27.09.2012

1

ANTİDEPRESAN AŞIRI ALIMI

Dr. Taylan KILIÇ

Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi

Acil Tıp Anabilim Dalı

20.03.2012

Sunum PlanıSunum Planı• Epidemiyoloji

• Patofizyoloji

• Toksisite

1. Jenerasyon antidepresanlar

• Trisiklik antidepresanlar

2 Jenerasyon antidepresanlar• Farmakokinetik

• Klinik özellikler

• Tanı

• Tedavi

• Taburculuk ve takip

2. Jenerasyon antidepresanlar

• Atipik antidepresanlar

• Serotonin geri alım inhibitörleri

• Serotonin/norepinefrin geri alım inhibitörleri

EpidemiyolojiEpidemiyoloji• 1. jenerasyon antidepresanlar (TCA, MAO inhibitörleri)

– Düşük tedavi indeksi ve tehlikeli yan etkiler

– Aşırı alımlarda ciddi toksisite

• 2. jenerasyon antidepresanlar (atipik antidepresanlar, SSRI, SNRI)

– Daha spesifik etki mekanizması

– Yüksek tedavi indeksi ve daha az yan etki

– Aşırı alımlarda daha güvenilirlik

• < 24 yaş depresyon tedavisi alan hastalarda tedaviyle beraber suisidal

düşünce ve girişimde bulunma riskleri artar

EpidemiyolojiEpidemiyoloji• 2008 USA verileri

• 102,000 antidepresan aşırı alımı; 11,000’ i TCA alımı

• İlaç ilişkili ölümlerde antidepresanlar 3. sırada ve antidepresanlar

içinde TCA en sık karşılaşılanı

• Vakaların yarısında başka ilaç alımı da var; toksisite sıklığı ve riski

artıyor

• En sık ajanlar; amitriptilin (%55), nortriptilin (%9), doksapin (%8),

imipramin (%5), desipramin (%5)

EpidemiyolojiEpidemiyoloji• Depresyon tedavisinde 2. seçenek olsalar da depresyon dışı bir çok

hastalıkta kullanılıyor;

• Majör depresyon, OKB, dikkat eksikliği, panik ve fobik bozukluklar, anksiyete, yeme ve

uyku bozuklukları

• Kronik ağrı sendromları, fibromiyalji, periferik nöropatiler

• İrritabl barsak hastalığı

• Enürezis noktürna

• Migren profilaksisi ve bazı ilaç çekilme sendromları

27.09.2012

2

EpidemiyolojiEpidemiyoloji• Tedavi dozlarında toksisite gelişme mekanizmaları

1. Alışkın olmayan hastalara yüksek dozda ilaç başlamak

2. Benzer farmakolojik etki mekanizmasına sahip ilaçlarla beraber kullanmak

3. Genetik olarak düşük ilaç metabolizmasına sahip kişiler

4. Hepatik metabolizmayı inhibe eden ilaç kullanımı (cyto P-450)

5. Bazı kombine preperatlarla olan aditif toksiste

6. Toksisiteye eğilim yaratan kardiyovasküler ya da SSS hastalıkları

7. SSRI’larla kombinasyon sonrası gelişen seratonin sendromu

PatofizyolojiPatofizyoloji• Kimyasal yapı

– 3 aromatik halka

• Ortadaki 7 köşeli halkaya bağlı aminopropil yan zincir

• Ortadaki halka çevresinde 2 dış benzen halkası

• Benzer kimyasal yapıya sahip maddeler (karbamazepin,

fenotiazinler vb) benzer toksisite ve idrarda yanlış pozitiflik yaparlar

• Yüksek dozlarda benzer toksik tabloya neden olsalar da törapötik

dozlarda değişen potensleri ve farmakolojik etkileri vardır

PatofizyolojiPatofizyolojiFarmakolojik etki Klinik Tedavi

Postsinaptik histamin reseptör antagonizması

Sedasyon Destek tedavi

Postsinaptik muskarinik reseptör antagonizması

Sedasyon, koma, ajitasyon, konfüzyon, halüsinasyon, ataksi, nöbet, midriazis, müköz memnran kuruluğu, kuru deri, deride kızarıklık, taşikardi, hafif HT, hipertermi, ileus, idrar retansiyonu, tremor

Destek tedavi

(fizostigmine kontraindike)

