational study. Control Clin Trials. 19(1):61-109.
[92] Thurlimann B, Keshaviah A, Coates AS, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF,
Paridaens R, Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, Rabaglio M, Smith I, Wardley A,
Price KN, Goldhirsch A. (2005) A comparison of letrozole and tamoxifen in
postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 353(26):2747-
2757.
[93] Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J. (2004) A breast cancer prediction model incorporating
familial and personal risk factors. Stat Med. 23(7):1111-1130.
[94] Ursin G, Ma H, Wu AH, Bernstein L, Salane M, Parisky YR, Astrahan M, Siozon
CC, Pike MC. (2003) Mammographic density and breast cancer in three ethnic
groups. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 12(4):332-338.
[95] Vachon CM, Kuni CC, Anderson K, Anderson VE, Sellers TA. (2000) Association
of mammographically defined percent breast density with epidemiologic risk factors
for breast cancer (United States). Cancer Causes Control. 11(7):653-662.
39
[96] Vachon CM, van Gils CH, Sellers TA, Ghosh K, Pruthi S, Brandt KR, Pankratz VS.
(2007) Mammographic density, breast cancer risk and risk prediction. Breast Cancer
Res. 9(6):217.
[97] van Gils CH, Peeters PH, Bueno-de-Mesquita HB, Boshuizen HC, Lahmann PH,
Clavel-Chapelon F, Thiebaut A, Kesse E, Sieri S, Palli D, Tumino R, Panico S,
Vineis P, Gonzalez CA, Ardanaz E, Sanchez MJ, Amiano P, Navarro C, Quiros JR,
Key TJ, Allen N, Khaw KT, Bingham SA, Psaltopoulou T, Koliva M, Trichopoulou
A, Nagel G, Linseisen J, Boeing H, Berglund G, Wirfalt E, Hallmans G, Lenner P,
Overvad K, Tjonneland A, Olsen A, Lund E, Engeset D, Alsaker E, Norat T, Kaaks
R, Slimani N, Riboli E. (2005) Consumption of vegetables and fruits and risk of
breast cancer. JAMA. 293(2):183-193.
[98] Veronesi U, Maisonneuve P, Sacchini V, Rotmensz N, Boyle P. (2002) Tamoxifen
for breast cancer among hysterectomised women. Lancet. 359(9312):1122-1124.
[99] Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, Atkins JN,
Bevers TB, Fehrenbacher L, Pajon ER, Jr., Wade JL, 3rd, Robidoux A, Margolese
RG, James J, Lippman SM, Runowicz CD, Ganz PA, Reis SE, McCaskill-Stevens
W, Ford LG, Jordan VC, Wolmark N. (2006) Effects of tamoxifen vs raloxifene on
the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the
NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA.
295(23):2727-2741.
[100] Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, Atkins JN,
Bevers TB, Fehrenbacher L, Pajon ER, Wade JL, 3rd, Robidoux A, Margolese RG,
James J, Runowicz CD, Ganz PA, Reis SE, McCaskill-Stevens W, Ford LG, Jordan
VC, Wolmark N. (2010) Update of the National Surgical Adjuvant Breast and
Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial: Preventing
breast cancer. Cancer Prev Res (Phila). 3(6):696-706.
[101] Walsh T, King MC. (2007) Ten genes for inherited breast cancer. Cancer Cell.
11(2):103-105.
[102] Warren R. (2004) Hormones and mammographic breast density. Maturitas.
49(1):67-78.
[103] Wolfe JN, Saftlas AF, Salane M. (1987) Mammographic parenchymal patterns and
quantitative evaluation of mammographic densities: a case-control study. AJR Am J
Roentgenol. 148(6):1087-1092.
[104] Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S, Mangion J, Collins N, Gregory
S, Gumbs C, Micklem G. (1995) Identification of the breast cancer susceptibility
gene BRCA2. Nature. 378(6559):789-792.
[105] Yeomans-Kinney A, Vernon SW, Frankowski RF, Weber DM, Bitsura JM, Vogel
VG. (1995) Factors related to enrollment in the breast cancer prevention trial at a
comprehensive cancer center during the first year of recruitment. Cancer. 76(1):46-
56.
[106] Yeomans Kinney A, Vernon SW, Shui W, Weber DV, Schell M, Vogel VG. (1998)
Validation of a model predicting enrollment status in a chemoprevention trial for
breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 7(7):591-595.
