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FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA
TRABALHO FINAL DO 6º ANO MÉDICO COM VISTA À ATRIBUIÇÃO DO
GRAU DE MESTRE NO ÂMBITO DO CICLO DE ESTUDOS DE MESTRADO
INTEGRADO EM MEDICINA
SÍLVIA CRISTINA CASTRO ALVES
FISIOPATOLOGIA DOS GÂNGLIOS DA BASE NA
DOENÇA DE PARKINSON ARTIGO DE REVISÃO
ÁREA CIENTÍFICA DE NEUROLOGIA
TRABALHO REALIZADO SOB A ORIENTAÇÃO DE:
PROF. DOUTOR ANTÓNIO FREIRE GONÇALVES
DR. JOÃO LEMOS
MARÇO 2012
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de
Parkinson
Sílvia Cristina Castro Alves
Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Trabalho elaborado sob a orientação do Professor Doutor António Freire1 e co-orientação do Dr. João Lemos2. 1Chefe de Serviço, Serviço de Neurologia, Hospitais da Universidade de Coimbra.
2Assistente Hospitalar, Serviço de Neurologia, Hospitais da Universidade de Coimbra
Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina
Artigo de Revisão
Março 2012
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
1
ÍNDICE
Glossário de abreviaturas 3
Agradecimentos 5
Resumo 7
Abstract 9
1. Introdução 11
1.1 Gânglios da Base 11
1.2 Doença de Parkinson 12
1.3 Factores de Risco 14
1.3.1 Idade 14
1.3.2 Ambientais 14
1.3.3 Genéticos 15
1.4 Neurodegeneração 17
2.Métodos 19
3. Resultados 21
3.1 Neurofisiologia dos Gânglios da Base 21
3.1.1 Anatomia e Neuroquímica dos Gânglios da Base 21
3.1.1.1 Estriado (Caudado e Putamen) 22
3.1.1.2 GPi e SNr 23
3.1.1.3 STN e GPe 24
3.1.1.4 Núcleo Pedúnculo-Pôntico 24
3.1.1.5 SNc 25
3.1.2 Circuito funcional dos Gânglios da Base 26
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
2
3.1.2.1 Via Directa 26
3.1.2.2 Via Indirecta 26
3.1.2.3 Movimento voluntário 28
3.2 Sistemas de neurotransmissão dos Gânglios da Base 29
3.2.1 Dopamina 30
3.2.2 Glutamato 32
3.2.3 Ácido gama-aminobutírico (GABA) 35
3.2.4 Acetilcolina 37
3.2.5 Resumo 40
3.3 Neurofisopatologia dos GB na Doença de Parkinson 41
3.3.1 Bradicinésia 44
3.3.2 Rigidez 47
3.3.3 Tremor 49
3.3.4 Instabilidade Postural 50
3.3.5 Outras alterações motoras 51
3.3.6 Sinais não motores na Doença de Parkinson 54
3.3.6.1 Síntomas Sensitivos/Sensoriais 55
3.3.6.2 Disfunção Autonómica 56
3.3.6.3 Perturbações do Sono 58
3.3.6.4 Perturbações Cognitivas e Psiquiátricas 59
4. Discussão/Conclusão 63
5. Bibliografia 69
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
3
GLOSSÁRIO DE ABREVIATURAS
AADC: Dopa-Descarboxilase
AMPA: α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico
ChAT: Colina Acetiltransferase
COMT: Catecol-O-metiltransferase
DAT: Transportador membranar de dopamina
DID: dyskinesia-improvement-dyskinesia/discinesias bifásicas
DOPAC: Ácido Dihidroxifenilacético
DP: Doença de Parkinson
EAAT: Transportador excitatório de aminoácidos
GABA: Ácido Gama-Aminobutírico
GABA-T: GABA Transaminase
GAD: Ácido glutâmico descarboxílase
GAT: Transportador membranar de GABA
GB: Gânglios da Base
GP: Globo Pálido
GPe: Globo Pálido Externo
GPi: Globo Pálido Interno
MAO: Monoamina oxidase
mGLUT: Receptores metabotrópico de glutamato
MMSE: Mini Mental State Examination
MPPP: 1-metil-4-fenil-4-propionoxipiperidina
MPTP: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
4
NMDA: N-metil-d-aspartato
NPP: Núcleo Pedúnculo-Pôntico
PET: Tomografia de emissão de positrões
PHA: Fenilalanina Hidroxilase
SN: Substantia Nigra
SNc: Substantia Nigra pars compacta
SNr: Substantia Nigra pars reticulada
STN: Núcleo Subtalâmico
TH: Tirosina Hidroxilase
TMS: estimulação magnética transcortical
VAChT: Transportadores vesiculares de acetilcolina
VGAT: Transportadores vesiculares de GABA
VGLUT: Transportador vesicular de glutamato
VMAT2: transportador vesicular monoamina 2 de dopamina
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
5
AGRADECIMENTOS
Agradeço em primeiro lugar a toda a minha família pela dedicação, pelo amor,
pelo carinho e compreensão incondicional.
Agradeço ao meu orientador, o senhor Professor Doutor António Freire
Gonçalves, pela disponibilidade sempre demonstrada para me receber e orientar.
Agradeço ao Dr. João Lemos, meu co-orientador, por ter estado sempre
presente e disponível para me auxiliar na execução de todo este trabalho.
Agradeço ainda à Dra. Helena Donato pela simpatia e profissionalismo
demostrados que permitiram acrescentar qualidade a todo este trabalho.
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
6
Para ser grande, sê inteiro: nada Teu exagera ou exclui
Sê todo em cada coisa. Põe quanto és No mínimo que fazes.
Assim em cada coisa a Lua toda Brilha, porque alta vive.
Ricardo Reis
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
7
RESUMO
Introdução: A Doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa, crónica e
progressiva, de etiologia desconhecida, cuja prevalência aumenta com a idade. É
caracterizada clinicamente por bradicinésia, tremor de repouso, rigidez e alteração dos
reflexos posturais. Os gânglios da base constituem um grupo de núcleos subcorticais
que estabelecem conexões entre si e com o córtex e o tálamo, através de circuitos que
contribuem para o controlo do movimento voluntário. As doenças do movimento, nas
quais se enquadra como paradigmática a doença de Parkinson, resultam da
perturbação do funcionamento destes circuitos. Deste modo, o estudo destas
estruturas permite identificar o seu papel no desempenho do movimento normal e na
doença. Objectivos: Com este trabalho pretende-se fazer uma revisão bibliográfica
sobre a fisiopatologia dos gânglios da base na doença de Parkinson, descrevendo a
sua fisiologia normal e procurando encontrar a relação entre as alterações presentes
nestes circuitos e as manifestações clínicas da doença. Material e Métodos: Foi
elaborada uma revisão sistematizada através de uma pesquisa seguindo o modelo da
pirâmide dos 5 S (5 níveis) de Haynes. De um total de 205 artigos foram selecionados
120 tendo em consideração a informação original, a publicação em revistas com
arbitragem científica, o número de citações, o factor de impacto e a credibilidade dos
autores e respectivas instituições. Foram ainda consultados artigos provenientes de
publicações de referência na área de Doenças do Movimento. Resultados: Na doença
de Parkinson, para além dos quatro sintomas cardinais, os doentes podem apresentar
outras alterações motoras, como discinésias, fenómenos de “On-off”, “Wearing off”,
”No on”, ”Delayed on”, acinésia matinal e freezing; sintomas sensitivos; sintomas
autonómicos; perturbações cognitivas; manifestações psiquiátricas (depressão,
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
8
ansiedade, perturbações do sono). Apesar da fisiopatologia subjacente a cada um
deles ser distinta e as alterações atingirem diferentes regiões cerebrais, praticamente
todos possuem um ponto em comum: o défice de dopamina como factor
preponderante para o seu aparecimento. Para além deste, há a considerar também as
reacções secundárias à medicação com antiparkinsónicos, assim como as
consequências naturais da degenerescência progressiva característica da doença.
Discussão/Conclusão: A doença de Parkinson é caracterizada pelo défice progressivo
de dopamina no sistema nigro-estriado, decorrente da neurodegenerescência dos
neurónios dopaminérgicos da substantia nigra, que conduz a uma bradicinésia
progressiva resultante da inibição do funcionamento da via directa dos gânglios da
base, com excessiva estimulação da via indirecta. A etiologia da doença é ainda uma
incógnita, e a maioria dos autores defende uma origem multifactorial. Os sintomas
presentes nesta doença são múltiplos e nem sempre existe uma explicação clara sobre
o seu mecanismo, apesar de se saber que o factor mais relevante para origem destas
alterações é o défice dopaminérgico.
Palavras-chave: Doença de Parkinson; Gânglios da base; Movimento;
Neurofisiologia; Dopamina; Bradicinésia; Rigidez; Tremor de repouso; Instabilidade
Postural
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
9
ABSTRACT
Introduction: Parkinson’s disease is a chronic progressive neurodegenerative
disorder, whose etiology is not known and its prevalence increases with age. It’s
clinically characterized by bradykinesia, tremor at rest, rigidity and postural
instability. The Basal Ganglia are a group of subcortical nuclei that establish
connections between themselves and with the cortex and thalamus, through circuits
which contribute to control the voluntary movement. Parkinson´s disease, a
paradigmatic movement disease, results from the disturbance of these circuits.
Therefore, the study of these structures allows the identification of their role in the
performance of normal movement and in disease. Objective: The aim of this work is
to make a bibliographic review on the pathophysiology of Basal Ganglia in
Parkinson´s disease, describing its normal physiology and finding the relationship
between the alterations in these circuits and clinical manifestations of the disease.
Material and Methods: I performed a systematic review through a search following
the five levels of the Pyramid of Haynes. From a total of 205 articles found 120 were
selected taking into account the original information, the publication in peer-
reviewed scientific journals, the number of citations, the impact factor and the
credibility of the authors and their institutions. I also consulted articles from reference
publications in the area of Movement Diseases. Results: Beyond the four cardinal
symptoms patients with Parkinson’s disease may experience other motor disorders
like dyskinesia, “On-off”, “Wearing off”, “No-on”, “Delayed on”, morning akinesia
and freezing; sensory symptoms; autonomic symptoms; cognitive abnormalities and
psychiatric manifestations (depression, anxiety, sleep disorders). Despite their distinct
underlying pathophysiology and their different affected brain regions almost all
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
10
symptoms have one thing in common: the lack of dopamine as a key factor in its
appearance. Beyond this, it should also be considered the secondary reactions to
treatment with antiparkinsonian drugs, as well as natural consequences of the
progressive degeneration related to the illness itself. Discussion/Conclusion:
Parkinson’s disease is characterized by a progressive lack of dopamine in nigro-
striatal system due to neurodegeneration of dopaminergic neurons in substantia nigra,
which leads to a progressive bradykinesia, resulting from the inhibition of the Basal
Ganglia direct pathway, with excessive stimulation of the indirect pathway. The
etiology of the disease is still an incognita and most authors advocate a multifactorial
origin. The symptoms present in this disease are multiple and there is not always a
clear explanation for their mechanism, although it is known that the most important
factor for the origin of these symptoms is the lack of dopamine.
Keywords: Parkinson’s disease; Basal Ganglia; Movement; Neurophysiology;
Dopamine; Bradykinesia; Rigidity; Tremor at rest; Postural instability.
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
11
1.INTRODUÇÃO
1.1 Gânglios da base
Os gânglios da base (GB) são um conjunto de núcleos subcorticais de
substância cinzenta, que desempenham um papel crucial para o controlo do
movimento voluntário. Dentro desse conjunto podemos distinguir quatro núcleos: a) o
estriado, constituído pelo putamen e pelo caudado (também conhecidos por estriado
dorsal, dado que o estriado ventral é composto pelo núcleo acumbens e o tubérculo
olfactivo), representa a principal região de “input” no conjunto dos gânglios da base;
b) o globo pálido (GP), dividido nas suas porções interna (GPi) e externa (GPe); c) o
núcleo subtalâmico (STN), localizado na proximidade do tálamo, na junção entre o
mesencéfalo e o diencéfalo; d) a substantia nigra (SN), formada pela pars compacta
(SNc) (maioritariamente constituída por neurónios dopaminérgicos) e a pars
reticulada (SNr), que, em conjunto com o GPi, forma a principal estrutura de “output”
destes gânglios. Com excepção do STN e da SNc, que utilizam como principal
neurotransmissor o glutamato e a dopamina, respectivamente, todos os restantes
gânglios têm uma comunicação de tipo GABAérgico [1].
As afecções associadas a alterações dos GB são conhecidas por doenças do
movimento. No entanto, esta não será a denominação mais adequada, visto que estas
doenças podem apresentar uma grande variedade de manifestações não motoras nem
todas ligadas aos GB. Numa visão simplista, podemos dividir as manifestações
associadas à patologia dos GB, em dois grandes grupos: manifestações hiper ou
hipocinéticas. Como exemplos podemos citar, entre outras, a Doença de Parkinson
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
12
(hipocinética), na qual se observa uma grande pobreza e lentidão de movimento e, no
pólo oposto, a Coreia de Huntington (hipercinética), caracterizadas por uma excessiva
e inapropriada actividade motora. A primeira resulta de um aumento da actividade
inibitória sobre o córtex motor e tronco encefálico, secundário a uma redução da
actividade dopaminérgica nigro-estriada, enquanto a última, resulta de um aumento da
actividade facilitatória sobre o córtex motor [1].