Postsinaptik adrenerjik Sedasyon, miozis, ortostotik hipotansiyon, refleks IV sıvıp jreseptör antagonizması

y , , p y ,taşikardi Norepinefrine

Norepinefrin geri alım inhibisyonu

Ajitasyon, midriazis, diaforez, taşikardi, erken hipertansiyon

Destek tedavi

Serotonin geri alım inhibisyonu

Sedasyon, midriazis, myoklonus, hiperefleksi, Destek tedavi

Serotonin sendromu için siproheptadin

Voltaj bağımlı Na kanal inhibisyonu

İleti bozukluğu, geniş QRS kompleksi, diğer ileti bozukluğu, bozukluk kardiyak kontraktilite, geniş komplex taşikardi, Brugada paterni, ventrikül ektopi, hipotansiyon

Na bikarbonat, hiperventilasyon, hipertonik saline, IV sıvı, norepinefrine, hipertonik saline

Voltaj bağımlı rectifier potasyum kanal inhibisyonu

QT uzaması, ventriküler ektopi, torsades de pointes Mg sulfate

Kardiyak overdrive pacing

Antimuskarinik EtkilerAntimuskarinik Etkiler• Santral ve periferik muskarinik

reseptörlerde asetilkolinin yarışmalı

inhibisyonundan sorumlular

• Gerçek bir antikolinerjik etkinlik değildir• Gerçek bir antikolinerjik etkinlik değildir

– Nikotinik reseptörlerde asetilkolin

antagonizması yapmazlar

• Antimuskarinik etkinliği olan başka ilaçlar da beraber alındığında bu

etki daha belirginleşir

• Antihistaminikler, antipsikotikler, antiparkinson ilaçları, antispazmodikler,

bazı myorelaksanlar

Antimuskarinik EtkilerAntimuskarinik Etkiler• Santral etkiler

– Ajitasyon, deliryum, konfüzyon, amnezi, halüsinasyon, konuşma

bozukluğu, ataksi, sedasyon ve koma

• Periferik etkiler

– Midriyazis, görme bozukluğu, taşikardi, hipertermi, hipertansiyon,

oral ve bronşial sekresyonlarda azalma, kuru deri, artmış kas

tonusu, tremor

Adrenerjik Reseptör Adrenerjik Reseptör İnhibisyonuİnhibisyonu

• Daha çok alfa-1 reseptörleri etkilerler

– Sedasyon, ortostatik hipotansiyon, refleks taşikardi,

– Pupiller konstrüksiyon

• Antimuskarinik etkiyi maskeleyebilir

• Pupiller normoizokorik, konstrükte ya da dilate olabilir

27.09.2012

3

Amine Geri Alım İnhibisyonuAmine Geri Alım İnhibisyonu• Depresyon tedavisinden sorumlu en etkili mekanizma

• NE ve serotoninin potent geri alım inhibisyonu yaparlar.

• NE geri alımı inhibisyon

Kardiyak disritmilere neden olur– Kardiyak disritmilere neden olur

• Serotonin geri alım inhibisyon

– Myoklonus ve hiperrefleksiye neden olurlar

– Serotonin senromu: serotonin etkinliği yüksek olanlarda daha sık görülür

(amitriptiline, klomipramine)

Sodyum Kanal BlokajıSodyum Kanal Blokajı• Tek başına mortaliteden sorumlu

en önemli toksik mekanizma

• Aksiyon potansiyelinin faz 0’ daki

Na girişini bloke ederNa girişini bloke eder

• Bu durum yüksek kalp hızında,

hiponatremide ve asidozda daha belirginleşir

• Na girişinin bozulması intraselüler Ca girişini de

bozduğundan kontraktilite de azalır

• Sinüs taşikardisi• PR, QRS ve QT intervallerinde uzama (QRS > 100 msn)

– QRS’ deki genişleme belirginleştiğinde bradikardilere ve arrestler kadar ilerleyebilir

• QRS kompleksinin terminal 40 msn’de sağ aks deviasyonu– Terminal R dalgası aVR > 3 mm– aVR R/S > 0,7

• Brugada paterni• Değişik tiplerde kalp blokları ve kardiyak ektopiler• Miyokardiyal kontraktilite azalır• Hipotansiyon

