ANTIEPILEPTIKA Epilepsie= Häufigkeit 0.5-1% heterogener Symptomenkomplex, der mit chronisch-rezividierendem Krampfgeschehen einhergeht Ursache: primär/genuin: unbekannt, hereditäre Faktoren

(selten monogenetische Erkrankungen) sekundär/symptomatische: als Folge einer neurologischen Grunderkrankung (z.B. Tumor, Blutung) Pathogenese: Neurone mit instabilem Potential - progressive Einbeziehung umliegender Neurone → Ausbildung des epileptischen Fokus nachfolgende Bahnung & adaptive Veränderung → Anfallspropagation

KLINISCHE EINTEILUNG DER EPILEPSIEN (Deskriptiv: häufig können mehrere Anfallstypen coexistieren)

1) Partielle Epilepsien (Fokale E.): 1.1.) Einfache partielle A.: kein Bewußtseinsverlust, Tonuserhöhung/ ~ (tonisch-)klonische Zuckungen in umschriebenem

Areal (=motorischer Jackson mit oder ohne Ausbreitung auf benachbarte - marche de Jackson meist distal→proximal),

perioral= E. partialis continua Kojewnikow, Sensorische Jackson: Geruch, Geschmack.., Sensomotorisch Adversivanfälle 1.2. komplexe Anfälle: Uncinnatus-A. von temporobasal aus = a) Bewußteinsveränderung (Aura: déjà-vu, jamais-vu;

epigastrische Aura etc. ); b) Bewußtseinstrübung 0.5-2 min mit stereotypen

Bewegungen (z.B. Schmatzen, Herumlaufen, An/Ausziehen) + Speichelfluß, Pupillenerweiterung, Brady/Tachykardie, Harndrang

c) evtl. sek.-min Phase der Reorientierung 1.3. sekundär generalisierte: grand mal auf 1.1. & 1.2.

KLINISCHE EINTEILUNG DER EPILEPSIEN (Deskriptiv: häufig können mehrere Anfallstypen coexistieren)

2. generalisierte Epilepsien: 2.1. grand mal (häufigster): Prodrom: Reizbarkeit, Unruhe, Schlaflosigkeit... Initialschrei, Sturz, tonisches Krampfstadium mit

offenen Augen - Bulbi nach oben/seitlich verdreht (lichstarre Pupillen), Apnoe, Zyanose, Venenstauung, RR↑, Tachykardie; bis zu 30sek.

Zungenbiß + Hypersalivation dann klonische Phase 0.5-2 min postkonvulsive komatöse Phase mit röchelnd-

gurgelnder Atmung (Hypersalivation), Harn/Stuhlabgang

Terminalschlaf (min-h); Amnesie 2.2. tonische A. wie grand mal ohne Kloni 2.3. klonische A. 2.4. myoklonischeA. =Impulsiv petit-mal (12.-25. Lebensjahr); meist kurz nach dem Aufwachen, 2-3 sec. lang bilateral

synchrone blizartige (meist) Armbewegungen mit gespreizten Fingern; untere Extremität → Sturz

Übergang in grand-mal möglich

KLINISCHE EINTEILUNG DER EPILEPSIEN (Deskriptiv: häufig können mehrere Anfallstypen coexistieren)

2. generalisierte Epilepsien: 2.5. Atonisch A. myoklonisch-astatische A.: (2.-5. Lebensjahr) bilateral, generalisierte/partielle Myoklonien mit

nachfolgender Atonie → Sturz 2.6. Absencen =Petit mal=Pyknolepsie; (5.- 10. Lebensjahr) 5-10 s Bewußtseinsstörung mit offenen Augen,

starrem Blick; Amnesie für Pause; meist mit symmetrischen klonischen Bewegungen (Blinzeln bis Zucken des ganzen Körpers)

2.7. atypische Absencen langsamerer Beginn/Abbruch als Absencen 2.8. Blitz-Nick Salaam blitzartig-generalisiert myoklonische Zuckungen → Kopf- & Rumpfbeugung, Abduktion der

Arme+Faustschluß; Flexion der Beine im Hüft- und Kniegelenk (ohne Extremitäten Nickanfall)