1.2 Doença de Parkinson
Descrita pela primeira vez por James Parkinson em 1817, a Doença de
Parkinson (DP) é uma doença crónica e progressiva que resulta da degenerescência
dos neurónios dopaminérgicos da SNc e que é clinicamente caracterizada pela
presença de bradicinesia, rigidez, tremor de repouso e instabilidade postural. A U.K.
Parkinson’s Disease Society Brain Bank reuniu estes e outros sintomas num conjunto
de critérios que permite inferir sobre um diagnóstico provável desta doença, uma vez
que o seu diagnóstico definitivo só é possível pelo estudo necrópsico. Ainda que a
maior parte das alterações presentes na DP se relacionem com a degenerescência da
via nigro-estriada e consequente défice da dopamina, não é possível atribuir
exclusivamente a este mecanismo fisiopatológico todas as alterações verificadas nesta
patologia, para além de que outros neurotransmissores igualmente relevantes
(glutamato, acetilcolina, GABA) descritos adiante, desempenham funções cruciais em
todo o seu desenvolvimento e clínica [2-4].
As primeiras manifestações surgem geralmente acima dos 60 anos (a idade
média de início situa-se por volta dos 65 anos), mas há formas em que o início
acontece em idades mais jovens [5]. O seu aparecimento antes dos 30 anos é raro e
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
13
sugere formas hereditárias de parkinsonismo [6] . As formas iniciadas entre os 20 e os
40 anos denominam-se de DP do adulto jovem e em idades inferiores a 20 anos de
parkinsonismo juvenil.
A DP é mais comum no sexo masculino, com um ratio homem/mulher de 3:2
[5].
A sua prevalência é de 200 a 300 casos por 100 000 pessoas, sendo
marcadamente influenciada pela idade (tal como a incidência), afectando 1% da
população com mais de 65 anos e 4,3% com mais de 85 anos. A incidência anual é de
12 novos casos por cada 100 000 pessoas [7, 8].
Na DP a mortalidade resulta essencialmente de infecções respiratórias e
urinárias, do embolismo pulmonar e de complicações de quedas, sendo a DP só por si
responsável por cerca de 37% das mortes. A esperança média de vida destes doentes
situa-se nos 15 anos após o início dos sintomas [9].
Apesar da vasta investigação realizada ao longo dos anos, ainda não é
conhecida a etiologia da DP. Nas últimas décadas, duas hipóteses se destacam: por
um lado, as causas ambientais, consideradas por muitos como as principais
responsáveis pelo aparecimento desta patologia; por outro, a referência aos factores
genéticos com preponderantes para o seu desenvolvimento. Actualmente, a teoria
mais aceite reúne aquelas duas hipóteses considerando-se que a DP terá uma origem
multifactorial, em consequência de uma susceptibilidade genética e de uma exposição
ambiental que a favorece, sem negligenciar a importância do envelhecimento como
factor promotor do seu aparecimento [2]. Continua, no entanto, em aberto o debate
sobre a etiologia desta doença [2, 7-8].
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
14
1.3 Factores de Risco
1.3.1 Idade
A idade é o único factor de risco definitivo para a DP, embora o seu papel não
esteja esclarecido. É hoje reconhecido o decréscimo progressivo de dopamina no
estriado em paralelo com o processo de envelhecimento, que não é suficiente, no
entanto, para o desencadear da doença. Por outro lado, no processo de envelhecimento
não encontramos as alterações neuropatológicas características da DP, nomeadamente
a degenerescência dos neurónios da SNc e a reacção microglial [2].
1.3.2 Ambientais
Como principal factor ambiental responsável, não só pelo aparecimento da
doença de Parkinson, mas também pelo aumento da sua mortalidade, há a sublinhar a
exposição aos pesticidas [10]. Importa salientar que a maioria dos estudos nesta área
englobam os pesticidas, os herbicidas e os insecticidas num mesmo grupo, pelo que
não é possível conhecer com exatidão o risco de desenvolvimento da DP com a
exposição a cada um destes factores individualmente. A relação entre a exposição aos
pesticidas e o aparecimento da DP foi demonstrada em ratos, pela análise do efeito da
exposição crónica a baixas doses de rotanona, um pesticida com actividade inibitória
específica do complexo I mitocondrial, que mostrou a morte selectiva de neurónios
dopaminérgicos nigro-estriados [11].
Um outro passo fundamental no estudo da etipatogenia da DP foi a descoberta
acidental que a exposição ao MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), uma
substância neurotóxica resultante da tentativa de produção de um substituto sintético
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
15
da heroína, o MPPP (1-metil-4-fenil-4-propionoxipiperidina), conduziria ao
aparecimento de quadros parkinsónicos, quer em humanos [12], quer em modelos
animais [13], devido à degenerescência selectiva dos neurónios dopaminérgicos da
SNc.
Outras associações, ainda assim inconsistentes, foram igualmente descritas,
para o plástico, para as resinas epoxi, para metais como o manganésio e para toxinas
industriais, estas últimas tentando justificar, em parte, o maior risco de
desenvolvimento de DP no meio urbano [7].
Contrastando com o efeito deletério da exposição a estas substâncias
encontramos o consumo de tabaco, segundo a maioria dos estudos realizados [14-18],
embora não todos [19-21], poderá ter um efeito protector. Verificou-se que o risco de
desenvolvimento da DP era menor em indivíduos fumadores e ex-fumadores, face a
indivíduos não fumadores e que os fumadores teriam ainda mais benefícios do que os
ex-fumadores. Alguns investigadores [22] acreditam mesmo que o efeito protector do
tabaco é directamente proporcional à dose consumida. É provável que um dos efeitos
protectores da nicotina se relacione com a sua capacidade de neutralizar a actividade
da enzima MAO-B [23]. Outras substâncias consideradas aparentemente protectoras
são a cafeína e os alimentos ricos em antioxidantes, como as frutas, os legumes e os
cereais integrais [7].
1.3.3 Genéticos
A identificação de famílias com formas hereditárias de DP, assim como a
presença, em algumas famílias, de uma significativa prevalência desta patologia,
indica a existência de um componente genético subjacente ao desenvolvimento da DP
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
16
[7]. Estima-se que 20% a 25% dos doentes possuem um familiar em primeiro grau
com DP e os familiares em primeiro grau de doentes parkinsónicos possuem um risco
duas a três vezes superior de desenvolver esta patologia, face à população em geral
[6]. É necessário referir, no entanto, que a possível presença de uma elevada
prevalência de DP numa família, não implica necessariamente que exista uma
alteração monogénica, uma vez que a maioria dos doentes com DP não apresentam as
mutações até ao momento identificadas para as formas familiares, o que indica à
partida formas esporádicas de DP. Para além deste facto, é de referir que a presença
de mutações responsáveis pelo desenvolvimento desta doença foi detectada apenas
numa pequena percentagem, ainda que a sua descoberta se tenha demonstrado útil
para a compreensão da sua patogenia [7].
Neste contexto foram identificadas várias mutações em diferentes genes
ligados ao desenvolvimento da DP, nomeadamente: a mutação no gene da α-
sinucleína ou PARK1 (no locus 4q21-23); no gene da parkina ou PARK2 (no locus
6q25.2-27); no hidrolase L1 do terminal carboxílico da ubiquitina (UCH-L1, no locus
4p14); no gene PARK3 (2p13); PARK4 (4p14-16); PARK6 (1p35-35); PARK7 (1p36)
e PARK8 (12p11.2-q13.1) [7]. De entre estes destacamos, pela sua importância e
frequência, o gene da α-sinucleína e o gene da parkina.
A α-sinucleína é uma proteína localizada no terminal nervoso pré-sináptico,
no sistema nervoso central e, em conjunto com a ubiquitina, representa um dos
principais componentes dos corpos de Lewy, inclusões citoplasmáticas eosinofílicas
que podem ser encontradas nos neurónios dopaminérgicos de doentes com DP [7].
Esta proteína, em condições normais, interage com uma grande variedade de
fosfolípidos de membrana, participa na regulação da diferenciação celular, na
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
17
plasticidade sináptica, na sobrevivência celular e na neurotransmissão dopaminérgica,
pela estabilização das vesículas sinápticas de dopamina [24]. A ocorrência de
mutações na α-sinucleína (foram, até à data, descritas três mutações responsáveis pelo
desenvolvimento de DP [6]) está associada ao desenvolvimento de uma forma de DP
autossómica dominante, com características clínicas semelhantes à forma esporádica
desta patologia, distinguindo-se destas últimas pela idade de aparecimento mais
precoce (44 anos) e pela sua progressão mais rápida [24]). A acumulação desta
proteína mutada é responsável pelo despoletar de uma morte neuronal selectiva
associada à presença de corpos de Lewy nos neurónios dopaminérgicos da SN [7].
A parkina, uma proteína que contribui para a normal e eficaz ubiquitinização
de proteínas anómalas e a sua consequente degradação, ao contrário da α-sinucleina,
possui diversas mutações que serão responsáveis pela perda da sua actividade. Com
esta perda, verificar-se-á uma acumulação de proteína anómalas a nível celular que
contribuirá para a morte neuronal selectiva sem, no entanto, apresentar a formação de
corpos de Lewy [6]. Estas mutações foram inicialmente associadas ao
desenvolvimento de uma forma juvenil autossómica recessiva de DP, podendo, no
entanto, estar igualmente presentes em doentes na sétima década de vida. Estas
mutações condicionam uma evolução lenta da DP, ao contrário do gene da α-
sinucleína [7, 24].
1.4 Neurodegenerescência
A alteração na degradação de proteínas anómalas com a sua consequente
acumulação e efeito tóxico a nível celular é actualmente reconhecida como um
mecanismo “major” de neurodegenerescência, não só nas formas genéticas da DP,
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
18
como nas formas esporádicas. Para que uma proteína desempenhe a sua função
normal, é necessário que seja devidamente sintetizada e “moldada” de forma a
originar uma estrutura tridimensional. As proteínas que não respeitam estes
pressupostos não são correctamente sintetizadas e/ou “moldadas”, tornam-se
disfuncionais e são degradadas pelo sistema ubiquitina-proteossoma. Neste sistema,
em primeiro lugar, há uma “marcação” das proteínas anómalas realizada pela
ubiquitina, através de um processo pelo qual uma cadeia de poliubiquitina se liga à
proteína em causa. De seguida, o proteossoma procede à degradação da proteína em
fragmentos. A cadeia de poliubiquitina restante é depois degradada em ubiquitina pela
enzima UCHL1, podendo ser posteriormente reutilizada para a formação de novas
cadeias de poliubiquitina. A presença de alterações ao nível deste sistema pode então
despoletar uma acumulação de proteínas disfuncionais que se pensa serem tóxicas
para as células promovendo a sua degeneração. Estas proteínas podem actuar por
diferentes mecanismos: interferir com factores de transcrição nuclear, com a activação
de caspases ou de outros mecanismos de apoptose celular, conduzir a uma supressão
da actividade do proteossoma, estimular a acumulação de proteínas igualmente
danificadas, condicionar o desenvolvimento de disfunção mitocondrial ou ainda
aumentar a vulnerabilidade celular à excitotoxicidade e ao stress oxidativo [25].
Neste artigo pretende-se fazer uma revisão sobre a neurofisiopatologia dos GB
na DP, descrevendo a sua fisiologia normal e procurando delinear uma relação entre
as alterações presentes nestes circuitos e a clínica descrita nesta doença.
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
19
2. MÉTODOS
Foi elaborada uma pesquisa seguindo o modelo da pirâmide dos 5 S (5 níveis)
de Haynes. Apesar de ser recomendado começar pelo último nível (Systems) este não
foi incluído por representar um conjunto de ferramentas computadorizadas, de apoio à
decisão clínica, que ainda não estão completamente desenvolvidas.
No nível seguinte (Summaries), recorreu-se às seguintes fontes de informação:
UpToDate (http://www.uptodate.com/index) e Dynamed
(http://dynamed.ebscohost.com/). Na primeira fonte (UpToDate) a pesquisa foi
realizada com os seguintes termos: “Parkinson Disease” and “Neurophysiology” (3
documentos encontrados), com “Basal Ganglia” and “Parkinson Disease” (nenhum
documento encontrado), com “Basal Ganglia” and “Neurophysiology” (nenhum
documento encontrado), com “Basal Ganglia” and ”Movement”(nenhum documento
encontrado) e com “Basal Ganglia” and ”Movement disorders”(nenhum documento
encontrado). Foram selecionados para este trabalho, de acordo com os critérios de
inclusão a seguir referidos, os três artigos encontrados nesta fonte. Na segunda fonte
(Dynamed) colocando os mesmos termos não foram encontrados nenhuns
documentos.