Sodyum Kanal BlokajıSodyum Kanal Blokajı• Tedavi

– İdrar alkalinizasyonu ve serum Na konsantrasyonun arttırılması

• Na bikarbonat

– Serum Na miktarı ve intaselüler Na düzeyleri artar

– Bikarbonat ile serum alkalinize olur

• TCA iyonizasyonunu değişerek Na reseptörlerine bağlanması azalır

ve serum proteinlerine bağlanması artar

– Na bikarbonata yanıt vermeyen kardiyovasküler toksisitelerde

hipertonik saline denenebilir

Potasyum Kanal BlokajıPotasyum Kanal Blokajı• Repolarizasyon esnasında K kanal blokajı yaparak K

hücre dışına çıkışını bozarlar

• QT intervalinde uzama görülür. Düşük kalp hızlarında bu

etki daha belirgindiretki daha belirgindir

• QT’ deki uzama torsades de pointes gelişmesine neden

olabilir

– TCA toksikasyonunda sık görülmez

– Bu hastalarda sık görülen taşikardi hastayı torsades de

pointesden korur

27.09.2012

4

FarmakokinetikFarmakokinetik• Oldukça lipofilik olup beyin-kan bariyerini kolayca geçerler

• Pik plazma konsantrasyonuna 2-6 saate ulaşırlar

• GİS’ ten emilim antimuskarinik etki nedeniyle uzar

• Karaciğerden ilk-geçiş eleminasyonuna uğradıklarından bioyararlanımları %30-70’ dir

• Plazmada güçlü bir şekilde alfa-1 acid glikoproteine bağlanırlar

• Vücut dozunun sadece %1-2’ si plazmadadır

• Diyaliz ya da force diürezle kandan uzaklaştırılamazlar

FarmakokinetikFarmakokinetik• Tama yakın olarak hepatik oksidasyonla elemine edilirler

• Oksidasyon sonucu çoğu ilacın aktif metabolitleri oluşur

Aktif t b litl i f kl f k l jik tkil i d– Aktif metabolitlerin farklı farmakolojik etkileri vardır

– Toksisite beklenenden daha uzun sürer

• Bazılarında enterohepatik sirkülasyon görülse de

toksisiteye etkisi yoktur

FarmakokinetikFarmakokinetik

• Ortalama yarı ömürleri 24 saattir (6-36 saat)

• Toksisite durumunda 72 saate kadar uzayabilir

• Aynı hepatik enzimatik sistemle elimine olan ilaç

kullanımlarında tedavi dozlarında bile toksisite görülebilir

• Potmortem redistribüsyona uğrarlar

ToksisiteToksisite• Törapötik dozlar değişken olsa da sıklıkla 1-5 mg/kg/gündür

• < 1 mg/kg/gün nontoksik kabul edilir

• Ciddi toksisite > 10 mg/kg/gün alındığında başlar ve > 1 gr üzerinde

genelde fataldir

• Plazma ilaç düzeyi uzun dönem takipte önemli olsa da

– Acil serviste yararlılığı yoktur

– Plazma ilaç düzeyi ve toksisite/fatalite arasında anlamlı bir ilişki yoktur

– Plazma düzeyi negatif çıkması durumunda diğer nedenler araştırılmalıdır

ToksisiteToksisite• Eş zamanlı kardiyotoksik ya da sedatif ilaç alımı olan, geriatrik

hastalar ve kardiyak ya da nörolojik hastalıkları olanlar riskli.

• Desimipraminep

– En potent Na kanal blokajı yapan ve en fatal olanıdır

• Amoksapine ve maprotiline (Ludiomil)

– Diğerlerine göre daha fazla toksisite yaparlar

– Özellikle nöbetlere neden olurlar

KlinikKlinik• Hafif antimuskarinik semptomlardan ciddi kardiyak toksisiteye kadar

değişen klinik prezentasyonlar olur

• Antimuskarinik etkiler toksisiteden şüphelenmeyi sağlar

• En sık mental durum değişikliği görülür

• GKS < 8 olması kardiyak disritmiler ve nöbet gibi ciddi toksisitenin

habercisidir

• En sık kardiyak disritmi sinüs taşikardisidir (%70)

27.09.2012

5

KlinikKlinik

• Hafif-orta derece toksisitede

– Uykuya eğilim, konfüzyon, peltek konuşma, ataksi,

kl hi fl k imyoklonus ve hiperrefleksi

– Kuru mukus membranlar ve axilla, idrar retansiyonu

– Azalmış barsak sesleri

– Sinüş taşikardisi, hafif hipertansiyon

KlinikKlinik• Çoğu ölüm ilk birkaç saat içinde sıklıkla da hastaneye varmadan gerçekleşir

• Ciddi toksisite hemen her zaman ilk 6 saat içinde görülür

– Hipotansiyon, solunum depresyonu, nöbetler, kardiyak ileti

bozuklukları SVT VES VT ve komabozuklukları, SVT, VES, VT ve koma

– Toksisiteye bağlı sekonder komplikasyonlar görülebilir

• Aspirasyon pnömonisi, anoksik ensefalopati, hipertermi,

rabdomyoliz,

• Nöbetler genelde kısa sürelidir

– Maprotilin status yapabilir.