(3.- 8. Monat) 2.9.Lennox-Gastaut-Syndrom: (1.-7. Lebensjahr); Sturzanfälle+/-tonisch+/- komplex partielle+/-myoklonisch; + geistiger Abbau 3 Unklassifizierte Epilepsien

ANTIEPILEPTIKA historisch: 1857 Bromide 1912 Phenobarbital 1938 Phenytoin 1945 Trimethadion 1960 Ethosuximid 1963 Carbamazepin 1978 Valproat experimentelle Modelle: durch maximalen Elektroschock ausgelöste Krämpfe = Mittel wirksam gegen partielle Anfälle und grand mal Pentetrazol-ausgelöste Krämpfe = wirksam gegen meisten generalisierten petit-mal-Formen

Angriffspunkte von Antiepileptika: 1) Neuronale Na+-Kanäle ("use-dependent" Block!!): Hydantoine: Phenytoin (Mephenytoin) Carbamazepin Lamotrigin Valproat Topiramat, Zonisamid 2) (Neuronale) T-Typ Ca2+-Kanäle: Valproat Ethosuximid [Gabapentin ? – Bindung an α2/δ-Untereinheit des L-Typ Ca2+-Kanals] 3) GABA-erg: Benzodiazepine: Diazepam, Clobazam, Clonazepam Barbiturate: Phenobarbital, Primidon Tiagabin (Hemmer des GABA-Transporters) Vigabatrin (Hemmer der GABA-Transaminase) 4) Glutamaterg: Felbamat: Glyzin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors Topiramat: AMPA-Rezeptor 5) unbekannt: Levetiracetam Sult(h)iam (Carboanhydrasehemmer)

Phenytoin Diphenylhydantoin [Mephentytoin = 3-Methyl-Phenytoin] Pharmakologische Wirkung & Indikation: • antikonvulsiv ohne zentrale Sedation, • wirksam gegen grand mal und partielle Epilepsien: komplette Remission der Anfälle

(weniger wirksam gegen Aura/Prodromi) Wirkungsmechanismus: konzentrationsabhängig: • Hemmung von spannungsabhängigen Na+-Kanälen→ Unterdrückung des repititiven

Feuerns von Neuronen • Hemmung auswärts gerichteter K+-Ströme → Verlängerung der Refraktärzeit • Hemmung Ca2+-abhängiger Aktionspotentiale Pharmakokinetik: • Resorptionsgeschwindigkeit abhängig von Galenik und Dosis (first-pass zunehmend mit

Dosis↑ gesättigt) • hohe Proteinbindung (Urämie ↓) • t/2=12-36h; aber dosisabhängig: Übergang Kinetik 1. Ordnung in nichtlineare Kinetik im

therapeutischen Bereich • Hydroxylierung durch CYP2C9 and CYP2C19 → Hemmung der Cimetidin, Sulfonamide,

(Chloramphenicol, INH, Disulfiram) beschleunigter Metabolismus d. Carbamazepin, (Phenobarbital variabler)

Phenytoin UEW: Nystagmus, Diplopie, Ataxie, (Tremor, Erregung, Sedation) Nausea, Erbrechen, Bauchschmerz (Einnahme zu Mahlzeiten) Gingivahyperplasie (20% →Zahnhygiene), Hirsutismus kardiale Arrhythmien bei schneller i.v. Osteomalazie (beschleunigter Abbau von Vit D, Vit K) Immunsuppression mit Lymphadenopathie mit IgA↓ megaloblastische Anämie (Folsäure↓) Hypersensitivität: Exantheme, selten schwere Formen (Stevens-Johnson) selten hämatologisch, hepatisch

Carbamazepin, Oxcarbamazepin: Dibenzazepinderivate → Imipraminderivate Pharmakologische Wirkung & Indikation:: • antiepileptisch → partielle E. (derzeit Mittel der Wahl) und grand

mal • Therapie der Manie/Zyklothymie (alternativ zu Lithium) • Schmerztherapie: Trigeminusneuralgie, adjuvant bei Ca • Antidiurese mit ADH↓ (Mechanismus?) → Hyponatriämie Wirkungsmechanismus: • Hemmung der Na+-Kanäle wie Phenytoin • Aktivierung Norarenerger Neurone im Locus coeruleus (Clonidin

hemmt Neurone und antagonisiert antiepileptischen Effekt; ebenso NA-Depletion)