Já no terceiro nível de procura (Synopses), utilizando as fontes de informação
Evidence Based Medicine (http://ebm.bmj.com) e o ACP Journal Club
(http://acpjc.acponline.org), foram encontrados 71 documentos, tendo sido
selecionados 20.
No quarto nível de pesquisa, dizendo respeito às bases de dados de revisões
sistemáticas (Synthesis), no qual se inclui como fonte de informação a Cochrane
Library (http://www.cochrane.org/) e a PubMed
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
20
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), foram encontrados 29 documentos, dos quais
foram selecionados 22.
Para finalizar a pesquisa foi utilizado o último nível de pesquisa (Studies), que
inclui como fonte de informação o MeSH (Medical Subject Headings -
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh) com vocabulário controlado. Foram encontrados
16 documentos após a introdução dos limites (ano de publicação de 2000 a 2011 e
língua portuguesa, inglesa e espanhola), tendo sido todos eles selecionados.
Dada a existência de artigos que ainda não foram indexados, não possuindo
termos MeSH, foi realizada uma pesquisa em texto livre utilizando a seguinte
equação: “Basal Ganglia” AND (neurophysiological OR neurophysiology) AND
(Parkinson OR Parkinson’s). Com esta equação foram encontrados 88 documentos,
sendo que dois destes estavam já presentes na pesquisa MeSH realizada previamente,
pelo que no total restaram 86 documentos. Destes foram selecionados 59 artigos,
perfazendo um total de 120 artigos utilizados.
Foram incluídos os artigos com informação original, presentes em revistas
com arbitragem científica, alto número de citações e factor de impacto e boa
credibilidade dos autores e instituição a que pertencem, tendo ainda sido adicionados
artigos provenientes de publicações de referência na área de Doenças do Movimento.
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
21
3. RESULTADOS
3.1 Neurofisiologia dos gânglios da base
3.1.1 Anatomia e Neuroquímica dos Gânglios da Base
A terminologia gânglios da base refere-se, anatomicamente, ao conjunto de
núcleos de substância cinzenta situados no telencéfalo, incluindo-se nesta definição o
putamen, caudado, globo pálido (GP) e amígdala. Do ponto de vista fisiológico e
clínico a definição é mais complexa, incluindo o núcleo subtalâmico (diencéfalo),
substantia nigra (mesencéfalo) e o núcleo pedúnculo-pôntico (situado na ponte). Os
núcleos caudado e putamen são designados por corpo estriado. O GP pode ser
dividido em duas partes: uma lateral (GPe) e uma medial (GPi). Do mesmo modo a
SN é constituída por duas partes: a pars compacta (SNc) e a reticulada (SNr) [3, 26].
Iniciamos a nossa revisão com uma breve abordagem anatómica e
neuroquímica dos diferentes constituintes dos gânglios da base, Seguindo-se os
aspectos fisiológicos e a forma como estas estruturas se articulam entre si. Excluímos,
por não se enquadrar de forma efectiva na fisiologia dos gânglios da base, a amígdala.
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
22
Figura 1. Componentes motores dos gânglios da base no ser humano. (A) circuitos da via dos gânglios da base: (-) e (+) representam inibição e estimulação, respectivamente. (B) Secção coronal cerebral demonstrando as localizações anatómicas das estruturas envolvidas no circuito dos gânglios da base: VA (ventro-anterior) e VL (ventro-lateral). (Adaptado de Purves, D.A., G.J.; Fitzpatrick, D., et al, Modulation of movement by the basal ganglia, in Neuroscience 2001. p. 417-434.)
3.1.1.1 Estriado (Caudado e Putamen)
O estriado, constituído na sua maioria por neurónios espinhosos de tipo
GABAérgico [27], é a principal região de “input” nos GB, recebendo informação das
vias glutamatérgicas cortico-estriadas, tálamo-estriadas e vias dopaminérgicas nigro-
estriadas [26].
O tipo de informação recebida do córtex por cada constituinte do estriado não
é, contudo, semelhante, reflectindo esta realidade as diferenças funcionais existentes
entre ambos. O caudado recebe informação proveniente, sobretudo, das áreas
associativas multimodais corticais e das áreas óculo-motoras do lobo frontal. Já o
putamen, recebe informação do córtex pré-motor e motor do lobo frontal, do córtex
somato-sensorial primário e secundário do lobo parietal, do córtex visual secundário
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
23
nos lobos occipital e temporal e do córtex auditivo no lobo temporal. O facto de
informação distinta, proveniente do córtex, ser enviada para partes distintas do
estriado, implica que as vias cortico-estriadas possam ser definidas como um conjunto
de vias “paralelas” com destinos e origens próprias. Já estudos anatómicos realizados
previamente demonstraram que diferentes regiões corticais responsáveis pelo controlo
do movimento da mão, convergiam em bandas específicas rostro-caudais, no interior
do estriado, e que áreas idênticas responsáveis pelo controlo movimento da perna,
convergiam em regiões distintas das primeiras [28]. Um outro facto que demonstrou
que a informação é distribuída heterogeneamente pelo corpo estriado, é a distribuição
espacial dos neurónios espinhosos, sob a forma de clusters de células, designados por
estriossomas, rodeados por uma matriz de células neuroquimicamente distintas. Esta
diferença entre estriossomas e matriz resulta da presença de diferentes neuropeptídeos
nos neurónios espinhosos, dos diferentes “inputs” recebidos, provenientes do córtex, e
dos diferentes “outputs” de cada região (temos como exemplo, a projecção
preferencial da área límbica cortical para os estriossomas e da motora e
somatossensorial para a matriz) [29].
3.1.1.2 Globo Pálido Interno e Substantia Nigra Pars Reticulada
Os principais responsáveis pelo “output” de informação a partir dos gânglios
da base, são o GPi e a SNr, que emitem projecções para os núcleos ventro-lateral e
ventro-anterior do tálamo. Dada a composição destas estruturas (neurónios de tipo
GABAérgico), compreende-se que o principal estímulo enviado para o tálamo seja do
tipo inibitório, ao contrário da informação que este envia para córtex prémotor que é
de tipo excitatório (glutamatérgico). Toda esta comunicação (Gpi+SNr-tálamo-córtex)
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
24
está, no entanto, dependente da informação gerada pelo estriado, através de duas
importantes vias de que falaremos mais adiante: a directa e a indirecta [26].
3.1.1.3 Núcleos Subtalâmico e Globo Pálido Externo
O STN é uma estrutura compacta, constituída por neurónios excitatórios
(glutamatérgicos) [27], que recebe dois tipos de informação: inibitória, proveniente do
GPe, e excitatória, proveniente quer do córtex cerebral, quer do núcleo intralaminar
do tálamo [1]. É um dos gânglios da base responsáveis pela actividade da via
indirecta, com projecções para o GPi e SNr [27], promovendo a sua estimulação e
consequente aumento do “output ” inibitório dos gânglios da base.
Outro gânglio da base envolvido na via indirecta é a divisão externa do globo
pálido (GPe) que, ao contrário do STN que é estimulado nesta via, é inibido, uma vez
que a sua principal função consiste na redução da actividade do GPi e do STN através
dos seus neurónios GABAérgicos. Assim, para que se aumente o “output” inibitório
dos gânglios da base durante a activação da via indirecta, a actividade do GPe é
inibida pelos neurónios espinhosos do estriado, considerados as principais aferências
deste gânglio [26].
3.1.1.4 Núcleo Pedunculo-pôntico (NPP)
Para além do tálamo, o NPP constitui um alvo da informação proveniente do
GPi e da SNr e, através das suas conexões com o tronco encefálico e com a medula
espinhal, constitui uma via alternativa de comunicação aos circuitos tálamo-corticais,
permitindo que a informação proveniente dos gânglios da base atinja os circuitos
motores mais distais assim como os centros autonómicos [1]. Para além das suas
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
25
projecções descendentes, este gânglio possui ainda projecções ascendentes para os
restantes gânglios da base (desempenhando, por exemplo, funções muito semelhantes
às do STN, no que diz respeito à estimulação do GPi [26]) e para o tálamo [1]. De
salientar, no entanto, que existe ainda uma lacuna no conhecimento acerca do papel
desempenhado por este GB e pelas vias de comunicação a ele associadas, quer no
controlo do movimento voluntário quer na génese dos distúrbios do movimento [26].
3.1.1.5 Substantia Nigra Pars Compacta (SNc)
A SNc não participa directamente na transmissão de informação entre os GB e
vias tálamo-corticais, sendo considerada uma parte constituinte do sistema
catecolaminérgico do tronco cerebral, providenciando “inputs” dopaminérgicos para o
estriado. A SNc recebe “inputs” provenientes de gânglios de base, tal como a SNr e o
STN, assim como de outras fontes externas a estes, incluindo o córtex pré-frontal e
orbito-frontal, o colículo superior, o núcleo da rafe e o NPP. A sua principal função,
como iremos ver a seguir, é criar um balanço entre a estimulação da via directa e da
via indirecta, responsáveis pelo movimento voluntário, a partir da activação
preferencial de receptores D1 (via directa) ou D2 (indirecta), localizados nos
neurónios espinhosos [27].
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
26
3.1.2 Circuito Funcional dos Gânglios da Base (via directa e via
indirecta)
3.1.2.1 Via Directa
Na via directa, sendo esta promotora do movimento voluntário, o estriado é
estimulado pelo córtex (via neurónios glutamatérgicos), através da via cortico-
estriada, e os seus neurónios espinhosos enviam informação de tipo GABAérgico
directamente para os gânglios responsáveis pelo “output” dos GB (globo pálido
interno e substantia nigra pars reticulada), promovendo assim a inibição da sua
actividade e consequente estimulação talâmica e cortical [26, 29]. Os neurónios
espinhosos expressam ainda receptores D1, que permitem receber informação
dopaminérgica proveniente da SNc através da via nigro-estriada. Este tipo de
informação é responsável pela modulação da actividade da via glutamatérgica cortico-
estriada e, ao actuar nos receptores D1, a dopamina estimula igualmente a via directa,
ou seja, estimula o movimento voluntário. A estimulação desta via é considerada de
carácter monossináptico [30-32].
3.1.2.2 Via Indirecta
Na via indirecta os neurónios espinhosos do estriado projectam a sua
informação no GPi e na SNr, através de uma comunicação de tipo polissináptico
(neurónios GABAérgicos-neurónios glutamatérgicos) que envolve o GPe e o STN
[29-30]. Estes neurónios têm o mesmo tipo de estimulação e de modulação que os da
via directa (cortico-estriada e nigro-estriada, respectivamente) mas, ao contrário
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
27
daquela, os neurónios da via indirecta expressam principalmente receptores
dopaminérgicos D2 [33]. A actividade glutamatérgica do córtex sobre o estriado tem
aqui exactamente o mesmo efeito que na via directa, ou seja, é do tipo excitatório,
pelo que a diferença entre as duas vias reside na modulação dopaminérgica [30]. Ao
contrário da via directa, na via indirecta a dopamina ao actuar nos receptores D2
promove a sua inibição. Numa situação de activação, a via indirecta inicia-se pela
estimulação cortical do estriado, que seguidamente através dos seus neurónios
GABAérgicos inibe o GPe. Este último ao ser inibido cessa a actividade inibitória
(GABAérgica) que tinha sobre o GPi e sobre o STN, ficando estes disponíveis para
iniciar a sua actividade [26, 31-32]. O GPi é responsável pela inibição do movimento
voluntário (pela inibição talâmica e cortical) e o STN é responsável pela estimulação
glutamatérgica do GPi, intensificando a actividade inibitória deste último gânglio. A
via indirecta é então um mecanismo de inibição do movimento voluntário. Desta
forma, ao actuar nos receptores D2 a dopamina promove a inibição dos neurónios
espinhosos do estriado, colocando em actividade o GPe que por sua vez é
responsável, através de neurónios GABAérgicos, pela inibição da actividade dos GPi
e STN e pelo despoletar do movimento voluntário [26, 31-32].
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
28
Figura 2. Activação da via directa e indirecta nos gânglios da base. (A) Representação da via directa. (B) Representação da via indirecta (Adaptado de Purves, D.A., G.J.; Fitzpatrick, D., et al, Modulation of movement by the basal ganglia, in Neuroscience 2001. p. 417-434.)
3.1.2.3. Movimento Voluntário
O movimento voluntário resulta de um equilíbrio entre o funcionamento de
ambas as vias e da presença de um estímulo glutamatérgico cortical para o início do
movimento. A SNc liberta dopamina que por sua vez irá modular a actividade do
primeiro neurotransmissor, através da sua actuação nos receptores D1, promovendo a
estimulação da via directa, com consequente desencadear do movimento voluntário, e
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
29
nos receptores D2, inibindo a via indirecta e evitando a estimulação do GPi e da SNr
responsáveis pelo “output” inibitório ganglionar.