TanıTanı

• Kalitatif idrar TCA düzeyi bakılması

– Törapötik ve toksik doz ayrımı yapılamaz

– Yanlış pozitiflik yapabilen ilaçlar vardır

• Karbamazepine, setrizine, siklobenzaprine, sikloheptadine,

difenhidramine, hidroksizine, quetiapine, fenotiazinler (thioridazine)

– Yanlış negatiflik oldukça nadirdir

TanıTanı• İdrar toksikolojik paneli beraber alınan diğer ilaçlar açısından da

çalışılmalıdır

• Tanıda 3 kriter kullanılır

Klinik semptomatoloji– Klinik semptomatoloji

– Karakteristik EKG bulguları

– Pozitif idrar TCA sonucu

• Sonuçları beklemeden tedavi başlanmalıdır

• TCA alımlarının yarısında beraber alınan başka ilaçlar da olduğundan klinik

beraber değerlendirilmelidir

TanıTanı• EKG

– Spesifik EKG bulgularını görülmeyebilir.

– Tedavi dozlarında bile bir miktar QT uzaması görülür

– Brugada paterni % 15 görülür ve oldukça spesifiktir.g p g ç p

– Hayati tehlike gelişebilir

• QRS > 100 msn, aVR’ deki terminal 40 msn’ deki sağ aks sapması > 120 derece

– Nöbet riski QRS > 100 msn olunca artar

– Ventriküler disritmi riski QRS > 160 msn olunca artar

– Pediatrik vakalarda bu bulguların prediktif değeri azdır

TanıTanı• EKG

– Bu bulgular tipik olarak 6 saat içinde görülür ve 36-48 saatte geriler

– Bu hastalara Na bikarbonat tedavisi başlanmalıdır

• QRS > 100 msn

• aVR’ deki terminal R dalgasının > 120 derece sağa sapması

• Brugada paterni

– Bazılarında bazal minör QRS uzaması ve sağ aks sapması görülebilir

• Aksi ispat edilinceye kadar bu hastalarda toksisite düşünülmelidir

• Mümkünse eski EKG’ leriyle karşılaştırma yapılmalıdır

27.09.2012

6

TedaviTedavi• Hasta güvenlik çemberine alınmalı

• Bilinç ve hemodinamik durum izlemi yapılmalı

• Kardiyak monitörizasyon, seri EKG takibi yapılmalı

• Tam kan, biyokimya, elektrolitler, glikoz düzeyleri arter kan gazı bakılmalı

• Eş zamanlı ilaç alımı açısından serum acetaminofen düzeyi bakılmalı

• Nazogastrik ve idrar sondaları takılmalı

• Asemptomatik olanlar bile ilk 6 saat boyunca yakın takip edilmeli

TedaviTedavi• GI dekontaminasyon

– 1 gr/kg tek doz aktif kömür verilmeli

– İpeka şurubu kontrendike

• Na bikarbonat endikasyonları

– Sıvı tedavisine dirençli hipotansiyon

– Kardiyak ileti bozuklukları (QRS uzaması, brugada paterni)

– Ventriküler disritmiler

TedaviTedavi• Na bikarbonat tedavisi

– 1-2 mEq/kg boluslar verilmeli

• Hasta düzelene kadar ya da pH:7,5-7,55 oluncaya kadar

– Hastaya infüzyon başlanabilir

• 1 litre % 5 dextroz içine 150 mEq NaHCO3 konup 2-3 mL/kg/saat

– Serum pH’ sı, Na düzeyi ve klinik duruma göre infüzyon

ayarlanmalı

– Hipopotasemi beklenen bulgu; replasman gerekebilir

NaHCO3 tedavisi sonrası EKG değişiklikleri

TedaviTedavi• Mental durum değişikliği

– TCA alımı sonrası hızlıca koma gelişir ve kardiyak toksisite ile nöbetin

habercisidir

– TCA ile beraber benzodiazepin alan hastalarda flumazenil kontrendike,

• Jeneralize nöbetleri tetikleyebilir

– Aspirasyon riski artmıştır

– Koma öncesi ajitasyon sık gözlenir

• Hastaya telkin yapılmalı, çevresel uyaranlar azaltılmalıdır, benzodiazepinler kullanılabilir

