Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Antidepressiva, antipsykotika &
antiepileptika, Pyttipannatoxidromet, ligandpromiskuitet och käftsmällar i slow
motion
Erik Lindeman
Ur GIC:s journaldatabas för 1 vecka sedan:
Pyttipanna
Pyttipannatoxidromet
• Patienten har tagit en stor mängd tabletter inklusive ett
myller av antidepressiva, antiepileptika och
antipsykotika
• Patienten är medvetandesänkt, förmodligen takykard,
men i övrigt cirkulatoriskt stabil. Möjligen finns en
smärre laktatstegring
• Patienten läggs in på MAVA
• Detta kan gå illa...men varför och hur skall vi kunna
veta det?
Vi tar det från början:
Stenkol
Vi tar det från början: Torrdestillation av kol
kolgas/stadsgas/lysgas (vätgas, metan, kolmonoxid)
stenkolstjära – betraktadesinitialt som en förorening
Vi tar det från början: Tjära
Vi tar det från början: IndustrifärgAGFA, Bayer, BASF, Hoechst Ciba, Geigy, Sandoz, Pfizer
Vi tar det från början: Metylenblått – färgar &
dödar malariaplasmodier
Metylenblått
Fentiazin
Blåfärgade plasmodium falciparum
Vi tar det från början: Från färg till farmaka
WW II: prometazin (lergigan)
1952: klorpromazin (hibernal)
1959: Imipramin (TCA)
1959: karbamazepin (tegretol)
”ANTIHISTAMIN”
”ANTIPSYKOTIKA”
”ANTIDEPRESSIVA”
”ANTIEPILEPTIKA”
Vi tar det från början: Ligandpromiskuitet –
en nedärvd och toxisk lösaktighet
klorpromazin (hibernal)
”ON TARGET”: D2-receptorblockad
”OFF TARGET”: • Natriumkanalsblockad• Muskarinreceptorblockad• Histaminreceptorblockad• α-receptorblockad
Vi tar det från början: Ligandpromiskuitet –
en nedärvd och toxisk lösaktighet
Tricykliska antidepressiva (TCA)
”ON TARGET”: Hämmar SERT & NET
”OFF TARGET”: • Natriumkanalsblockad• Muskarinreceptorblockad• Histaminreceptorblockad• α-receptorblockad
Vi tar det från början: Ligandpromiskuitet –
en nedärvd och toxisk lösaktighet
Karbamazepin (tegretol)
”ON TARGET”: Na-kanalsblockad i CNS
”OFF TARGET”: • Natriumkanalsblockad i hjärtat• Muskarinreceptorblockad• Histaminreceptorblockad• α-receptorblockad
Risk för dödlig kardiell kollaps
”OFF TARGET”: • Natriumkanalsblockad i hjärtat
”kinidinliknande-”, ”lokalanestesi-liknande-”, ”membranstabiliserande-”effekt på hjärtat →breddökade QRS-komplex.
Normalt QRS < 100msQRS > 160ms → 50% får ventrikulära arytmier!
1. TCA med QRS > 100 ms löper 30% risk att få
kramper
2. TCA med QRS > 160 ms löper 50% risk att få
ventrikulära arytmier
Vägen till 2 går ofta via 1!
Vilken är den snabbaste vägen till QRS > 160??
M. Sue. Cyclic antidepressants inBrent: Critical care toxicology, 2ed
Vilken är den snabbaste vägen till QRS > 160??
Vilken är den snabbaste vägen till QRS > 160??
Man, 45 år, alkoholöverkonsumtion i anamnesen
Aktuellt: Tre bevittande kramper < 2minuter/episod
Blodgaser 20 minuter efter ankomsttill sjukhus: laktat 31, pH 6,8
Blodtryck normalt, hjärtfrekvens 180
Pat återhämtar sig spontant.
Vilken är den snabbaste vägen till QRS > 160??
QRS 120 ms
QRS 160 ms
Pre-stille
39-årig man med TCA-överdos, avled kort efter sista EKG-strippentagen efter kramp nr 4, på röntgen där man höll på med en CT-skalle...