3.2 Sistemas de neurotransmissão dos GB
A actividade neuronal a nível dos GB está sob o controlo de diferentes
sistemas de neurotransmissão, que permitem regular a duração e a intensidade da
comunicação celular [33-34]. Nos últimos anos tornou-se claro que a informação
partilhada ao nível de uma sinapse é do tipo bi-direccional. Classicamente a
informação é transmitida de forma anterógrada a partir do terminal pré-sináptico,
com libertação de neurotransmissores, neuropeptídeos e neuromoduladores para a
fenda sináptica e desta para a membrana celular pós-sináptica. Nela são estimulados
os receptores das respectivas moléculas libertadas para a fenda, levando a alterações
metabólicas e de potencial de membrana. Para além desta via de transmissão de
informação, existe uma via retrógrada [33-36] na qual a membrana celular pós-
sináptica promove uma grande variedade de sinais resultantes quer de estimulação
intrínseca, quer da prévia estimulação pré-sináptica. Este último tipo de informação é
hoje reconhecido como um mecanismo importante de regulação sináptica a nível
cerebral, desempenhando um papel crucial na diferenciação e manutenção de células
pré-sinápticas, assim como, na formação, maturação e plasticidade das sinapses [35-
36]. Importa, por isso, conhecer alguns dos principais neurotransmissores e
neuromoduladores que promovem uma comunicação eficaz entre os gânglios da base
e as restantes estruturas [33].
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
30
3.2.1 Dopamina
Este neurotransmissor desempenha um papel fundamental em toda a
organização funcional dos GB, papel este que se encontra comprometido na presença
da degenerescência da via nigro-estriada, como ocorre na DP [37]. Os neurónios
dopaminérgicos nigro-estriados têm as suas sinapses preferencialmente localizadas
nas dendrites dos neurónios espinhosos [38-39], enquanto os aferentes
glutamatérgicos terminam no corpo celular destas mesmas estruturas [40]. É possível,
por isso, afirmar que o glutamato é responsável pela activação dos neurónios
espinhosos, sendo a dopamina moduladora desta activação [41-43]. A dopamina
poderá ainda desempenhar um papel modulador ao nível da actividade dos
interneurónios do estriado, permitindo assim exercer um efeito indirecto, mas eficaz,
no controlo do “output” desta estrutura [44-45]. Desta forma, ao promover um
controlo da actividade do estriado, a dopamina produzida na SNc desempenha um
papel extremamente relevante no controlo de toda a actividade dos gânglios da base,
que asseguram a normal execução do movimento voluntário.
A síntese deste neurotransmissor decorre em três etapas, ao nível do citosol no
terminal nervoso pré-sináptico, sendo os seus precursores a fenilalanina e a tirosina
que, ao contrário da dopamina, têm a capacidade de atravessar a barreira
hematoencefálica. Primeiro, a fenilalanina é transformada em tirosina através de uma
reacção catalisada pela enzima fenilalanina hidroxilase (PHA). De seguida, a tirosina
é convertida em levodopa pela enzima tirosina hidroxilase (TH), sendo a levodopa
convertida posteriormente em dopamina através da sua descarboxilação realizada pela
enzima dopa-descarboxilase (AADC) [33].
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
31
Figura 3. Representação esquemática da síntese, libertação, transporte e degradação da dopamina no terminal nervoso dopaminérgico. TH, tirosina hidroxilase; L-DOPA, l-dihidroxifenilalanina; AADC, dopa descarboxilase; DA, dopamina; MAO, monoamina oxidase; COMT, catecol-O-metil transferase; DOPAC, ácido 3,4-dihidroxifenilacetico; 3-MT, 3-methoxitiramina; HVA, ácido homovalínico; DAT, transportador membranar dopamina; VMAT2 transportador vesicular monoamina 2. (Adaptado de Koller, W.M., E., Functional neurochemistry of the basal ganglia, in Handbook of Clinical Neurology2007. p. 19-41).
A dopamina é armazenada, após a sua formação, em vesículas no terminal pré-
sináptico, ficando disponível para ser utilizada sempre que necessário. Este
armazenamento é garantido pela presença de transportadores específicos, os VMAT2
(transportador vesicular monoamina 2). Estes, no entanto, não são os únicos
transportadores utilizados pela dopamina. Os DAT (transportador membranar de
dopamina), que são proteínas transmembranares, desempenham igualmente um papel
muito relevante na actividade deste neurotransmissor, uma vez que são responsáveis
pela sua recaptação da fenda sináptica para o terminal pré-sináptico, permitindo a sua
reentrada nas vesículas sinápticas e, consequentemente, a sua reutilização [46].
Quando libertada na fenda sináptica, a dopamina pode ligar-se a diferentes locais que
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
32
correspondem a receptores transmembranares ligados à proteína G. Até à data foram
documentados cinco diferentes subtipos (D1-D5) [47], agrupados em duas grandes
famílias, D1-like (D1 e D5) e D2like (D2-D4), baseado na ligação (D1) ou na ausência
desta (D2) à adenil ciclase. Esta é, por sua vez, uma enzima da membrana celular que
participa na formação do AMP cíclico a partir do ATP, responsável pela promoção da
transdução de sinal a nível celular, funcionando como um mensageiro secundário [47-
48]. Os receptores D2-like têm capacidade de neutralizar o efeito dos receptores D1-
like [49-50]. Apesar de, aparentemente, os receptores D1 e D2 apresentarem
localizações distintas nos neurónios espinhosos, existem evidências de possíveis co-
localizações destes [51-52], estando o receptor D2 presente ainda nos interneurónios
[53]. Os receptores D1 têm uma localização exclusivamente pós-sináptica [54-55],
enquanto os D2 se localizam quer a este nível, quer a nível pré-sináptico [54, 56].
Em relação à sua degradação, a dopamina possui duas enzimas responsáveis
por esta actividade, a enzima monoamina oxidase (MAO) que transforma a dopamina
em ácido dihidroxifenilacético (DOPAC), e a catecol-O-metiltransferase (COMT) que
degrada este neurotransmissor em 3-metoxitriptamina. Estes metabolitos podem ser,
posteriormente, transformados em ácido homovalínico [33].
3.2.2 Glutamato
O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais abundante a nível cerebral,
sendo sintetizado localmente no neurónio pré-sináptico, visto não ser capaz de
atravessar a barreira hemato-encefálica. Este neurotransmissor é um produto da
transaminação do α-cetoglutarato, que, para além do glutamato, produz outros
metabolitos (piruvato ou oxaloacetato) que participam em diferentes vias metabólicas,
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
33
como a via da neoglicogénese ou da glicólise. À sua síntese segue-se o seu
armazenamento em vesículas pré-sinápticas, que resulta da actividade de um
transportador vesicular específico, o VGLUT [57-58]. Com o seu armazenamento a
nível neuronal, o glutamato fica disponível para ser libertado na fenda sináptica
aquando da recepção de um impulso nervoso no neurónio. Já na fenda sináptica, este
neurotransmissor actua nos seus receptores pós-sinápticos, desempenhando a sua
actividade de carácter excitatório e, no final desta, é extraído da fenda, através de
transportadores específicos, para o terminal do nervo pré-sináptico ou para as células
da glia adjacentes. Caso este seja captado de novo para o terminal nervoso pré-
sináptico, volta a integrar as vesículas pré-sinápticas, sendo posteriormente
reutilizado, à semelhança do que anteriormente foi descrito para a dopamina. Se for
captado pelas células de glia, é transformado em glutamina pela glutamina sintetase,
sendo de seguida transportado para o terminal nervoso pré-sináptico onde, por acção
da enzima glutaminase, se volta a formar glutamato que vai integrar as vesículas para
ser reutilizado. Esta sua captação e transporte quer para o terminal pré-sináptico quer
para as células de glia, é garantida pela presença de transportadores membranares
específicos, denominados EAATs [58]. A sua actividade nos terminais pós-sinápticos
é assegurada pela presença de receptores específicos, classificados em dois grandes
grupos, de acordo com a sua estrutura e mecanismo de acção: receptores ionotrópicos
e receptores metabotrópicos [59].
Dentro dos receptores ionotrópicos, receptores que quando activados por um
ligando permitem a abertura de canais iónicos (influxo de sódio, potássio e/ou
cálcio), encontramos três subtipos: NMDA (N-metil-d-aspartato; canal selectivo para
cálcio, sódio e potássio), AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico;
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
34
canal selectivo para sódio e potássio) e receptores de Cainato (canal selectivo para
sódio e potássio) [57, 60]. Em relação aos receptores metabotrópicos (mGluRs)
acoplados à proteína G, estes são responsáveis pela modulação da transmissão
sináptica de tipo excitatório, através de dois mecanismos: pela inibição da libertação
de glutamato pelos aferentes nervosos ou pela regulação dos receptores ionotrópicos,
particularmente os NMDA, a nível pós-sináptico [61]. Estes receptores podem ser
divididos em três grupos: grupo I (receptores mGluR1 e 5), grupo II (receptores
mGluR2 e 3) e grupo III (receptores mGluR4 e de 6-8) [62]. Os receptores do grupo I
são responsáveis pela formação de estímulos excitatórios pós-sinápticos, ao invés dos
receptores dos grupos II e III que aumentam a condução hiperpolarizante (inibitórios).
Alguns dos receptores podem, devido à sua localização pré-sinaptica, desempenhar
funções de regulação da libertação deste neurotransmissor, como é caso dos
receptores metabotrópicos do grupo II e III e dos receptores de cainato [33].
Figura 4. Representação esquemática da síntese, libertação, transporte e degradação do glutamato no terminal nervoso glutamatérgico. Glu, glutamato; Gln, glutamina; EAAT, transportador excitatório de aminoácidos; VGLUT, transportador vesicular de glutamato. (Adaptado de Koller, W.M., E., Functional neurochemistry of the basal ganglia, in Handbook of Clinical Neurology2007. p. 19-41).
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
35
O estriado recebe projecções glutamatérgicas provenientes do córtex e do
tálamo, sendo os aferentes córtico-estriados a principal via glutamatérgica extrínseca
aos gânglios da base, estando, tal como já referido anteriormente, heterogeneamente
distribuíbos pelo putamen e pelo caudado. O núcleo subtalâmico, por sua vez,
constitui a principal via glutamatérgica intrínseca dos gânglios da base. No estriado
podemos encontrar receptores de glutamato ionotrópicos e metabotrópicos, existindo
variações na distribuição dos diferentes subtipos, que são preferencialmente,
receptores de tipo NR1, NR2 (em particular NR2B) e receptores metabotrópicos do
grupo I [33].
3.2.3 Ácido Gama-Aminobutírico (GABA)
O GABA é o principal neurotransmissor de tipo inibitório a nível do SNC
sendo utilizado como meio de comunicação preferencial pelos neurónios do estriado,
do GPe, GPi e SNr. Os neurónios do estriado recebem enervação de diversos
aferentes (glutamatérgicos, dopaminérgicos e GABAérgicos), sendo a interacção
entre estes diferentes “inputs” a responsável pelo controlo da função dos GB [33].
Este neurotransmissor é sintetizado a partir da descarboxilação do glutamato,
reacção catalizada pela enzima ácido glutâmico descarboxílase (GAD) [63]. Esta
enzima possui duas isoformas distintas, a GAD65 e a GAD67, presentes ao nível dos
neurónios espinhosos e dos interneurónios GABAérgicos, respectivamente [64-65].
Tal como outros neurotransmissores, o GABA é armazenado em vesículas
pré-sinápticas, mecanismo que se encontra na dependência da actividade de
transportadores vesiculares específicos (VGAT). O VGAT, no entanto, só é útil se o
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
36
transportador membranar (GAT) estiver em actividade. Este último transportador
permite que o GABA existente na fenda sináptica seja direccionado ou para o
terminal pré-sináptico, ou para as células de glia adjacentes, finalizando desta forma,
a actividade deste neurotransmissor. Caso seja captado pelas células da glia, o GABA
sofre um processo de inactivação, através de uma reacção de transaminação catalizada
pela enzima mitocondrial 4-aminobutirato aminotransferase (GABA transaminase ou
GABA-T). Nesta reacção o grupo amina do GABA é transferido para o α-
cetoglutarato, produzindo glutamato e succinato (um intermediário do ciclo de krebs).
O glutamato é posteriormente convertido em glutamina pela enzima glutamina
sintetase. Esta última, por sua vez, é transportada de novo para o terminal pré-
sináptico e, num mecanismo em tudo semelhante ao descrito na secção 3.2, é
transformada em glutamato pela enzima glutaminase [33, 63].
Figura 5. Representação esquemática da síntese, libertação, transporte e degradação do GABA no terminal nervoso GABAérgico. GABA-T, GABA transaminase; Gln, glutamina; Glu, glutamato; GAT, transportador membranar do GABA; VGAT, transportador vesicular do GABA; GAD, ácido glutâmico descarboxílase isoformas 65 e 67. (Adaptado de Koller, W.M., E., Functional neurochemistry of the basal ganglia, in Handbook of Clinical Neurology2007. p. 19-41).