– Bu hastalara fizostigmin verilmemelidir

27.09.2012

7

TedaviTedavi

• Nöbet

– Çoğunlukla ilk 3 saate görülen, jeneralize, kısa süreli nöbetler

– Fokal nöbet atipik olup nörolojik olarak araştırmalıdır

– Benzodiazepinler (diazem, lorezepam gibi) kullanılmalıdır

– Benzodiazepinlere refrakter olgularda fenobarbital kullanılabilir

TedaviTedavi• Nöbet

– Fizostigmin, fenitoin ya da Na bikarbonat nöbetleri durdurmada etkili

değilğ

– Nöbetler hala devam ediyorsa paralizan ajanlar kullanılmalı

• Metabolik asidoz, hipertermi, rabdomyoliz ve renal yetmezlik gelişmesi

engellenmiş olur

• Bu hastanın EEG monitörizasyonu ve antikonvülzan tedavisinin devamı

gerekmektedir

TedaviTedavi• Hipotansiyon

– IV sıvı tedavisi başlanarak aralarda 10 ml/kg boluslar uygulanabilir

– Sıvı yüklenmesine sekonder pulmoner ödem açısından dikkatli olunmalı

– Sıvı tedavisine dirençli hipotansiyon durumunda Na bikarbonat tedavisi

başlanmalıdır

– Hala tansiyonlar düzülmezse vazopressör tedavi başlanabilir

– Norepinefrin tercih edilmelidir

• 1-30 mikrogram/dk tansiyona göre titre edilebilir

TedaviTedavi• Hipotansiyon

– Dopamine norepinefrine göre daha az etkilidir

– Bu hastalara santral kateter takılıp hemodinamik monitörizasyon yapılmalıdır

K t t t k d li bil k di it il ölü ül l bili• Kateter takımı esnasında gelişebilecek disritmiler ölümcül olabilir

– Her ne kadar faydası kanıtlanmamışsa da mekanik destek denenebilir

• Kardiyopulmoner bypass, overdrive pacing, aortik balon pompası vb gibi

– Bazı vaka serilerinde refrakter hipotansiyon durumunda glukagonun etkili olduğu

gösterilmiştir

TedaviTedavi• Kardiyak ileti bozuklukları ve disritmiler

– Asidoz negatif kardiyak etkileri derinleştirebilir (solunum depresyonu, nöbet)

– Asemptomatik sinüs taşikardisi, PR uzaması, 1. derece AV blok tedavi se pto at s üs taş a d s , u a as , de ece b o teda

gerektirmez

– Daha ileri bloklar acil tedavi gerektirir

TedaviTedavi• Kardiyak ileti bozuklukları ve disritmiler

– NaHCO3’ a refrakter toksisite durumunda hipertonik saline uygulanabilir

– Ventriküler disritmilerde NaHCO3’ a refrakter durumlarda lidokain

verilmeli

• Fazla verilmesi durumunda nöbet gelişebilir

– Dirençli VT’ de fenitoin denenebilir

– DİĞER ANTİARİTMİKLER KONTRENDİKE

27.09.2012

8

TedaviTedavi• Kardiyak ileti bozuklukları ve disritmiler

– Unstabil SVT’ lerde senkronize kardiyoversiyon uygulanmalı

– Torsades de pointes

• 2 gr IV Mg sülfat uygulanmalı

• Altta yatan elektrolit bozukluğu gibi düzeltilebilecek nedenlere bakılmalı

• Overdrive pacing uygulanamıyorsa IV isoproterenol denenebilir

TedaviTedavi• IV lipid emülsiyonu: lipid sink

– TCA’ ların yüksek düzeyde yağda çözünür olmaları prensibine dayanır

– Sadece hayvan çalışmaları ve bir gayri resmi insan vakası bildirilmişy ç ş g y ş