Kramp 1
Kramp 2
Kramp 3 + 4
M. Sue. Cyclic antidepressants inBrent: Critical care toxicology, 2ed
Pyttipannatoxidromet (problemet)
• Patienten har tagit tillräckligt mycket av olika milt
membranstabiliserande medel eller något av de
”dödskallemärkta” preparaten (mer om dem senare)
• Patienten krampar på MAVA
• Man underbehandlar krampen (man är orolig för att ge
för mycket bensodiazepiner & orsaka luftvägsproblem)
• Patienten krampar igen
• Och igen
• Patienten dör
Pytt-i-pannatoxidromet (lösningen)
• Se till att patienten inte krampar: intubera &
propofolsedera
– misstänkt stor dos av dödskallemärkta
– tilltagande medvetandesänkning & hotat luftväg vid
blandning av många olika ”icke dödskallemärkta”
Pytt-i-pannatoxidromet (lösningen)
Chen et al. Treatment of drug-induced seizures
BrJClinPharm 2016;81:412-19
EP-fokus saknas. Diffus &
generaliserad CNS-påvekan
Kramper vid intox
Chen et al. Treatment of drug-induced seizures
BrJClinPharm 2016;81:412-19
Typexempel: Överdoseringav lokalanestetika:
• LA blockerar neuronala Na-kanaler
• Detta leder till hämmad impulsöverföring & ansestesidå perifera c-fibrer blockeras
• Vid överdoser → CNS-påverkan
• Inhibitoriska interneuron = känsligast → övervikt för excitation & kramper
Kramper vid intox
”Vanlig” EP
• Har oftast fokus i en isolerad
abnormal del av cortex
• Elektriska impulser sprider sig
från detta fokus → EP
• Fenytoin & karbamazepin
blockerar selektivt Na-
kanalerna i ett aktivt EP-fokus
• Vid toxiskt EP kommer sådan
Na-kanalsblockering
Chen et al. Treatment of drug-induced seizures
BrJClinPharm 2016;81:412-19
Vid toxiskt EP är Na-
kanalsblockering
kontraindicerad!
Kramper vid intox
Chen et al. Treatment of drug-induced seizures
BrJClinPharm 2016;81:412-19
Kramper vid intox
Behandling:
öka inhibitorisk transmission!
Stimulera GABA:bensodiazepiner
propofolbarbiturater (fenemal, tiopental)eventuellt levetiracetam (keppra)
Antidepressiva
Huvudsaklig verkningsmekanism Läkemedel
Tricykliska antidepressiva
Tetracykliskt antidepressivum
Amitriptylin (Saroten)
Klomipramin (Anafranil)
Nortriptylin (Sensaval)
Maprotilin (Ludiomil)
Selektiv serotoninåterupptagshämning (SSRI) Citalopram (Cipramil)
Escitalopram (Cipralex, Premalex)
Fluoxetin (Fontex)
Fluvoxamin (Fevarin)
Paroxetin (Seroxat)
Sertralin (Zoloft, Oralin)
Selektiv noradrenalinåterupptagshämning (NRI) Reboxetin (Edronax)
Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämning (SNRI) Venlafaxin (Efexor)
Desvenlafaxin (Pristiq, licensläkemedel)
Presynaptisk alfa2-receptorblockad Mirtazapin (Remeron-S, Mirtin)
Mianserin
MAO-hämmare, selektiv typ A-hämmare
MAO-hämmare, icke selektiva
Moklobemid (Aurorix)
Fenelzin (licensläkemedel)
Tranylcypromin (licensläkemedel)
Övriga Agomelatin (Valdoxan)
Bupropion (Voxra, Zyban)
Duloxetin (Aritavi, Cymbalta, Loxentia, Yentreve)
Vortioxetin (Brintellix)
Antidepressiva: Dödskallepreparaten som
bör tända den röda lampan
THE BAD: Allvarlig
intox enligt
GIC
Största
tabletten i
FASS
Antal
tabletter →
kramper &
EKG-
påverkan
Antal
tabletter →
letal utgång
Amitriptylin
(TCA)
1 g 50 mg 20 st 40 st
Bupropion 3 g 300 mg 10 st 40 st
Venlafaxin 4 g 225 mg 18 st 36 st
Quetiapin 5 g 400 mg 12,5 Ca 60 st
OBS! Slamkrypare, räknas som antipsykotika men passar på denna lista!