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
37
O GABA liga-se a três receptores diferentes, que se distinguem pela sua
distribuição e via de transdução de sinal: GABAA (distribuição difusa e de tipo
ionotrópico), GABAB (distribuição difusa e de tipo metabotrópico) e
GABAC.(presente apenas na retina e de tipo metabotrópico). No que diz respeito aos
receptores GABAA, a sua maior concentração verifica-se nos interneurónios
GABAérgicos do estriado e nos neurónios de “output” do GP e da SNr. Tem vindo a
ser sugerido que os receptores pré-sinápticos GABAA localizados no GP têm efeito
regulador na libertação deste neurotransmissor [66-68].
Os receptores GABAB encontram-se distribuídos pela maioria dos neurónios
dos gânglios da base. Possuem dois subtipos (R1 e R2), ambos com distribuição
estriatal, sendo ainda possível identificá-los a nível pré-sináptico, quer nos neurónios
espinhosos quer nos terminais glutamatérgicos, sugerindo que estes seriam
responsáveis pelo controlo da libertação de glutamato. Cerca de 90% dos receptores
nos neurónios do GP e da SNr e SNc são de tipo GABAB R1 e GABAB R2, sendo a
libertação de dopamina modulada pela actividade GABAérgica destes receptores [33,
66]. No núcleo STN, estes receptores (GABA B) são responsáveis pela inibição pré-
sináptica da libertação do principal neurotransmissor deste gânglio da base, o
glutamato [33].
3.2.4 Acetilcolina
Os neurónios colinérgicos desempenham um papel fundamental no controlo
da actividade neuronal a nível do estriado. O desequilíbrio entre o sistema
dopaminérgico e colinérgico é um dos principais responsáveis pelo desencadear de
alterações do movimento observadas na DP [69-70]. Podemos considerar que uma das
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
38
principais fontes de acetilcolina do estriado provém dos interneurónios. Contudo, uma
parte significativa dos neurónios dos gânglios da base que recebe “input” colinérgico
proveniente da parte superior do tronco encefálico [71].
A acetilcolina é sintetizada no terminal nervoso pré-sináptico a partir dos seus
percursores colina e acetilcoenzima A, sendo a reacção catalizada pela enzima colina
acetiltransferase (ChAT) que, por sua vez, é produzida no retículo endoplasmático do
corpo celular. A colina utilizada nesta reacção provém de duas fontes: a principal
resulta da metabolização da acetilcolina pelas acetilcolinesterases na fenda sináptica,
que origina colina e ácido acético, e a restante é fornecida pela degradação da
fosfatidilcolina. Após a sua formação entra no interior da célula através de
transportadores membranares específicos sódio-dependentes, sendo neste local que se
processa a reacção anteriormente descrita que conduz à formação deste
neurotransmissor. O principal mecanismo de regulação da produção de acetilcolina
prende-se com a capacidade de transporte para o terminal nervoso pré-sináptico da
colina, pelos transportadores membranares. Este neurotransmissor, tal como os
anteriores, é armazenado em vesículas pré-sinápticas, processo que está na
dependência da normal actividade de transportadores vesiculares de acetilcolina
(VAChT) [33].
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
39
Figura 6. Representação esquemática da síntese, libertação, transporte e degradação da acetilcolina no terminal nervoso acetilcolinérgico. ACh, acetilcolina; ChAT, colina acetiltransferase; CoA, coenzima A; AcCoA, acetilcoenzima A; AchE, acetilcolinesterase; VAChT, transportador vesicular de acetilcolina (Adaptado de Koller, W.M., E., Functional neurochemistry of the basal ganglia, in Handbook of Clinical Neurology2007. p. 19-41).
Em resposta a um potencial de acção, a acetilcolina é libertada por exocitose
na fenda sináptica, podendo actuar em dois receptores distintos: receptores nicotínicos
e muscarínicos.
Os receptores nicotínicos são de tipo ionotrópico, sendo permeáveis ao sódio,
potássio e cálcio. Estão preferencialmente localizados a nível pré-sináptico, servindo
de moduladores da libertação de diversos neurotransmissores como, por exemplo, o
glutamato. A sua presença nos terminais glutamatérgicos do estriado permite que, ao
estimular estes receptores estejamos a aumentar a libertação de glutamato [72].
Alguns estudos electrofisiológicos indicam ainda a presença deste tipo de receptores
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
40
nos interneurónios GABAérgicos do estriado, pensando-se que a sua estimulação
conduz a uma redução da actividade inibitória do estriado [73]. Existem também
evidências que a acetilcolina, através dos receptores nicotínicos e muscarínicos tem a
capacidade de modular a transmissão dopaminérgica, em parte pelo controlo do
transporte deste neurotransmissor pelos DAT [74].
Os receptores muscarínicos são do tipo metabotrópico, tendo sido
identificados cinco tipos de receptores (M1, M2, M3, M4 e M5) cujas funções podem
ser antagónicas. Tal como os receptores nicotínicos, também estes se encontram
localizados no estriado, a nível pré-sináptico, influenciando a libertação de diferentes
neurotransmissores (GABA, dopamina e glutamato). Como exemplo temos os
receptores M3, localizados nos terminais GABAérgicos, que estimulam a libertação
de GABA, inibindo a libertação de dopamina. Por outro lado, os receptores M4 e M5
favorecem esta libertação [33].
3.2.5 Resumo
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC, sendo as suas
principais fontes o córtex cerebral e o STN. O glutamato proveniente do córtex é
responsável pela estimulação do estriado e a sua actividade é modulada pelo próprio
glutamato e pela acetilcolina através de receptores pré-sinápticos localizados nos
neurónios glutamatérgicos e pela dopamina libertada pela SNc.
A estimulação dos receptores pré-sinápticos de acetilcolina presentes nos
neurónios glutamatérgicos, permite aumentar a libertação do glutamato. No entanto, a
acetilcolina não se limita a modular a actividade do glutamato, sendo igualmente
responsável, tal como a dopamina, pela modulação da actividade dos interneurónios
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
41
GABAérgicos do estriado. Contudo, ao contrário do que acontece com o glutamato, o
aumento da actividade dos receptores colinérgicos não conduz a um aumento da
actividade destes interneurónios, mas sim a uma redução da transmissão
GABAérgica. A acetilcolina é ainda responsável pela modulação da actividade da
dopamina, através do controlo do seu transporte pelos DAT.
A dopamina, para além da modulação pela acetilcolina, é também controlada
pela actividade do GABA, dada a significativa presença de receptores GABAérgicos
na SNc. A DA é responsável, em conjunto com outros neurotransmissores, pelo
controlo da actividade dos neurónios glutaminérgicos e GABAérgicos.
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório encontrado no SNC, com
particular importância no estriado, GP e SNr. Para além de controlar a actividade dos
neurónios dopaminérgicos, é responsável pelo controlo da libertação de glutamato,
quer pelo córtex, quer pelo núcleo subtalâmico, graças à presença de receptores
GABAérgicos pré-sinápticos nos neurónios glutamatérgicos destas estruturas. A
presença de receptores pré-sinápticos do GABA nos neurónios GABAérgicos,
permite controlar também a sua libertação.
3.3 Neurofisiopatologia dos GB na DP
A importância do papel dos GB no controlo dos movimentos voluntários é
evidente aquando da lesão de um ou de vários destes núcleos que vai condicionar o
aparecimento de uma perturbação dos movimentos [30]. Um dos exemplos clássicos
desta relação de causalidade é a degenerescência dos neurónios dopaminérgicos ao
nível da SNc na DP. Outros exemplos contribuem igualmente para uma melhor
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
42
compreensão desse papel, como é o caso da degenerescência, entre outras, dos
neurónios GABAérgicos e dos interneurónios colinérgicos na Doença de Huntington
[26].
A execução do movimento voluntário resulta de um “input” excitatório da
SNC no estriado que, através dos receptores D1, promove a activação directa dos
neurónios espinhosos GABAérgicos responsáveis pela inibição do GPi e da SNr, e
através dos receptores D2 promove a inibição dos neurónios espinhosos que se
projectam para GPe e indirectamente para o GPi e STN. É expectável que desta
actividade dopaminérgica resulte, na maioria das situações, uma activação da via
directa e, consequentemente, uma diminuição do “output” inibitório (via indirecta)
por parte dos gânglios da base, de forma a possibilitar a estimulação dos neurónios
motores corticais [26, 29-32].
A perda de “input” dopaminérgico no estriado, decorrente da degenerescência
da pars compacta encontrada na DP, promove então o “output” GABAérgico sobre o
tálamo e sobre o cortéx motor, resultando numa actividade maioritariamente de tipo
inibitório (hipocinésia) [26, 30]. De facto, muitos dos sintomas presentes na DP,
assim como noutras doenças com hipocinésia, reflectem este fenómeno. Contudo, não
é possível referir apenas um mecanismo fisiopatológico para explicar a totalidade de
acontecimentos que ocorrem neste distúrbio do movimento [3]. Estudos realizados em
animais, nos quais a degenerescência da SNc foi induzida pela toxina MPTP, têm-se
demonstrado fundamentais na compreensão dos fenómenos que estão subjacentes à
DP. Na verdade esta degenerescência está associada ao despoletar, nestes animais, de
manifestações semelhantes às descritas nesta doença [29], nomeadamente a
bradicinesia, a rigidez, o tremor de repouso e a instabilidade postural [75].
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
43
Neste capítulo pretende-se explicar a génese destes sintomas, assim como de
outros sintomas motores mais raros ou mesmo dos sintomas não motores, que fazem
igualmente parte integrante desta doença.
Figura 7. Representação esquemática do mecanismo fisiopatológico da Doença de Parkinson. (Adaptado de Purves, D.A., G.J.; Fitzpatrick, D., et al, Modulation of movement by the basal ganglia, in Neuroscience 2001. p. 417-434.).
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
44
3.3.1 Bradicinésia
A bradicinesia é definida como um atraso na realização do movimento
voluntário, condicionando a lentificação do mesmo. Esta lentificação, considerada a
manifestação mais relevante da DP, reflete-se não só no aumento progressivo do
tempo necessário para a realização das actividades de vida diária, mas também no
aumento do tempo de reacção a estímulos. A bradicinésia não é, contudo, a única
alteração responsável pelo desenvolvimento desta lentificação nos doentes com DP,
dado que a acinésia (ausência da realização de um movimento) e a hipocinésia (que
se define por movimentos que para além de serem mais lentos são igualmente mais
curtos) são igualmente uma componente chave desta anomalia. A bradicinésia é, no
entanto, muitas vezes utilizada na literatura como sinónimo de hipocinésia e de
acinésia [76]. O tempo de reacção é o tempo de latência para que um indivíduo inicie
um movimento perante um determinado estímulo, e o intervalo entre o início e o final
de um movimento é denominado tempo de movimento. Estas definições permitem
afirmar que o prolongamento do tempo de reacção corresponde à acinésia e o
prolongamento do tempo de movimento à bradicinesia [3]. Estudos em doentes com
DP permitem concluir que estes tempos se encontram prolongados, ainda que a
alteração num deles não implica necessariamente a presença de alteração no outro, o
que provavelmente se relacionará com o facto de estes resultarem de mecanismos
fisiológicos distintos [77]
A fisiopatologia subjacente à bradicinésia não está claramente definida, sendo
duas as hipóteses colocadas actualmente como plausíveis para a explicação do
aparecimento deste sintoma. Em primeiro lugar, poderá resultar de um défice do
aporte dopaminérgico ao estriado, diminuindo assim o “output” excitatório dos GB
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
45
para o córtex motor. Dos vários sinais da DP este é o que melhor se relaciona com o
défice dopaminérgico no nível do estriado, comprovado, por exemplo, pela redução
da captação de fluoro-dopa estudada através de tomografia de emissão de positrões
(PET). Esta redução na captação é proporcional ao grau de bradicinésia. Estudos
realizados em animais, nos quais foi induzido parkinsonismo através da administração
de MPTP [78], comprovaram que a bradicinésia resulta de uma excessiva actividade
quer do STN, quer do GPi (excessiva actividade da via indirecta) [79].
O défice no aporte energético muscular se suficientemente elevado que não
possibilite a realização de um movimento num determinado período de tempo é a
segunda explicação para o desenvolvimento deste sintoma. Este défice foi
demonstrado através de estudos de movimentos rápidos e monofásicos realizados ao
nível de uma única articulação. Nestes estudos, movimentos realizados com diferentes
angulações da articulação poderão ser realizados em igual tempo de execução se cada
angulação for ajustada à magnitude da actividade electromiográfica, ou seja, para que
movimentos mais curtos se realizem no mesmo tempo que movimentos mais longos é
necessário que estes últimos se tornem mais rápidos, o que se reflecte no aumento da
sua actividade electromiográfica [80]. Verificou-se que os doentes com DP tinham a
capacidade de modificar quer a amplitude quer a duração do primeiro estímulo
fornecido ao músculo agonista face às diferentes amplitudes de movimento, mas
faltou-lhes a capacidade de conseguir ajustar essas variações, ou seja, os doentes
conseguiram variar a amplitude e duração do estímulo mas esta não seria a mais
adequada à angulação do movimento pretendido [76, 81]. Foi ainda evidenciado que a
administração de levodopa levaria à normalização da actividade electromiográfica,
melhorando a actividade motora destes doentes. Este facto sugeriu a presença de uma
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
46
anomalia a nível sensorial (cinestésico), em que a percepção da distância do
movimento em doentes DP, era menor do que num indivíduo normal. Assumindo que
a sua percepção visual seria normal, restou a alteração cinestésica para explicar este
facto [3]. Esta segunda teoria é ainda corroborada pela dificuldade acrescida que estes
doentes têm em realizar movimentos sequenciais e simultâneos, ao contrário do que
acontece com movimentos isolados [76, 82-83].