– Hayati tehdit eden, tüm tedavilere refrakter kardiyotoksisite

durumlarında kullanılması düşünülebilir

– 100 cc % 20 lipit emülsiyonu 1dakika süresince IV bolus sonrası 400 mL

IV 20 dakikada infüzyon

Taburculuk ve TakipTaburculuk ve Takip• Acil serviste 6 saatlik gözlem boyunca asemptomatik seyreden hastalar

TCA toksisitesi açısından taburcu edilebilirler

• Eş zamanlı başka ilaç alımı ya da şüphesi olanlar süre açısından ayrıca

değerlendirilmelidir

• Tüm semptomatik hastalar hastaneye yatırılıp monitörize izlenmelidir

• Orta-ciddi düzeyde toksisite saptananlar yoğun bakıma yatırılmalıdır

• Yatış sonrası 24 saat boyunca asemptomatik seyreden hastalar taburcu

edilebilir

Atipik AntidepresanlarAtipik Antidepresanlar• Atipik, heterosiklik, 2. jenerasyon antidepresanlar

• Farklı farmakolojik aktivite ve farklı klinikte toksik tablo

E k t ih dil j l• En çok tercih edilen ajanlar

– Majör depresyon, OKB, panik ve yeme bozuklukları

• 2008’ de ABD’ de yıllık 57000 SSRI alımı ve trazodona

bağlı sadece 2 ölüm

Atipik AntidepresanlarAtipik Antidepresanlar1. Hemen hepsinin serotoninerjik aktivitesi var: serotonin sendromuna dikkat

2. Anlamlı kardiyak Na, Ca, K kanal inbisyonu yapmazlar: daha güvenilirler

3. MAO’ ı inhibe etmezler ve tiramin benzeri etkileri yok

4 A h d i GABA l t t B d jik tö l i fi it l i4. Ach, dopamine, GABA, glutamate ve B-adrenerjik reseptörleri afiniteleri az.

5. Daha yüksek güvenlik marjları vardır (bupropion hariç). HD, hemoperfüzyon,

diürez ile plazmadan uzaklaştırılamazlar

6. Rutin serum ve idrar örneklerinde saptanamazlar. Postmortem

redistribüsyona uğrarlar

7. Hepatik cyto P 450 enzimatik sistemi aracılıyla metabolize edilirler

Serotoninerjik İlaçlarSerotoninerjik İlaçlar

27.09.2012

9

TrazodoneTrazodone• Yapısal olarak diğerlerinden farklı

– Serotonin geri alım inhibisyonu ve postsinaptik 5-HT2 reseptör antagonizması

– Orta düzeyde alfa1 ve alfa 2 reseptör blokeri etkisi var (sırasıyla 5/1)

• Yan etkileri

– Ortostotik hipotansiyon, sedasyon,

– Priapizm (1-10/10000); hemen kesilmeli

– Karaciğer enzimi yüksekliği, sarılık

– Altta yatan KVS hastalığı olanlarda aritmojen

– Nörolojik semptomlar: ataksi, dizziness, koma, nöbetler

– GI: bulantı, kusma, nonspesifik karın ağrısı

TrazodoneTrazodone• < 2 gr alımlarda ciddi toksisite beklenmiyor.

• Tedavi

– Genel önlemler ve destek tedavi

– Kardiak monitörizasyon gerekli değilKardiak monitörizasyon gerekli değil

– GI dekontaminasyon

– > 2 gr alımlar hospitalize edilmeli

– İnotrop tedavi durumunda NE tercih edilmeli

• Dopamin başlanırsa hipotansiyon daha kötüleşir

– < 6 saat asemptomatik takip edilen ve psikiyatrik değerlendirmesi

yapılan hastalar taburcu edilebilir

BupropionBupropion• NE ve dopamin geri alım inhibisyonu

– Serotoninerjik aktivitesi hemen hemen yok

• Metaboliti var: hydroxybupropion

– Nöbetlerden sorumlu.

– Tedavi dozunda nadir.