Antidepressiva: när den röda lampan borde
blinkaGIC-journal, primärjoursanteckning från kl 00.30 13/11
GIC-journal, bakjoursanteckning från 10.00 13/11
Antidepressiva: när den röda lampan borde
blinkaGIC-journal, primärjoursanteckning kl 01.11 15/11
GIC-journal, bakjoursanteckningar med start 01.11 15/11
SSRI: kontrollen blinkar blått
Läkartidningen2005-10-25 nummer 43Gynnsam utveckling – men oroande vad gäller narkotika och analgetikaSjöberg, Irestedt, Persson, samtliga vid Giftinformationscentralen, Stockholm
• 25% av TCA-förgiftningarna gav allvarliga symtom varav ett dödsfall
• 3% av SSRI gav allvarliga symtom, inget dödsfall.
GIC-fall antidepressiva år 2000
SSRI: kontrollen blinkar blått
Antidepressiva: handläggning
• Offensiv hållning:
– vid misstänkt intag av dödskallepreparat / patient med uttalad medvetandepåverkan oavsett preparat
– intubera + behandla med propofol/bensodiazepiner
Antidepressiva: handläggning
• Offensiv hållning:
– VSK + kol (amitriptylin, venlafaxin)
– Gastroskopi/ tarmsköljning (bupropion, quetiapin eller klomipramin)
Antidepressiva: handläggning
• Offensiv hållning :
– ha inte för bråttom ur sedering & resp!
– kramper förekommer sent i förloppet vid stora överdoser med depåpreparat
– Vid intag av depåtabletter övervakas även asymtomatisk patient minst 12 h
– Vid symtom övervaka minst 24hoch patienten skall vara symtomfri (ej trött & slö) innan övervakningen avslutas
Antidepressiva: handläggning
SSRI:
• Ej samma offensiva hållning behövs men ”worst-case”
(40-50 st cipramil kan ge kramper & EKG-påverkan)
liknar de döskallemärkta
• Medvetande/krampövervakning + beredskap att klassa
upp till ”offensiv hållning”
• Diagnostiskt EKG + EKG-övervakning vid ”större
doser” / EKG-påverkan
• Serotonerg toxicitet?
– Monitorera temp + neuromuskulära tecken (gäller även
de dödskallemärkta)
Liten utvikning: Serotonerg toxicitet
Liten utvikning: Serotonerg toxicitet & MAO-
hämmare
• Allvarlig – livshotande
serotonerg toxicitet ses nästan
bara om MAO-hämmare +
SSRI tagits
• MAO-hämmare är livsfarliga
både i överdos & som
komponent i serotonerg
toxicitet.
• Lyckligvis ovanliga!
Irreversibel MAO-hämmare →nytt MAO måste bildas
för att symtomen skall gå i regress. Symtom kan
kvarstå i 4 dygn...!
Antipsyoktika: snälla men lösaktiga
Quetiapin sorteras under:”pytt-i-pannasyndrom/dödskallemärkta”
Antipsykotika: det är ligand-promiskuiteten
(lösaktigheten) som är grejen...
• Kramper & allvarliga arytmier är mycket sällsynta sedan första
generationens antipsykotika (klorpromazin, tioridazin mfl)
utmönstrats
• Dessa gav i överdos ofta upphov till allvarlig hjärtpåverkan med
breddökade QRS + TdP
Antipsykotika: det är ligand-promiskuiteten
(lösaktigheten) som är grejen...