Carbamazepin/Oxcarbazepin Pharmakokinetik: • Carbamazepin: langsame Resorptionsrate (tmax 4-8h; variabel

bis 24h) t/2 36h durch (Auto)Induktion beschleunigt (10-20h) [Interaktion durch Induktion: Carbamazepin ↓Kontrazeptiva durch Hemmung. Erythormycin ↑ Carbamazepin] Metabolisierung durch Monooxygenasen (CYP3A4; CYP2C9; CYP1A2) zu 10,11Epoxidbildung bis zu 50% (→trägt Teil der Wikung & Toxizität, daher Oxcarbamazepin) • Oxcarbamazepin: rasche Resorption t/2 8-10h; Metabolismus ber Reduktasen→ nicht induzierbar, und selbst nur schacher Induktor Vorteile von Oxcarbamazepin daher: geringere Induktion, keine Änderung der t/2 unter Therapie & kein Epoxid

Carbamazepin/Oxcarbazepin UEW: Schwindel, Benommenheit, Diplopie, Ataxie Schwindel; Nausea, Müdigkeit... Exantheme (10% → Epoxid, seltener unter Oxcarbamazepin ?) Transminasenanstieg (meist passagär bei 5-10%) passagär (10%) & persistierende Leukopenie (2%) Wasserretention mit Hypoosmolalität → cave: Myokardinsuffizienz Anfallzunahme bei Überdosierung selten: aplastische Anämie (1:200000), Agranulocytose, Steven-Johnson-Syndrom akute Intoxikation: Stupor, Coma, Krämpfe und Atemdepression; eventuell Arrhythmien

Valproinsäure: Dipropylacetat Pharmakologische Wirkung & Indikation:: • antiepileptisch bei vielen Anfallstypen → Myoklonien & Absencen, auch bei grand mal- daher

Mittel der Wahl bei primär generalisierten Anfällen Wirkungsmechanismus: • Hemmung der GABA-Transaminase (GABA↑) und Stimulation der Glutamat-Decarboxylase

(GABA↑) erfordert hohe Konzentrationen (evtl. Metaboliten) • Na+-Kanal-Hemmung ähnlich wie Phenytoin/Carbamazepin • T-Ca2+-Kanäle in afferenten Neuronen (≠Ethosuxmid-sensitive) Pharmakokinetik: rasche und vollständige Resorption; Proteinbindung 90% t/2= 9-18h (20-60h); metabolisiert durch β- und ω-Oxydation → aktive Metaboliten; beschleunigt durch (Fremd)Induktion Valproat hemmt Metabolismus von Lamotrigin (bis zu 7-fach↑!), Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin UEW: häufigste: GI (16%) Magenschmerzen, Nausea, Erbrechen, Anorexie gelegentich: Sedation, Ataxie, feiner Tremor selten: Exantheme, Haarausfall, Appetitsteigerung; Zyklusanomalie 40% Transaminasenanstieg, Gefahr eines fulminanten Leberversagens (1:10000-1:50000) vor allem bei Kindern unter 2 Jahren und Kombination

LAMOTRIGIN: Wirkungsmechanismus: Na+-Kanal-Blockade; aber breiteres Spektrum als klassiche Na+-Kanalblocker (Hemmung der Glutamat-Freisetzung durch zusäzliche Mechanismen?) Pharmakologische Wirkung & Indikation:: • antiepileptisch in vielen Modellen (MES= maximaler Elektorschock; Kindling, Pentetrazol) • → derzeit: (i) (Zusatz-) Therapie bei refraktären partiellen Epilepsien; (ii) auch wirksam bei