• İyi tolere edilen bir ilaç

– Mental değişiklik, ortostotik hipotansiyon. KVS ya da sexuel bozukluk yapmıyor

– Ağız kuruluğu, dizziness, ajitasyon, bulantı, baş ağrısı, kabızlık, tremor,

anksiyete, konfüzyon, görme bulanıklığı, artmış motor aktivite

– Katatoni, halüsinasyon, psikoz, paranoya: dopaminerjik aktivite

BupropionBupropion• < 450 mg/gün alımlar nontoksik

• Koma ve kardiyak arrest gibi ciddi toksisite nadir

• En sık nöbete neden oluyor

– Asemtomatik hastada nöbete neden olabiliyor

– Normal tabletlerde 1-4 saat içinde

– Geç salınımlı tabletlerde 8 saat içinde gelişebiliyor

– Son çalışmalar göre risk 14 saate kadar uzuyor

BupropionBupropion• Tedavi

– Genel önlemler ve destek tedavi

– Nöbet varlığında benzodiazepinler

• Fenitoin benzodiazepinlere göre başarısız

– Nöbet, persistan sinüs taşikardisi veya letarjik hastalar yatırılmalı

– Normal tb alıp 8 saat gözlem süresince asemptomatik olanlar

taburcu edilebilir

– > 450 mg geç salınımlı tb alan hastalar 24 saat gözlem

altında tutulmalı

• Bu hastalara tüm barsak irrigasyonu yapılması öneriliyor

MirtazapineMirtazapine• Santral presinaptik alfa2 adrenerjik ve 5-HT2 ile 5-HT3 postsinaptik reseptör

blokajı yapıyor

– Geri alım inhibisyonu yapmıyor

– H1 reseptör blokajı yapıyor

• Yan etkiler

– Sedasyon, konfüzyon, sinüs taşikardisi, hafif hipertansiyon

– Diğer ilaçlarla beraber alındığında koma ve solunum depresyonu riski artıyor

• Tedavi

– Genel önlemler ve destek tedavi

– 8 saat süresince asemptomatik seyreden hastalar taburcu edilebilir

27.09.2012

10

Seratonin Geri Alım Seratonin Geri Alım İnhibitörleriİnhibitörleri• NE ve dopamine geri alım inhibisyonu yapmadan presinaptik serotonin geri

alımını inhibe ederler

• Direkt presinaptik ya da postsinaptik reseptör etkileşimleri yoktur

– Daha az istenmeyen yan etki

• En sık kullanılan antidepresan ilaçlar

• En sık toksisitesi rapor edilen ilaçlar

• Yüksek güvenlik marjları nedeniyle ölüm nadir

• ABD’ de kullanılan 6 tane SSRI var

– Fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamine, citalopram, escitalopram

FarmakokinetikFarmakokinetik• Hızlı ve tama yakın oral emilim

• Karaciğerden ilk geçiş eliminasyonu

• Yüksek düzeyde proteinlere bağlanma

– Citalopram ve escitalopram hariçp p ç

• Fluoxetine

– Tek aktif metabolit olan; norfluoxetine

– Etkisi 5 haftaya kadar uzayabiliyor

• Fluvoxamine en kısa yarı ömürlü (15 saat)

• Hepatik cyto P 450 aracılığıyla metabolize oluyorlar

Yan EtkilerYan Etkiler• En ciddi yan etkisi serotonin sendromu

• Uygunsuz ADH sendromu: hiponatremi

• Sexuel disfonksiyon: ilaç kesilince normale döner

• Ani kesilmesi durumunda çekilme sendromu

– Fluoxetine yapmaz

– Nonspesifik nörolojik, psikiyatrik ve Gİ semptomlar

• Paroxetine: kilo alımı ve seksüel disfonksiyon

Yan EtkilerYan Etkiler• Diğer nörolojik bulgular

– Baş ağrısı, sedasyon, yorgunluk, tremor ve sinirlilik, nöbet

• Ekstrapiramidal semptomlar çoğu vakada görülüyorEkstrapiramidal semptomlar çoğu vakada görülüyor

• Antipsikotikler antidopaminerjik etkilerini arttırabiliyorlar

• Bulantı, ishal, kabızlık, kusma, iştahsızlık sık.

• Ağız kuruluğu, terlemede artış, görme bulanıklığı, hiponatremi,

hipoglisemi daha az görülür.