Em relação à acinésia, podemos considerar duas hipóteses explicativas deste
fenómeno: ou resulta de um movimento extremamente lento e curto que se torna
imperceptível, ou de uma latência excessiva para iniciar o movimento. Aparentemente
este sintoma tem uma origem multifactorial, podendo ser considerado como o limite
máximo de bradicinésia (do ponto de vista da actividade electromiográfica, quando os
músculos não recebem energia suficiente para iniciar o movimento), ou como um
aumento do tempo de reacção do indivíduo (quando este se encontra preparado para
se movimentar, mas o movimento ainda não ocorreu) [3].
Para estudar as alterações do tempo de reacção presentes nos doentes com DP,
há que considerar em primeiro lugar dois conceitos distintos: o conceito de tempo de
reacção “simples” e de tempo de reacção de “escolha”. O primeiro resulta de um
movimento que foi previa e totalmente planeado, tendo em consideração as posições
das diferentes partes do corpo e as condições ambientais que rodeiam o indivíduo.
Nestas circunstâncias é apenas necessário “reter” a nível cortical a informação relativa
ao movimento e colocá-la em prática aquando da detecção do estímulo. Em relação ao
segundo tempo, este exige que a programação de todo o movimento seja realizada no
intervalo entre o fornecimento do estímulo e o início do mesmo, ou seja, nada é
previamente planeado [3]. Nos doentes com DP verifica-se um prolongamento
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
47
significativo do tempo de reacção “simples” comparativamente com indivíduos
normais [76, 84]. Por outro lado, estes doentes possuem, aparentemente, um tempo de
reacção de “escolha” normal [76]. Em diversos estudos que exigiam uma tarefa
cognitiva por parte dos doentes, na tomada de decisão relaticva à resposta motora
mais adequada numa determinada situação, foi demonstrado que estes doentes não
possuíam uma lentificação de pensamento (bradifrenia) [85]. Foi inclusive
evidenciado que os doentes com DP não têm dificuldade em planear e armazenar
informação relativa a um movimento, têm sim dificuldade em colocá-lo em acção
[86]. Portanto, aparentemente, apenas o seu tempo de reacção “simples” está
aumentado e não o tempo de reacção de “escolha”. Assim, um componente muito
importante da acinésia é a dificuldade em iniciar um movimento previamente
planeado, razão pela qual, uma das principais queixas dos doentes seja o facto de
saberem exactamente que movimento querem realizar, mas simplesmente não serem
capazes de o fazer [3].
Para concluir, se por um lado na bradicinésia parece haver uma deficiente activação
muscular condicionada por alterações cinestésicas, na acinésia parece ocorrer uma
deficiente.
3.3.2 Rigidez
A rigidez poder-se-á definir como o aumento involuntário do tónus muscular
em repouso, que condiciona um aumento da resistência ao movimento passivo,
demonstrável em algumas doenças dos GB, nomeadamente na DP [3].
O tónus muscular define-se como o estado de tensão elástica (contracção
ligeira) que o músculo apresenta em repouso [3]. Numa situação normal, ao promover
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
48
estiramento de um músculo, activamos os receptores sensoriais presentes no fuso
neuromuscular responsáveis pela detecção das variações do comprimento muscular.
Estas terminações, através das fibras aferentes Ia, vão estimular os motoneurónios α
localizados no corno anterior da medula que vão levar à contracção desse músculo,
evitando o seu estiramento excessivo. Este mecanismo é denominado de reflexo
miotático de estiramento, um reflexo monossináptico.
Este reflexo, por sua vez, é modulado pelos motoneurónios γ, localizados
igualmente no corno anterior da medula, e controlados por vias supramedulares.
Apesar de não serem totalmente conhecidos os mecanismos responsáveis pela sua
estimulação, sabe-se que estes motoneurónios recebem informação proveniente do
tronco cerebral, cerebelo, córtex cerebral e dos GB. Os motoneurónios γ não têm
participação directa no reflexo miotático, sendo responsáveis pela modulação da
sensibilidade dos fusos musculares ao estiramento. Estes motoneurónios, ao serem
estimulados promovem contracção das regiões polares das fibras intrafusais, o que
por sua vez conduz a um estiramento da parte central destas. Este estiramento
condiciona estimulação das fibras Ia e consequentemente dos motoneurónios α que
promovem contracção muscular. Ao contrário destes últimos, os motoneurónios γ têm
capacidade de promover contracção muscular independentemente da variação do
tamanho do músculo, sendo responsáveis pela manutenção de uma ligeira contracção
muscular mesmo em repouso, o tónus muscular.
Apesar de até ao momento não ter sido ainda definido com exactidão o
mecanismo responsável pelo aparecimento deste sintoma na DP, acredita-se que a
rigidez poderá resultar de um aumento dos reflexos de estiramento de longa latência
(ao contrário do que acontece na espasticidade, em que existe um aumento dos
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
49
reflexos de curta latência), ou seja, do aumento da estimulação dos motoneurónios γ
[3].
A resistência passiva à mobilização apresentada por estes doentes poderá ser
homogénea ou intermitente (roda dentada) [75]. A rigidez pode ser testada através da
realização de movimentos passivos de flexão, extensão e rotação e pode manifestar-se
quer axialmente (pescoço, ombros e anca), quer distalmente (punhos e tornozelos),
podendo dar origem a dor e desconforto. As dores sentidas ao nível do ombro
resultantes da rigidez são, com alguma frequência, uma manifestação inicial da DP
[79].
3.3.3 Tremor
O tremor é considerado como um dos sinais mais representativos da DP,
surgindo em 75% dos doentes, manifestando-se tipicamente em repouso, estando
ausente durante o sono, atenuando com o movimento e sendo na maior parte das
vezes, assimétrico [3, 75]. É ainda caracterizado pela sua frequência estável de 4 a
6Hz e pela sua elevada amplitude. Atinge particularmente as regiões mais distais do
corpo (extremidades) caracterizando-se por movimentos de flexão-extensão do
cotovelo, pronação-supinação do antebraço e movimentos do polegar sobre os
restantes dedos (movimento de “contar moedas”) [4]. Alguns doentes podem
apresentar também um componente postural do tremor das mãos que, ao contrário do
tremor essencial postural que reaparece imediatamente após início de uma postura,
evidencia uma latência no início da postura, denominando-se tremor re-emergente
[87].
A etiologia subjacente ao tremor de repouso poderá não residir apenas em
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
50
patologia dos gânglios da base. Esta possibilidade é sustentada pelo facto de a
captação de fluorodopa no estriado, estudada pela PET, não apresentar qualquer
relação com o grau de tremor, ao contrário do que acontece com a rigidez e a
bradicinésia. Um outro dado a favor desta ideia é o facto de o tremor de repouso
poder ser melhorado através de estimulação magnética transcortical (TMS), o que
indica que, presumivelmente, o córtex motor terá um papel preponderante na geração
deste movimento involuntário. No entanto, ainda não existe informação suficiente
sobre qual o verdadeiro ”pacemaker” na origem deste tremor [3].
A presença de tremor como sintoma inicial da DP está associada a um
prognóstico mais favorável e a uma progressão mais lenta da doença [4].
3.3.4 Instabilidade Postural
A instabilidade postural, em conjunto com o freezing (bloqueio motor),
representa uma das principais causas de fraturas da anca resultantes de quedas nestes
doentes, pertencendo ao conjunto dos denominados preditores de quedas na DP,
conjunto este que inclui ainda a disfunção autonómica e o sexo feminino [3].
A marcha destes doentes é caracterizada pela hesitação inicial e pelo arrastar
dos pés com base não alargada em possível relação com a disfunção dopaminérgica
da via meso-cortical [75]. Pode ainda existir uma outra alteração da marcha, nos
doentes que apresentam instabilidade postural com camptocormia (postura exagerada
de flexão do tronco), denominada festinação, um distúrbio caracterizado pela
aceleração progressiva da marcha, com passos curtos e rápidos, na tentativa de
encontrar o seu centro de gravidade [4].
A fisiopatologia associada a esta alteração não está completamente
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
51
identificada, podendo estar relacionada com diversos factores como alterações do
ajustamento postural ou dos reflexos posturais, deficiente processamento central da
informação visual e cinestésica, atraso na resposta reflexa ao startle, diminuição da
activação dos músculos extensores das pernas por redução da sensibilidade dos
receptores de carga e possível compromisso do NPP. Estas alterações podem conduzir
a uma selecção inadequada de correcções posturais, contribuindo para a instabilidade.
É necessário ainda considerar a influencia dos restantes sintomas da DP no
desenvolvimento desta alteração, como a rigidez que reduz as propriedades
viscoelásticas do corpo e as correcções posturais automáticas), a bradicinésia (que
determina atraso nas respostas posturais), as discinesias que afectam a locomoção e
mesmo o défice cognitivo [88].
A perda de reflexos posturais ocorre, habitualmente, em estadios mais
avançados da DP, sendo a média de tempo decorrida entre diagnóstico de DP e a
primeira queda, consequente a esta alteração, de 108 meses [4].
3.3.5 Outras Alterações Motoras
Para além dos sinais clássicos, denominados de sinais cardinais da DP,
existem outras disfunções motoras. Dentro destes distúrbios encontramos os sintomas
bulbares (disartria, hipofonia, disfagia e sialorreia), que resultam da bradicinesia e
rigidez dos músculos da região orofacial e laríngea [3].
Algumas alterações motoras verificadas na DP resultam, não da própria
doença em si, mas dos efeitos secundários verificados ao longo do seu tratamento,
particularmente com levodopa. A utilização deste fármaco, produz um efeito benéfico
prolongado nos primeiros anos de tratamento, mas cerca de cinco anos após o seu
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
52
início, cerca de 50% dos doentes desenvolvem uma diminuição da eficácia do
tratamento e flutuações motoras [89]. Inicialmente há uma redução do efeito benéfico
do fármaco, sendo necessário um aumento da dose do mesmo. Com a progressão da
doença surge uma redução na duração de efeito devida provavelmente à
degenerescência dos terminais dopaminérgicos [90], o que leva ao reaparecimento dos
sintomas antes da toma da dose seguinte (fenómeno de “wearing off” ou deterioração
de final de dose). Este fenómeno é explicado pelo decréscimo de dopamina pré-
sináptica no sistema nigro-estriado [89]. A designação “off” associa-se ao
reaparecimento de sintomas como o tremor ou a bradicinésia, embora em alguns
doentes sejam mais intensos os sintomas não motores como a disforia, a ansiedade ou
alterações sensitivas [89-90].
Cerca de 70% dos doentes, com o mesmo tempo de tratamento (cinco anos),
desenvolvem movimentos involuntários denominados discinésias. A forma de
discinésia mais característica destes doentes ocorre durante o pico de dose sanguínea
atingido pela levodopa. Inicialmente, estas discinésias são ligeiras e praticamente
passam despercebidas ao doente, mas com o decorrer do tempo tornam-se cada vez
mais intensas e incapacitantes. Qualquer parte do corpo poderá ser afectada, sendo os
membros inferiores e a região cervical os mais frequentemente envolvidos. Os
doentes mais jovens poderão desenvolver um tipo específico de discinésia, a DID
(dyskinesia-improvement-dyskinesia ou discinesias bifásicas) que acompanha as
flutuações sanguíneas dos níveis de levodopa, aparecendo no início e no final do
efeito desta [91]. A génese das discinésias poderá resultar da degenerescência dos
neurónios dopaminérgicos associada ao efeito de estimulação pulsátil anómala dos
receptores de dopamina, em consequência da administração exógena desta substância
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
53
[90, 92-93].
Um outro fenómeno que, apesar de menos frequente, poderá estar presente, é o
fenómeno “on-off”. Caracteriza-se pela flutuação aleatória e imprevisível (durante
períodos “on”) da actividade motora do doente, com períodos “on” em que o doente
se encontra “ligado” sem sintomas, e períodos “off” nos quais o doente se encontra
“desligado” devido ao reaparecimento da sintomatologia. Este fenómeno poderá estar
relacionado com a des-regulação dos receptores dopaminérgicos pós-sinápticos,
possivelmente resultante de flutuações não fisiológicas de dopamina na fenda
sináptica, e distingue-se do “wearing off” porque, ao contrário deste, não se relaciona
com horário de toma de levodopa [89-90]. Estes doentes poderão ainda experienciar
fenómenos de acinésia matinal (recorrência da sintomatologia parkinsónica após uma
noite sem a toma da medicação), que surge de forma progressiva após dois a três anos
de terapêutica, assim como fenómenos de “delayed on” (aumento dos períodos de
latência desde a toma da medicação até ao inicio da melhoria clínica) e mesmo de
“no-on” (total incapacidade de obter melhoria clínica com uma dose de levodopa).