(atypischen Absencen); (iii) Lennox-Gastaut-Syndrom Pharmakokinetik: rasche und vollständige Resorption; Proteinbindung 55% t/2= 25h (14-50h); beschleunigt durch (Fremd)Induktion, verlängert durch Valproat UEW: häufigste: Ataxie, Diplopie, Kopfschmerz, Benommenheit; Magenschmerzen, Nausea, Erbrechen, Anorexie Exantheme

Zonisamid: Wirkungsmechanismus: Na+-Kanal-Blockade; T-Typ Ca2+-Kanalblockade Pharmakologische Wirkung & Indikation:: • antiepileptisch in MES und Kindling → derzeit: beim Menschen

Zusatztherapie bei refraktären partiellen Epilepsien Pharmakokinetik: rasche und vollständige Resorption; Proteinbindung 40% t/2= 60h; CYP3A4 - beschleunigt durch (Fremd)Induktion, verlängert durch Lamotrigin; geringe Eigeneffekte auf andere Substanzen UEW: häufigste: Ataxie, Kopfschmerz, Benommenheit; Magenschmerzen, Nausea, Erbrechen, Anorexie Nierensteine bei 1% der Patienten (Mechanismus ?- Kontrolle)

Ethosuximid (Phensuximid, Methsuximid) Pharmakologische Wirkung & Indikation:: • antiepileptisch → Absencen (Mittel der Wahl) und Myoklonien Wirkungsmechanismus: • Hemmung T-Ca2+-Kanäle in intralaminärem Nucleus des Thalamus→ Schrittmacher für

3Hz. spike and wave -EEG Pharmakokinetik: rasche und vollständige Resorption; keine Proteinbindung t/2= 40h (20-60h); bei Kindern kürzer 30h; unter Valproat evtl.↑ -hemmt Metabolismus (Hydroxylierung); Carbamazepin ↓ - Induktion UEW: häufigste: Magenschmerzen, Nausea, Erbrechen, Appetitlosigkeit & Benommenheit, Müdigkeit, Abgeschlagenheit (transient) Urticaria & Exatheme (selten Stebvens-Johnson, LE) Leuko-, Thrombo-, Pancytopenie; aplastische Anämie Oxazolidindione: Trimethadion Reservemittel bei petit-mal, da exfoliative Dermatitis, Nephrose, Hepatitis, fuliminante Pancytopenie

Phenobarbital & Primidon Wirkung: s. Barbiturate Indikation: Grand mal & partielle E. Pharmakokinetik: Primidon rasch resorbiert; Phenobarbital langsamer (tmax ∼3h, variabel) Primidon mit t/2=8h zu Phenobarbital metabolisiert→t/2= ∼4d (verkürzt durch Enzyminduktion) Interaktion durch Enzyminduktion: orale Kontrazeptiva, Cumarine und Enzymhemmung → daher z.B. variabler Effekt auf Phenytoin UEW: Sedation, Ataxie.... selten paradoxe Erregung bei älteren Menschen (cave Hyperalgesie) selten Exantheme ... KI: hepatische Porphyrien

Benzodiazepine: s. Anxyolytika

Clonazepam, Chlorazepat, Diazepam, Clobazam: Clonazepam wirksam bei Absence und myoklonische E.; Nachteil Toleranz nach 1-6 Monaten (therapeutic escape = Clonazepam komplett unwirksam) auch als Zusatz bei partiellen E. Diazepam → Status Epilepticus; i.v. bis 30 mg

Clobazam

Tiagabin: Pharmakologische Wirkung & Indikation:: • antiepileptisch in vielen Modellen → derzeit: beim Menschen Zu-

satz ("add on")- Therapie bei refraktären partiellen Epilepsien Wirkungsmechanismus: Blockade des GABA- Transporters-1 (GAT-1) Pharmakokinetik: rasche Resorption; t/2 ≈ 8h (CYP3A-Induktion; t/2 ≈3h) UEW: häufigste: Benommenheit, Schwindel, Tremor Ki: eingeschränkte Leberfunktion

Vigabatrin: γ-Vinyl-GABA Pharmakologische Wirkung & Indikation:: • antiepileptisch in vielen Anfallstypen → derzeit: Reservemittel bei

prognostisch infausten epileptischen Syndromen EXACERBATION von Myoklonien und Absencen möglich