ToksisiteToksisite• En sık tecrübe edilen ajan fluoxetine

• Tedavi indexi yüksek, fatalite riski az, çoğu vaka asemptomatik seyreder

• Semptomatik hasta

– Bulantı, kusma, sedasyon, tremor, sinüs taşikardisi

– Midriyazis, nöbet, ishal, ajitasyon, halüsinasyon, hiper-hipotansiyon

– Fluvoxamine; sinüs bradikardisi

– Citalopram; QRS ve QT uzaması

– Etanolle beraber alımlarda; taşikardi, hafif hipotansiyon ve letarji

– % 10 sıklıkla serotonin sendromu

TedaviTedavi• Genel önlemler ve destek tedavisi

• Nöbetler ve serotonin sendromu en ciddi sorunlar

• 6 saat gözlem süresince asemptomatik seyredenler taburcu edilebilir

• Taşikardi, letarji ya da kardiyak ileti bozukluğu olanlar yatırılmalı

• Nöbetler için benzodiazepinler ve barbitüratlar

• Geç salınımlı tb alanlar serotonin sendromu ve extrapiramidal yan

etkilerin görüldüğü gecikmiş bir klinik tablo ile gelebilirler

27.09.2012

11

Serotonin SendromuSerotonin Sendromu• Santral serotonin seviyesini arttıran serotoninerjik ilaçlar sonrası

gelişir

• Serotoninerjik ilaç kullanan bir hastada

– Bilişsel ve davranışsal değişikliklerBilişsel ve davranışsal değişiklikler

– Otonomik sinir sistemi bulguları

– Nöromüsküler aktivite bozuklukları

• 5-HT2A postsinaptik serotonin reseptörünün stimülasyonu sorumlu

• Postsinaptik serotonin reseptör blokajı yapan ajanlar tedavide

kullanılır

Serotonin SendromuSerotonin Sendromu• Sıklıkla tedavi dozlarında

• % 10 vakada toksisite esnasında görülür

• İki nedenden ötürü AS doktorları için önemli bir sendromdur

– Semptomlar nonspesifik olduğundan tanısı zordur

• Sıklıkla psikiyatrik ya da medikal başka bir probleme bağlanır

– Serotoninerjik ilaç kullanan hastanın medikasyonuna 2. bir

serotoninerjik ilaç (meperidine, tramadol, dextromethorphan vb)

eklendiğinde sendrom agreve olur

• Gerçek insidansı bilinmiyor

Serotonin SendromuSerotonin Sendromu• En sık görülen semptom ve bulgular

– Mental durum değişikliği, artmış kas tonusu ve rijidite, nöbet

– Myoklonus; en sık ve en değerli bulgu

• Genellikle orta derecede bir hipertemi olurGenellikle orta derecede bir hipertemi olur

– > 41 C kötü prognoz göstergesidir

• Hipertansiyon daha iyi prognozludur

• Spesifik bir tanı yöntemi yoktur

– Klinik şüphe ve diğer nedenlerin ekartasyonu ile konur

– Serotoninerjik ilaç kullanan hastada myoklonus ile beraber en azından

bir ya da daha fazla sayıda diğer sık görülen semptomların eşlik etmesi

Serotonin SendromuSerotonin Sendromu• Tedavi

– İlk olarak serotoninerjik ilaç kesilmeli

– Tüm hastalar semptomları tamamen düzelene kadar

yatırılmalıyatırılmalı

– Ciddi hastalar yoğun bakımda izlenmeli

• % 25’ i entübe edilir

– 24 saat içinde dramatik düzelirler

– Mortalite %11

• En sık ölüm nedeni ciddi hipertermidir

Serotonin SendromuSerotonin Sendromu• Tedavi

– Kabul edilmiş bir serotonin antagonist tedavisi yoktur

– Benzodiazepinler

• Huzursuzluğu ve kas kramplarını engeller

C f f– Cyproheptadine en efektif antiserotoninerjik ajandır

• 4-12 mg PO, klinik yanıt alınıncaya kadar 2 saate bir tekrarlanabilir

• 32 mg alıma rağmen yanıt yoksa kesilmelidir

• Yanıt veren hastalar: 4 mg PO 6 saatte bir, 48 saat süresince uygulanır

– Klorpromazine

• Parenteral formu var, fakat hipotansiyon yapıyor

• Dopamine reseptör blokajı; kas rijiditesi, nöbet eşiğinde düşme, nöroleptik malign

sendrom agrevasyonuna neden olabilir

Serotonin SendromuSerotonin Sendromu• Tedavi

– Bromokriptine gibi dopamine agonistleri tedavide yeri yok

– Dantrolene

• Daha çok malign hipertermide kullanılır

– Kas rijiditesi, nöbet ya da hipertermisi olan hastalar rabdomyoliz

ve metabolik asidoz açısından yakın takip edilmeli

– Hastanın semptomları tamamen düzelince serotoninerjik

ilaçlardan uzak durulmalı

• Rekürensi bilinmiyor

27.09.2012

12

Emergency medicine : a comprehensive study guide, 7th ed.