Estes dois últimos fenómenos poderão estar relacionados com a interferência dos
alimentos de teor proteico na absorção gastrointestinal e hemato-encefálica da
levodopa [90].
Finalmente há que referir um dos sintomas mais incapacitantes na DP,
considerado como uma forma grave de acinésia: o “freezing” ou bloqueio motor [50].
Embora frequentemente afete os membros inferiores, poderá estar presente também
nos membros superiores ou mesmo nas pálpebras. O “freezing” consiste na súbita e
transitória incapacidade de o doente se movimentar. Tipicamente resulta em hesitação
ao iniciar um movimento ou em súbita incapacidade de movimentar os pés aquando
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
54
de uma mudança de direção ou quando o doente pretende atravessar passagens mais
estreitas, como se estes permanecessem “colados” ao chão [88]. Pode ser uma
manifestação do fenómeno “off”, ainda que a sua presença se possa fazer sentir
igualmente durante o período “on”, independentemente da bradicinésia ou do tremor
[95]. Estudos neurofisiológicos em animais tratados com MPTP demonstraram que a
depleção de dopamina está associada a défice na selecção proprioceptiva de inputs na
área motora suplementar, o que poderá interferir com o planeamento motor e resultar
assim no aparecimento do freezing [4, 96].
3.3.6 Sinais não motores na DP
Os sintomas não motores são referidos pela grande maioria dos doentes e
merecem por isso uma atenção especial, uma vez que se podem tornar tão ou mais
incapacitantes que os sintomas motores [97]. Os fármacos antiparkinsónicos,
frequentemente induzem e/ou agravam este tipo de manifestações [4].
Dentro desta definição incluem-se, entre outros, as alterações autonómicas
(genito-urinárias, gastrointestinais, hipotensão ortostática). A deterioração cognitiva,
as alterações do comportamento e do humor, as perturbações do sono, as alterações
sensitivas, e a fadiga são também manifestações não motoras [98]. Numa entrevista
realizda a doentes com DP, verificou-se que a ansiedade (66%), a sudorese excessiva
(64%), a lentidão no pensamento (58%), a fadiga (56%) e a acatisia (54%) eram as
alterações não motoras mais frequentemente referidas por estes doentes, apresentando
muitos deles ainda distúrbios do comportamento, depressão ou perturbações do sono
[4].
Na sua descrição inicial, James Parkinson fez também referência a alguns dos
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
55
sintomas não motores presentes na doença. Estudos recentes enfatizam a necessidade
do seu controlo, dada a sua frequência e importância, por forma a melhorar a
qualidade de vida destes doentes [3, 99].
3.3.6.1 Sintomas Sensitivos/Sensoriais
Para além das flutuações motoras que surgem com a terapêutica com
levodopa, é possível que estes doentes experienciem flutuações não motoras
nomeadamente sintomas sensoriais, durante os períodos “off” [4]. Enquanto os “off”
motores resultam de um défice de dopamina a nível do estriado, os “off”
sensitivos/sensoriais provavelmente relacionam-se com uma insuficiência de
dopamina em áreas do sistema límbico, tais como o núcleo accumbens, amígdala e
córtex cingulado [97].
A maioria dos autores não inclui a dor ou outros sintomas sensitivos como
parte integrante da DP, mas estes podem efectivamente estar presentes. Omalgia com
irradiação para o membro superior, frequentemente atribuída a bursite ou a capsulite
adesiva ou coxalgia frequentemente atribuída a artrite podem ser algumas das
manifestações iniciais de DP. O alívio com a toma de antiparkinsónicos sugere esta
relação [97].
Quando no curso da doença surgem flutuações motoras, a dor torna-se
progressivamente mais relevante no quadro clínico, sendo mais frequente durante os
períodos “off”, o que levou à utilização de preparados de levodopa de absorção rápida
solúveis em água, numa tentativa de reverter aquele estado e promover o alívio do
quadro doloroso [97].
Outro sintoma frequente nestes doentes é a acatisia, que se caracteriza pela
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
56
dificuldade em permanecer quieto e por uma inquietude generalizada. Pode, por
vezes, ser limitada aos membros inferiores, com parestesias desconfortáveis que
suscitam uma necessidade de mover os membros de forma a conseguir alívio. Estes
sintomas podem fazer parte do conjunto de fenómenos que ocorrem durante o período
“off” do doente, sendo um dos exemplos de sintomas sensitivos secundários à própria
doença, ou à terapêutica com levodopa [101].
A função olfativa destes doentes pode encontrar-se diminuída (hipósmia), e
verificar-se logo em estadios iniciais da doença. Um estudo demonstrou que a
disfunção olfactiva idiopática está associada a um aumento de 10% no risco de
desenvolvimento de DP [102].
A acuidade visual está geralmente preservada na doença de Parkinson,
existindo evidências que alguns doentes podem apresentar alterações da capacidade
de discriminação das cores. No que respeita ao comprometimento retiniano e/ou pós-
retiniano desta limitação, permanece, ainda hoje, a controvérsia [4]. Numa revisão das
principais queixas oftálmicas apresentadas pelos doentes com DP conclui-se que estas
poderiam resultar de diversos fenómenos como a diminuição do pestanejo, a irritação
da superfície ocular, o blefaroespasmo, as alucinações visuais, as alterações do filme
lacrimal ou a perturbação da convergência [103].
3.3.6.2 Disfunção Autonómica
A disfunção autonómica, sendo muito frequente nos síndromes parkinsónicos,
também pode estar presente na DP. A hipotensão ortostática, a hiper-hidrose, a
disfunção sexual e a disfunção esfincteriana são alguns dos exemplos dessa disfunção
presente na DP [104].
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
57
Num estudo verificou-se que 14% dos doentes com DP apresentavam uma
queda de cerca de 20mmHg na pressão arterial sistólica, enquanto numa outra série,
47% possuíam critérios de diagnóstico de hipotensão ortostática [105]. A hipotensão
ortostática resulta de uma disfunção progressiva do sistema nervoso simpático o que
impede o normal funcionamento e estimulação cardiovascular, corroborados pela
fraca captação de 6-[18F] fluoro-L-DOPA a nível septal e do miocárdio ventricular
[106]. Esta alteração envolve os nervos pós-ganglionares o que promove uma menor
vasoconstrição e preenchimento vascular. A pré-síncope e mesmo a síncope
apresentam-se como possíveis consequências desta hipotensão ortostática, para além
da possibilidade de aparecimento, entre outros, de fadiga e perturbações visuais. Esta
disautonomia pode ainda ser precipitada ou agravada pela terapêutica com levodopa
[97].
A híper-hidrose foi descrita em cerca de 64% dos doentes, comparativamente
aos 12,5% dos controlos. Este sintoma não se correlaciona directamente com a
gravidade da doença, mas na maioria das situações, está presente durante os períodos
“off” dos doentes ou nos períodos “on” acompanhando as discinesias provavelmente
em relação com a hiperactividade muscular subjacente [4].
As perturbações urogenitais são frequentes e manifestam-se por alterações da
frequência urinária, urgência, nictúria e disfunção sexual. É necessário, contudo, ter
em atenção que a maioria dos doentes parkinsónicos se encontra na idade em que são
frequentes a patologia prostática e a incontinência urinária o que poderá só por si
explicar estas queixas [107]. No entanto, a DP pode contribuir para uma disfunção
vesical promovendo hiperreflexia do detrusor, condicionando uma contracção
prematura da bexiga, o que resulta quer no aumento da frequência urinária, quer na
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
58
urgência miccional, podendo ser um distúrbio incapacitante, sobretudo durante os
períodos “off” nocturnos [97].
Outro sintoma de disfunção autonómica é a sialorreia, resultante
provavelmente de uma maior dificuldade em deglutir decorrente da bradicinésia da
musculatura envolvida na deglutição, uma vez que estudos comprovaram que a
produção de saliva nos doentes parkinsónicos seria inferior à dos controlos [108].
O atraso no esvaziamento gástrico e a obstipação representam as principais
manifestações gastrointestinais nestes doentes [104]. Possivelmente as alterações do
sistema nervoso parassimpático são responsáveis pelo aparecimento destes sintomas,
causando atraso na motilidade esofágica e gastrocólica, podendo levar à sensação de
enfartamento, distensão abdominal, indigestão e refluxo gastro-esofágico. A
imobilidade, o sedentarismo e os fármacos antiparkinsónicos poderão também
contribuir para o aparecimento destes sintomas. A disfunção dos músculos estriados
do pavimento pélvico também contribui para o aparecimento da obstipação e
consequente agravamento da estase gástrica [97].
Podemos ainda encontrar uma maior prevalência de seborreia, um aumento da
queda de cabelo e a presença de edemas dos membros inferiores [4].
3.3.6.3 Perturbações do Sono
As perturbações do sono são reconhecidas como parte integrante da clínica da
DP. Se por um lado alguns estudos atribuem a excessiva sonolência diurna e os
episódios de sonolência súbita (“sleep attacks”) à toma de fármacos antiparkinsónicos
[109], alguns autores consideram que estas perturbações resultam da própria doença
[4]. A alteração do sono mais frequente dos doentes com DP é a fragmentação do
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
59
sono, ou seja, estes doentes têm vários despertares noturnos, provavelmente
provocados pelo reaparecimento da sintomatologia parkinsónica (como o tremor e a
acinésia) durante a noite [97]. Podem ainda apresentar síndrome das pernas inquietas
em eventual correlação com o défice dopaminérgico, apneia do sono, sonolência
diurna excessiva e distúrbio do sono REM. A maioria destes distúrbios tem uma
frequência superior na população com DP e promove um acentuado agravamento de
toda a sintomatologia parkinsónica [97, 109].
3.3.6.4 Perturbações Cognitivas e Psiquiátricas
Os doentes com DP podem ainda apresentar disfunção cognitiva [75]. As
funções cognitivas mais frequentemente comprometidas são a atenção, a memória
episódica, a função executiva e a função visuo-espacial, estando a linguagem
relativamente preservada [4].
As alterações cognitivas presentes neste doentes parecem resultar da
diminuição da actividade do circuito fronto-estriatal (via meso-cortical) devido a uma
deficiência de dopamina nas regiões não motoras do estriado, especialmente no
caudado, que recebe e envia informação de e para o córtex cerebral pré-frontal. Esta
hipótese é corroborada por estudos funcionais que demonstram alterações nessas
áreas [110]. O hipometabolismo do córtex temporo-parietal presente nestes doentes
poderá então ser um preditor de disfunção cognitiva, assim como a redução na
captação de 18F- fluorodopa a nível do caudado, do córtex frontal e das vias
mesolímbicas [111] . Um estudo envolvendo o uso de ressonância magnética
funcional em indivíduos com e sem disfunção cognitiva, demonstrou a presença de
uma redução significativa de sinal a nível do estriado e do lobo frontal nos primeiros
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
60
[110]. Estudos realizados com PET, durante a realização de tarefas que estimulam
áreas frontais, como os paradigmas de aprendizagem por tentativa-erro, permitiram
concluir que os doentes com DP, mesmo em estadios iniciais da doença em que a
função cognitiva e a capacidade de aprendizagem estão relativamente conservadas,
teriam de estimular quatro vezes mais a rede neuronal para a realização destas tarefas,
de forma a obterem resultados semelhantes aos dos controlos [112]. Este defeito na
aprendizagem, aparentemente, não se relaciona com défices na execução motora ou
mesmo com a bradicinésia (dependente da via nigro-estriada), estando sobretudo
associados a uma redução da atenção nestes doentes (dependente da via meso-
cortical) [4]. O raciocínio e o pensamento destes doentes encontram-se, na maioria
das vezes, conservados, ainda que a bradifrenia constitua um elemento integrante da
doença, traduzida pela lentificação do processamento mental e comprometimento da
capacidade de decisão [75, 97]. Embora a depressão com frequência presente nestes
doentes possa explicar algumas destas alterações, a presença de bradifrenia em
doentes sem perturbações do humor sugere outros factores na sua génese como por
exemplo as alterações conhecidas no processamento e codificação do fenómeno de
recompensa [97].
A demência é uma manifestação frequente na DP e afecta sobretudo os
doentes mais idosos. Estudos prospectivos longitudinais sugerem que cerca de 40%
dos doentes desenvolvem demência [113] e que a sua incidência é de cerca de 95,3
por cada mil doentes por ano, o que corresponde a um número seis vezes superior ao
encontrado nos indivíduos sem DP [114].