40
7. Abkürzungsverzeichnis
Abb. : Abbildung
ADH : Atypische duktale Hyperplasie
ATM Ataxia telangiectasia mutated (ATM) serine/threonine protein kinase
BMI : Body Mass Index
BRCA 1/2 : Breast cancer 1/2 gene
BRIP1 : BRCA1-interacting protein 1
CASP1 : Caspase 1
CDH1 : Cadherine 1
CHEK : Serine/threonine-protein kinase CHEK (Checkpoint homolog)
CI : Confidence intervall
DCIS : Duktales carcinoma in situ
FGFR2 : Fibroblast growth factor receptor 2
IBIS : International Breast Cancer Intervention Study
HRT : Hormone Replacement Therapy
LCIS : Lobuläres carcinoma in situ
LSP1 : Lymphocyte-specific protein 1
MAP.3 : Mammary Prevention 3
MAP3K1 : Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1
MORE : Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation
MRT : Magnetresonanztomographie
NSABP P 1/2 : National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol 1/2
PALB2 : Partner and localizer of BRCA2
PTEN : Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten
PPV : Positiv prädiktiver Wert
RAD : RecA homolog (von E.coli)
SD : Standardabweichung
STAR : Study of Tamoxifen and Raloxifene
STELLAR : Study to Evaluate Letrozole and Raloxifene
STK11 : Serine/Threonine kinase 11
RR : Relatives Risiko
OD : Odds Ratio
41
Tab : Tabelle
TOX2 : High mobility group box family member 2
USA : United States of America
WHI : Women’s Health Initiative
42
8. Appendix
Fragebogen
43
44
9. Danksagung
Für die Möglichkeit der Durchführung meiner Dissertation an der Frauenklinik der
Friedrich Alexander Universität in Erlangen möchte ich mich bei dem Klinikumsdirektor
Prof. Dr. M. W. Beckmann bedanken.
Besonders bedanken möchte ich mich ebenso bei meinem Doktorvater, Priv.-Doz. Dr. P. A.
Fasching, für die interessante Aufgabenstellung, die vielfältige Unterstützung durch eine
immerwährende Diskussionsbereitschaft und die vielen Anregungen, die er mir gab.
Bei Herrn Lothar Häberle möchte ich mich insbesondere für die Hilfe bei der statistischen
Auswertung bedanken, der damit einen wichtigen Beitrag für das Gelingen meiner
Doktorarbeit beigetragen hat.
Für die nette und sehr hilfreiche Betreuung, die zudem immer vorhandene Hilfsbereitschaft
bei der Fertigstellung der Dissertation, dem Korrekturlesen der Arbeit und die stete Geduld
sei vor allem Dr. Christian Löhberg und Dr. Sebastian Jud herzlich gedankt.
Ein großer Dank gilt meiner Kollegin, Sabrina Heinrich, für die Unterstützung in jeglicher
Hinsicht, sei es bei der Verteilung der Fragebögen, bei der Dateneingabe und insbesondere
dem freundschaftlichen Beistand, wenn kein Ende in Sicht war.
Nicht versäumen will ich, mich bei den Mitarbeiter/-Innen des Mammobils, und der
teilnehmenden Zentren in Regensburg, Freiburg, Erlangen, Nürnberg und Bayreuth zu
bedanken, die das austeilen der Fragebögen übernommen haben, wenn es mir oder meiner
Kollegin nicht möglich war vor Ort zu sein.
Für das Korrekturlesen sei Christoph Plass, Sebastian Pawletta, Gesa Kaumann und
Sebastian Markus herzlich gedankt.
Ein sehr großer Dank gilt meiner Familie, insbesondere meinen Eltern, ohne die ein
Studium und eine Dissertation nicht möglich gewesen wären.
Außerdem meinen Freunden, und insbesondere meinem Freund, Sebastian Markus, die
mich stets bestärkt haben wenn ich an mir gezweifelt habe, mir Mut zusprachen und für die
erforderliche Abwechslung sorgten.
45
10. Lebenslauf
Persönliche Daten:
Name Nadine Rix
Adresse Chr.-Krautheimstr. 31
95100 Selb
Telefon 09287 – 1536
Mobiltelefon 0160 – 3586800
E-mail [email protected]
Geburtsdatum 30.10.1984
Staatsangehörigkeit deutsch
Konfession evangelisch
Familienstand ledig
Ausbildung:
1991 – 1995 Grundschule: Luitpoldschule, Selb
1995 – 2004 Gymnasium: Walter Gropius Gymnasium, Selb
Abschluss: Abitur 2004
2005 – 2011 Medizinstudium: Friedrich Alexander Universität,
Erlangen
Frühjahr 2007 Abschluss des ersten Abschnitts der ärztlichen Prüfung
Frühjahr 2011 Abschluss des zweiten Abschnitts der ärztlichen Prüfung
Praktika:
24.01.05 – 22.02.05 Pflegepraktikum Klinikum Fichtelgebirge Haus Selb
20.07.05 – 19.08.05 Pflegepraktikum Klinikum Fichtelgebirge Haus Selb
15.02.06 – 17.03.06 Pflegepraktikum Klinikum Fichtelgebirge Haus Selb
06.08.07 – 06.09.07 Famulatur Klinikum Fichtelgebirge Haus Selb Innere
(Chefarzt: Dr. Bertram Krüger)
13.02.08 – 13.03.08 Famulatur in Gemeinschaftspraxis Dr. Körner
(Allgemeinmedizin) und Dr. Votteler (Internist), Selb
01.08.08 – 31.08.08 Famulatur Klinikum Fichtelgebirge Haus Marktredwitz
Gynäkologie (Chefärztin: Dr. Maria Dietrich)
03.09.09 – 18.09.09 Famulatur in Praxis Dr. Rumpel (Orthopädie,
Rheumatologie), Regensburg
21.09.09 – 05.10.09 Famulatur in Gemeinschaftspraxis Dr. Stork und Dr.
Pilhofer (Orthopädie, Chirotherapie, Rheumatologie),
Regensburg
Kenntnisse und Fähigkeiten:
Fremdsprachen Englisch, Französisch, Latein