• [Besserung tardiver Dyskinesie] Wirkungsmechanismus: irreversibler (Suizid-) Inhibitorder GABA-Transaminase (GABA↑) Hemmung =mehrere Tage (t/2) Pharmakokinetik: rasche und vollständige Resorption; keine Proteinbindung t/2= 6-8h; kaum Metabolismus UEW: Sedation, Ataxie, Diplopie, Kopfschmerz, Benommenheit; Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Schlaflosigkeit persistierende Gesichtsfeldausfälle

Gabapentin Pharmakologische Wirkung & Indikation: • antiepileptisch in vielen Anfallstypen → derzeit: Zusatztherapie

bei refraktären partiellen E. mit/ohne Generalisierung bei Ewachsenen aber EXACERBATION von Myoklonien und Absencen möglich

• neuropathische Schmerzen (diabetische Neuropathie) Wirkungsmechanismus: ?; Bindung an α2/δ-Untereinheit von Ca2+-Kanälen Pharmakokinetik: Bioverfügbarkeit=60%; 80-100%unmetabolisiert ausgeschieden UEW: Ataxie, Benommenheit, Müdigkeit; Gewichtszunahme, Depression

Topiramat: Wirkungsmechanismus: Blockade von AMPA/Kainat-Rezeptoren; Na+-Kanal-Blockade Pharmakologische Wirkung & Indikation:: • antiepileptisch in MES, Kindling & Pentetrazol-Modell → = breites

Spektrum Derzeit: (i) Zusatztherapie bei refraktären partiellen Epilepsien mit und ohne sekundärer Generalisierung; (ii) myoklonische Anfälle; (iii) astatische & tonisch-klonische Anfälle bei Lennox-Gastaut

Pharmakokinetik: rasche und vollständige Resorption; t/2= 24h; überwiegend unverändert ausgeschieden; (Abfall von Östradiolspiegeln – Kontrazeption ?) UEW: häufigste: Ataxie, Schwindel, Kopfschmerz, Benommenheit; Parästhesien; Abgeschlagenheit; Gewichstverlust; Reizbarkeit; Nierensteine; Glaukom

Felbamat: Biscarbamat Pharmakologische Wirkung & Indikation:: • Wirksamkeit in Epilepsiemodellen unterschiedlich von bisher bekannten Substanzen • derzeit: Monotherapie Zusatztherapie bei refraktären partiellen E. mit/ohne

Generalisierung bei Ewachsenen und generalisierten E. beim Lennox-Gastaut Syndrom Wirkungsmechanismus: Besetzung der Glycin-Bindungsstelle an NMDA-Rezeptoren Pharmakokinetik: vollständige Resorption (tmax 2-6h); Proteinbindung 25% t/2= 16-19h; 50% metabolisiert, durch hohe Dosen dennoch Interaktion mit anderen Antiepileptika: Phenytoin-, Valproat-Spiegel ↑ Carbamazepin, Phenytoin ↓ Felbamatspiegel (Valproat nicht) UEW: Ataxie, Diplopie, Benommenheit, Müdigkeit; Schlaflosigkeit Gewichtsabnahme, Obstipation, Nausea, Erbrechen Exantheme Transaminasenanstieg bei hohen Dosen Fatale aplastische Anämien und akutes Leberversagen

Levetiracetam: Wirkungsmechanismus: unbekannt (kein Effekt auf Na+-/Ca2+-Kanäle oder glutamaterge Transmission) Pharmakologische Wirkung & Indikation:: • antiepileptisch in Kindling aber nicht MES & Pentetrazol-Modell

→ = neues Spektrum Derzeit: Zusatztherapie bei refraktären partiellen Epilepsien mit

und ohne sekundärer Generalisierung Pharmakokinetik: rasche und vollständige Resorption; t/2= 7h; überwiegend unverändert ausgeschieden; keine CYP-Interaktion (z.B. mit anderen Antiepileptika, Antikoagulantien, oralen Kontrazeptiva) UEW: häufigste: Benommenheit, Schwindel, Abgeschlagenheit