Os principais factores de risco identificados para o desenvolvimento de
demência são a presença de alucinações e as formas acinéticas ou mistas
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
61
(tremor/acinésia) [115]. A idade avançada, a severidade da doença, a sua duração e o
sexo masculino, representam também factores de risco. Através da aplicação de uma
escala cognitiva breve, o MMSE (Mini Mental State Examination), verificou-se que o
declínio anual da DP era de cerca de um ponto e que quando os doentes apresentavam
demência o seu declínio passava a ser de dois ou três pontos anuais, um resultado
próximo do encontrado nos doentes com demência de Alzheimer [97]. Para além do
MMSE, muitos outros testes com uma maior sensibilidade para a disfunção executiva
foram entretanto desenvolvidos, como a Bateria de Avaliação Frontal, com o
objectivo de analisar principalmente a função cognitiva frontal [4], e que se revelaram
úteis na avaliação da DP. A doença de Alzheimer pode estar presente em alguns
doentes com DP, levantando dificuldades no diagnóstico diferencial e agravando o
prognóstico.
A presença de corpos de Lewy difusamente distribuídos a nível cortical
parece correlacionar-se com a progressiva deterioração cognitiva [116].
Faz parte dos critérios de diagnóstico diferencial da DP com a demência de
corpos de Lewy a relação temporal do aparecimento da demência e dos sintomas
parkinsónicos. Na DP a demência surge decorridos mais de um ano sobre o
aparecimento dos sintomas parkinsónicos, enquanto na demência de corpos de Lewy
a demência é mais precoce e/ou surge previamente ao aparecimento daqueles
sintomas [97].
Em termos clínicos são vários os sintomas que podem sugerir a presença de
demência na DP, nomeadamente a presença de disfunção executiva e a ocorrência de
alucinações (especialmente visuais) [97].
Finalmente há que considerar as alterações psiquiátricas, que são frequentes e
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
62
podem preceder o aparecimento dos sintomas motores e agravar com o decurso da
doença [75, 97]. A apatia e a falta de motivação são as queixas mais frequentes [97].
A abulia constitui uma forma severa de apatia, afectando o movimento e a cognição.
A abulia resulta provavelmente de uma disfunção ao nível pré-frontal e do caudado
(via meso-cortical), não respondendo convenientemente à terapêutica dopaminérgica,
ao contrário da disfunção motora [4].
Outra manifestação comum nestes doentes é a depressão, presente em cerca de
1/3 [118], sendo por vezes difícil o diagnóstico diferencial com a apatia associada à
DP [97]. Não é surpreendente que estes doentes desenvolvam sintomas depressivos,
em reacção à presença de uma doença crónica e as putativas repercussões
psicológicas que daí advêm. No entanto, as alterações do sistema serotoninérgico e
noradrenérgico habituais nesta doença podem levar ao aparecimento do quadro
depressivo [75, 118]. A corroborar esta evidência, salientam-se os efeitos da
estimulação cerebral profunda, utilizada como terapêutica nos doentes com DP,
podendo induzir um estado depressivo transitório, aquando da estimulação per-
operatória [97].
Nos estadios mais avançados podem surgir episódios de extrema ansiedade,
durante os períodos “off” do doente, como sintoma não motor da doença [97].
O “punding” é definido como um variação do comportamento na qual o
doente tem uma tendência para realizar movimentos estereotipados e repetitivos,
como cruzar e descruzar as pernas ou organizar e reorganizar objectos que o rodeiam
[97]. Esta alteração, que inicialmente foi relatada em indivíduos dependentes de
anfetaminas, tem vindo a ser associada à toma de levodopa nos doentes com DP, bem
como outros fenómenos similares como comportamentos compulsivos e jogo
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
63
patológico, provavelmente devido a uma activação exagerada da via meso-límbica
[119].
As alucinações são igualmente relevantes nestes doentes, especialmente nos
indivíduos mais idosos. A sua prevalência rondará os 10% [120]. A presença desta
manifestação relaciona-se, aparentemente, com uma interacção complexa entre a
progressão e difusão cortical da doença, os efeitos secundários dos fármacos e as
intercorrências da própria doença, como infecções ou distúrbios metabólicos. As
alucinações mais frequentemente descritas são as visuais que, na maioria das
situações, se relacionam com imagens de familiares ou de animais, que o doente pode
reconhecer como falsas e que não se tornam incapacitantes, ou evoluir para um tipo
de alucinação mais grave conduzindo a um estado de paranóia e/ou confusão [97].
4. Discussão/Conclusão
Os GB desempenham um papel crucial no controlo do movimento voluntário,
através de comunicações estabelecidas entre os seus diferentes constituintes e entre
estes e estruturas extraganglionares, como o tálamo e o córtex cerebral. Estas
intercomunicações fazem-se através de neurotransmissores como a dopamina,
glutamato, GABA e acetilcolina, que permitem regular a intensidade e a duração da
comunicação celular. Na presença de alterações a nível destas vias ou dos próprios
GB, podemos assistir ao desencadear de doenças do movimento, como é o caso da
DP.
A DP resulta da degenerescência progressivo dos neurónios dopaminérgicos
da SNc e consequente decréscimo da comunicação nigro-estriada, que se traduz por
uma doença caracteristicamente hipocinética, resultante do aumento da actividade
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
64
inibitória. A idade média de aparecimento situa-se nos 60 anos, e a incidência e
prevalência aumentam com a idade, com um discreto predomínio no sexo masculino.
A sua etiologia, que se admite ser multifactorial, não está completamente esclarecida
admitindo-se a interacção de factores genéticos e ambientais como os principais
factores responsáveis o seu aparecimento.
Para melhor compreender a fisiopatologia desta doença do movimento,
consideramos como cruciais quatro GB: GP (GPi e GPe), estriado (caudado e
putamen), STN e a SN (SNc e SNr). Estes núcleos modulam o movimento voluntário
através de duas vias de comunicação (córtex-GB-tálamo-córtex) que se encontram em
permanente equilíbrio: a via directa e a via indirecta. A primeira é responsável pela
facilitação do movimento voluntário através da inibição GPi e SNr, enquanto a
segunda é responsável pela estimulação dos mesmos GB e consequente inibição do
movimento voluntário. Assim, de forma a possibilitar o movimento, é necessário
estimular a via directa e inibir a via indirecta. Esta modulação é realizada pela
dopamina, que actua nos receptores D1 estimulando a via directa e nos D2 inibindo a
via indirecta. Na DP, como resultado de um decréscimo da actividade da via nigro-
estriada, assistimos a um défice de dopamina a nível estriatal com consequente défice
de estimulação da via directa e de inibição da via indirecta, o que resulta num
aumento da actividade inibitória dos GB sobre o tálamo que por sua vez vai inibir o
córtex, característica das doenças hipocinéticas.
São quatro os sintomas cardinais da DP: bradicinésia, rigidez, instabilidade
postural e tremor. Com esta revisão tentámos descrever os mecanismos
fisiopatológicos subjacentes a todos eles, incluindo sintomas considerados mais raros,
ainda que nem sempre estes estejam esclarecidos.
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
65
A bradicinésia resulta, por um lado, do défice de aporte dopaminérgico aos
GB e consequente aumento da actividade inibitória dos mesmos por aumento da
actividade da via indirecta. Adicionalmente poderá ser consequência de um défice de
aporte energético muscular. A acinésia é muita vezes assumida como sinónimo de
bradicinésia, e pode ser definida como o limite máximo da bradicinésia ou como o
aumento do tempo de reacção do doente. Quando falamos em tempo de reacção
devemos considerar a distinção entre tempo de reacção “simples” e de “escolha”,
verificando-se que nos doentes com DP apenas o primeiro se encontra aumentado,
justificando as queixas dos doentes que referem saber que movimento pretendem
realizar, apesar de não o conseguirem fazer.
O tremor, ainda que não existam estudos suficientes para o explicar
claramente, o mecanismo fisiopatológico subjacente parece não residir apenas em
anomalias ao nível dos GB, mas ser fruto também de alterações corticais, uma vez
que estudos realizados com PET não demostraram qualquer relação entre a captação
de fluorodopa e o grau de tremor, para além de que a estimulação cerebral magnética
transcortical se demonstrou benéfica no seu tratamento.
No que diz respeito à rigidez, a presença de um aumento dos reflexos de
estiramento de longa latência parece ser o mecanismo fisiopatológico que reúne maior
consenso.
Na instabilidade postural parecem ser vários os factores que poderão
contribuir para o seu aparecimento: alterações do ajustamento postural, perda de
reflexos posturais, deficiente processamento central da informação visual e
cinestésica, atraso na resposta reflexa ao startle, diminuição da activação dos
músculos extensores das pernas, possível compromisso do NPP, para além da
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
66
associação aos restantes sintomas de DP, como a rigidez, a bradicinésia, as discinesias
e o défice cognitivo.
Para além dos sintomas cardinais, outros sintomas (motores e não motores)
podem aparecer na DP, podendo tornar-se tão ou mais incapacitantes que os
primeiros.
Dentro destes sintomas motores são de salientar os que estão relacionados com
os efeitos secundários da toma crónica de levodopa: os fenómenos “wearing
off”,“on-off”, “delayed on”, “no on” e a acinésia matinal e as discinésias,
possivelmente enquadrados tanto na ausência de reserva dopaminérgica pré-sináptica
como na hiper-sensibilidade pós-sináptica dos receptores dopaminérgicos, perante a
escassez deste neurotransmissor. Já o “freezing” poderá resultar do défice de selecção
proprioceptiva de “inputs” na área motora suplementar, resultado do défice de
dopamina, o que poderá interferir com o planeamento motor.
Os sintomas não motores podem surgir espontaneamente e/ou serem
agravados pelos fármacos antiparkinsónicos. Dentro destes incluímos: os sintomas
sensitivos/sensoriais possivelmente relacionados com défices de aporte
dopaminérgico no sistema límbico (dor, ardor, dormência, parestesias, acatisia,
hipósmia); a disfunção autonómica (hipotensão ortostática, hiperidrose, impotência
sexual, disfunção esfincteriana, sialorreia, disfagia) que dependendo do sintoma
específico poderá estar relacionada com as flutuações motoras da forma avançada da
doença (usualmente períodos “off” do doente, despoletam o aparecimento destes
sintomas), com a bradicinésia propriamente dita (o défice de controlo muscular a
nível orofaríngeo promove a incapacidade de deglutição e de progressão do bolo
alimentar resultando em sialorreia e disfagia) e com a deterioração fisiológica
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
67
relacionadas com a idade (a hipotensão ortostática e as alterações urogenitais); as
perturbações do sono, que alguns autores consideram resultarem da DP e outros
consideram estarem associadas à toma de fármacos antiparkinsónicos; a depressão e
a ansiedade cuja fisiopatologia possivelmente incide no défice concomitante de
outros sistemas de neurotransmissão que não a dopamina, tais como o sistema
serotoninérgico e noradrenérgico; as perturbações cognitivas que resultam
possivelmente de um défice dopaminérgico a nível do circuito fronto-estriatal; os
sintomas psiquiátricos, que poderão constituir as várias repercussões psicológicas
face à doença (associada por vezes a intercorrências como infecções e distúrbios
metabólicos) ou serem uma evidência da activação patológica da via mesolímbica
possivelmente desencadeada pela administração crónica dos fármacos
antiparkinsónicos.
Fisiopatologia dos Gânglios da Base na Doença de Parkinson
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Tabela 1 Resumo da fisiopatologia dos principais sintomas na doença de Parkinson
Sintoma Fisiopatologia Bradicinésia Défice de aporte Dopaminérgico aos GB
e/ou défice de aporte energético aos músculos.
Tremor Possivel associação entre anomalias nos gânglios da base (défice dopaminérgico) e alterações do córtex motor.
Rigidez Aumento dos reflexos de longa latência. Instabilidade Postural Anomalia do ajustamento postural, perda de
reflexos posturais, deficiente processamento central da informação visual e cinestésica, atraso na resposta reflexa ao startle, diminuição da activação dos músculos extensores das pernas, compromisso do NPP, presença de rigidez, de bradicinésia, de discinesias e de défice cognitivo.
Flutuações Motoras Ausência de reserva dopaminérgica pré-‐sináptica e/ou hipersensibilidade pós-‐sinaptica dos receptores dopaminérgicos.
Freezing Défice de selecção proprioceptiva de “inputs” na área motora suplementar, por défice dopaminérgico.
Sintomas Sensitivos/Sensoriais Défice aporte dopaminérgico ao sistema límbico.
Disfunção Autonómica Efeitos secundários da terapêutica médica com antiparkinsónicos e/ou deposição de corpos de Lewy no sistema nervoso simpático e/ou deterioração orgânica fisiológica resultante do envelhecimento.
Perturbações do Sono Terapêutica com antiparkinsónicos e/ou deposição talâmica de corpos de Lewy.
Depressão e Ansiedade Défice nos sistemas dopaminérgico e serotoninérgico
Alterações Cognitivas Défice dopaminérgico no circuito fronto-‐estriatal.
Sintomas Psiquiátricos Deposição cortical de corpos de Lewy, activação patológica da via mesolímbica e/ou terapêutica antiparkinsónica.
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