Blockerande
effekt →→→
D2
(dopamin)
α1 α2 H1
(histamin)
M1
(muskarin)
Haloperidol 2+ 1+ 0 0 0
Risperidon 3+ 2+ 1+ 0 0
Aripiprazol 2+ 1+ 0 1+ 0
Dessa preparat är relativt opromiskuösa.Överdoser ger hypotension och mios pga α1-antagonismÖverdoser ger extrapyramidala symtom pga D2-antagonismFörst massiva överdoser ger medvetandepåverkan, kramper & arytmier
Antipsykotika: det är ligand-promiskuiteten
som är grejen...
Blockerande
effekt →→→
D2
(dopamin)
α1 α2 H1
(histamin)
M1
(muskarin)
Olanzapin 2+ 2+ 1+ 2+ 2+
Klozapin 1+ 3+ 3+ 3+ 3+
Quetiapin 1+ 3+ 0 3+ 3+
Dessa preparat är väldig promiskuösa!Överdoser ger uttalad medvetandepåverkan pga H1, M1 & mer eller mindreuttalad α2-antagonism En enstaka tablett klozapin kan medföra livsfarlig medvetandesänkning &andningsdepression hos ett litet barn!!
PED
Antiepileptika: en käftsmäll i slow-motion
Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel
Hydrantinderivat Blockerar spänningskänsliga Na-
kanaler
Fenytoin (Epanutin, Lehydan)
Fosfenytoin (Pro-epanutin)
Karboxamidderivat Blockerar spänningskänsliga Na-
kanaler
Karbamazepin (Tegretol mfl)
Oxkarbazepin (Trileptal)
Rufinamid (Inovelon)
Eslikarbazepin (Zebinix)
Fettsyraderivat Ökar GABA-halten Valproat (Ergenyl, Valproat mfl)
Vigabatrin (Sabrilex)
Barbitursyraderivat Binder GABAᴀ-rec Fenobarbital (Fenemal)
Bensodiazepinderivat Förstärker GABA-effekt Klonazepam (Iktorivil)
Succinimidderivat GABA-medierad hämning Etosuximid (Suxinutin)
Övriga Varierande Lamotrigin (Lamictal)
Felbamat (Taloxa)
Topiramat (Topimax)
Gabapentin (Neurontin)
Levetirazetam (Keppra mfl)
Zonisamid (Zonegran)
Pregabalin (Lyrica)
Stiripentol (Diacomit)
Lakosamid (Vimpat)
Retigabin (Trobalt)
Perampanel (Fycompa)
Brivaracetam (Briviact)
Antiepileptika: klabbet
Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel
Bensodiazepinderivat Förstärker GABA-effekt Klonazepam (Iktorivil)
Succinimidderivat GABA-medierad hämning Etosuximid (Suxinutin)
Övriga Varierande Lamotrigin (Lamictal)
Felbamat (Taloxa)
Topiramat (Topimax)
Gabapentin (Neurontin)
Levetirazetam (Keppra mfl)
Zonisamid (Zonegran)
Pregabalin (Lyrica)
Stiripentol (Diacomit)
Lakosamid (Vimpat)
Retigabin (Trobalt)
Perampanel (Fycompa)
Brivaracetam (Briviact)
Klabbetöverdoser: Några kan bidra till pyttipanna-syndromet (lamotrigin, lakosamid), men ingen är dödskallemärkt. Alla blir man trött av. Topiramat blir manhyperkloremisk och alkalotisk av.
Antiepileptika: de farliga
Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel
Hydrantinderivat Blockerar spänningskänsliga Na-
kanaler
Fenytoin (Epanutin, Lehydan)
Fosfenytoin (Pro-epanutin)
Karboxamidderivat Blockerar spänningskänsliga Na-
kanaler
Karbamazepin (Tegretol mfl)
Fettsyraderivat Ökar GABA-halten Valproat (Ergenyl, Valproat mfl)
Barbitursyraderivat Binder GABAᴀ-rec Fenobarbital (Fenemal)
• Alla ger upphov till djup medvetslöshet
• Alla har ett vääääldigt långt naturalförlopp
• Alla kan mätas & s-koncentrationen har betydelse för handläggningen
• Alla kan dialyseras bort vid svåra förgiftningar
Antiepileptika: de farligaste
Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel
Karboxamidderivat Blockerar spänningskänsliga Na-
kanaler
Karbamazepin (Tegretol mfl)
Fettsyraderivat Ökar GABA-halten Valproat (Ergenyl, Valproat mfl)
Antiepileptika: karbamazepin
Karbamazepin kan ge upphov till hjärttoxicitet precis som TCA, men i betydligt lägre utsträckning!
Antiepileptika: karbamazepin
Dödsfall till följd av karbamazepin orsakas av attman inte fått stopp på förgiftningens rörelsemängd...
Vid intag av depåtabletter kans-karbamazepin fortsätta stiga under flera dagar
• konglomerat • antikolinerg tarmeffekt• lång T½ (30H)
Karbamazepin har dessutomen aktiv metabolit →den totala toxiska bördankan fortsätta öka även efter att s-karbamazepin börjat sjunka...
Antiepileptika: karbamazepinSymtom vid överdos:
• Neurologiska:
– Mydriasis + konfusion
– Somnolent-medvetslös-totalt utsläckt hjärnstam
– Kramper - status epileptikus
• Kardiovaskulära:
– Takykardi
– QRS-breddökning, olika typer av arytmier
– Hypotension
• Tarmatoni
Antiepileptika: karbamazepinBehandling:
• Stor överdos (> 20-25 tabletter
= 10 g) + symtom → agera
• Intubera & ge krampprofylax
(propofolinfusion / benso)
• Stor risk för tarmatoni, men
försök få till upprepat kol
(primperan, neostigmin om
EKG ok)
• Upprepade d-EKG + åtg vid
breddökade QRS
• S-karbamazepin/4H,
hemodialys om > 170µmol/L
Antiepileptika: Valproat
• Verkningsmekanism ej klarlagd; ökar GABA:
transmission
• Detta är den direkt toxiska effekten → medvetslöshet +
andningsdepression som ofta blir långdragen
• Finns dock även indirekt toxisk effekt:
– Höga valproatnivåer utarmar L-carnitin i levern →
mitokondriedysfunktion med ansamling av neurotoxiska
metaboliter & stegrad ammoniumjon
– Kan ge leverskada & hjärnödem!
Patientfall
S: 25-årig man intog okänd mängd valproat.
B: Epilepsi.
A: På akuten: RLS 5/ GCS 4. Normal andning
med SaO2 99 %. Vsk utförs utan tablettutbyte.
Tas till IVA: pH 7,30 med pCO2 7,2 kPa.
Intuberas och läggs i respirator med
propofolsedering. S-valproat taget på akuten är
> 10000 μmol/L. Sjunker dock till 4300 μmol/L i
prov taget 28 timmar efter överdos.
CT-skalle görs 31 timmar efter överdos.
Hjärnödem med kompression av basala
cisterner och utslätade konvexitetsfåror.
Patientfall forts.
A: Flyttas till annat sjukhus (NIVA). Utrustas
med ICP-mätare. ICP som högst 60 mmHg.
Neuroprotektiv behandling ges. 50 timmar efter
överdos har ICP sjunker till < 20 mmHg. P-
ammoniumjon är som högst 90 μmol/l.
Efterföljande dagar kan sedering succesivt
sänkas med bibehållet lågt ICP. Ny CT-skalle
görs 1 vecka efter överdosen.
Ej längre tecken till hjärnödem. Extuberas på
8:e dagen. Medvetandesänkning kvarstår i 2
månader. Utskrivs från sjukhuset efter 6
månader med nedsatt närminne. MRT-hjärna
visar små infarkter i thalami bilateralt.
Antiepileptika: Valproat
• Detta gör man rätt:
– Intubera vid neurologiska symtom! Långdraget förlopp
att förvänta!
• Detta gör man fel:
– man hanterar inte den sekundära toxiciteten alls...
Följ s-valproat, s-ammoniumjon & leverprover var 4:e till
6:e timma
– L-carnitin 1g/4H vid hyperammonemi/leverpåverkan
– hemodialys vid s-valproat > 6000µmol/L
Antiepileptika: Valproat
INGRIP HÄR
För att (förhoppningsvis)
slippa hamna här: