OBAT OBAT ANTIKOAGULAN

HEPARINKimia dan Mekanismenya

Heparin merupakan campuran heterogen dari sulfatedMucopolysaccharidae. Obat ini mengikat permukaan selendotel.Aktivitas biologis obat ini tergantung pada penghambatProtease plasma antithrombin III (AT III).Antithrombin menghambat protease-protease faktorPembekuan darah (clotting factor) .Tanpa adanya heparin reaksi ini lambat, dengan adanyaHeparin reaksi ini dipercepat menjadi 1000 kali.

Molekul molekul heparin aktif mengikat secara kuat padaAntithrombin dan menyebabkan perubahan penyesuaianDalam penghambat ini.Perubahan penyesuaian antithrombin membuat aktif untuk Berinteraksi lebih cepat dengan protease-protease – faktorPembekuan yang telah diaktifkan.

Fraksi-fraksi berat molekul tinggi (High-Molecular-weight)Heparin dengan afinitas tinggi pada antithrombin secaraNyata menghambat pembekuan (koagulasi) darah.Fraksi-fraksi heparin ini mempunyai berat molekul berkisar antar 5000-30.000. Fraksi-fraksi berat molekul rendah (Low Molecular Weight) heparin menghambat faktor X yang telah diaktifkan tetapi mempunyai lebih sedikit efek pada antithrombin dan pada Koagulasi secara umum di banding HMW.

Heparin LMW seperti enoxaparin dan dalteparin efektifDalam mencegah trombosis vena dalam pasca operasi.Obat ini juga efektif untuk tromboembolik vena akut danSindroma koroner akut.

Heparin LMW ini mempunyai efikasi yang sama,peningkatanBioavailabilitas dari tempat injeksi subkutan, dan dibutuhkanDosis yang tidak terlalu sering (1-2 kali sehari sdh cukup).

TOKSISITAS

Efek yang tidak diinginkan yang utama dari heparin adalahPerdarahan.Risiko ini dapat dikurangi dengan kontrol hati2 pada dosisDan pemantauan secara ketat waktu tromboplastin parsialYang telah di aktifkan.

(activated partial thromboplastin time,aPTT) .Penentuan dosis heparin 0,5-1 unit/ml.

Wanita usia lanjut dan pasien pasien dengan gangguanFungsi ginjal lebih cenderung pada perdarahan.Heparin berasal dari binatang jadi harus digunakan lebihHati-hati pada pasien yang alergi..Peningkatan kerontokan rambut dan alopesia reversibel.Tetapi jangka panjang heparin dikaitkan dengan osteoporosisDan fraktur spontan.Heparin menyebabkan trombositopeni sementara 25%.

Hal hal yang perlu dipertimbangkan dalam penngobatanDengan heparin :-Hitung platelet harus selalu diperhitungkan-Trombositopeni harus dianggap sebagi akibat heparin-Trombus baru harus dianggap oleh karena heparin-Penyakit tromboembolik yang dipikirkan merupakan hasil induksi dari heparin harus dirawat dengan penghentian heparin dan pemberian obat alternatif (hirudin)Atau danaparoid

KONTRA INDIKASI

Heparin di kontraindikasikan pasien yang hipersensitifTerhadap obat ini.Pasien dengan perdarahan aktif atau denga hemofilia

-Trombositopeni-Purpura-Hpertensi berat-Perdarahan intrakranial-Endokarditis infektif- TBC aktif-Luka ulceratif dari GI tract-Ancaman aborsi

Heparin sebaiknya tidak digunakan pada pasien-pasienselama atau sesudah operasi otak,korda spinalis,Atau operasi mata, atau blok anestesi regional ,LP

CARA PEMBERIAN DAN DOSIS

-Konsentrasi plasma heparin sebesar 0,2-0.4 unit/ml bisa mencegah emboli pulmoner pada pasien dengan Trombosis vena.Konsentrasi heparin inni akan memperpanjang masa aPTT menjadi 2-2.5 kali kontrol.Tingkat efek heparin ini harus dipertahankan selama terapi heparin intravena kontinu. Setelah pemberian injeksi bolusSebesar 500-1000 unit,pemberian infus kontinu sebesar900 unit/jam atau 10-15 unit/kg/jam.dibutuhkan untukMemelihara aPTT pada 2-2.5 kali kontrol. Pada emboli pulmoner membutuhkan dosis lebih besar Karena berikatan dengan beragam protein pada masa akut.

Karena bahaya pembentukan hematom pada tempatPenyuntikan,heparin jangan pernah diberikan secara intramuskuler.

HIRUDIN

Hirudin merupakan suatu penhambat trombin yang kuat dan spesifik dari lintah yang sekarang tersedia dalamBentuk rekombinan sebagai lepirudin.

Cara kerjanya terbebas dari antithrombin III, yang berarti dapat mencapai dan menonaktifkan trombin yang terikat fibrin dalam trombus.Lepirudin mempunyai efek terhadap platelet atau waktuPerdarahan.

Seperti heparin, Liperudin diberikan diberikan secara Parenteral dan dimonitor denga aPTT.

Lepirudin direkomendasikan oleh FDA pada pasienPasien trombosis yang berhubungan dengan trombositopeniAkibat heparin.

Obat ini mempunyai waktu paruh singkat,tetapi obat iniTerakumulasi pada insufisiensi ginjal dan tanpa adanyaAntidotum.

WARFARIN DAN ANTIKOAGULAN COUMARIN

Warfarin secara luas digunakan sebagai agen-agen antiTrombotik pada manusia.Obat-obat ini sering disebut sebagai antikoagulan oralKarena tidak seperti heparin, obat ini digunakan secaraOral.

Warfarin secara umum diberikan sebagai garam natrium Dan mempunyai bioavailabilitas 100%

TOKSISITAS

Warfarin menembus plasenta secara langsung dan dapatMenyebabkan suatu gangguan perdarahan pada janin.Obat ini dapat menyebabkan suatu cacat lahir yg serius

Dengan pembentukan tulang yang abnormal.Untuk ituWarfarin jangan pernah diberikan pada kehamilan.

Nekrosis kulit dengan penurunan aktivitas protein C Kadang kadang terjadi pada mingu pertama terapi.Lesi patologis yang terkait dengan perdarahan adalahTrombosis vena, mengisyaratkan bahwa penyakit iniDitimbulkan oleh depresi sintesis protein C akbatWarfarin.

CARA PEMBERIAN DAN DOSIS

Pengobatan dengan warfarin harus didahului dengan dosisKecil harian sebesar 5-10 mg.

Penyesuaian awal dari waktu protrombin membutuhkanWaktu kira-kira 1 minggu, yang biasanya menghasilkanDosis pemeliharaan 5-7 mg/hari.

Rentang terapeutik untuk terapi antikoagulan sekarangDitentukan dalam Rasio Normal Internasional(International Normalized Ratio) INR.

INR adalah rasio waktu prothrombin (tes/kontrol)Diperoleh jika tromboplastin referensi internasional yangLebih sensitif yang dibuat dari otak manusia.

Dosis disesuaikan untuk memperoleh suatu INRSebesar 2.5-3.5.

INTERAKSI INTERAKSI OBAT

Antikoagulan oral sering berinteraksi dengan obat-obatLain dan dengan keadaan-keadaan penyakit.Interaksi obat dapat menjadi efek Farmakokinetika dan Farmakodinamika.

Farmakokinetika untuk interakksi dengan antikoagulanAdalah :-Induksi enzim-Penghambatan enzim-Penurunan ikatan proitein plasma

-FarmakodinamikaMekanisme farmakodinamika untuk interaksi denganWarfarin adalah Sinergisme.(kegagalan hemostasis,Penurunan sintesis faktor pembekuan)

- Antagonis kompetitif (vitamin K)Interaksi yang paling serius dengan warfarin adalahYang menaikkan efek-efek koagulasi dan risiko perdarahan.Obat in adalah pyrazolone phenylbutazone danSulfinpyrazone

Obat ini tidak hanya memperbesar hipoprotrombinemiaTetapi juga menghambat fungsi platelet dan dapatMenginduksi penyakit ulkus peptikum.

Metronidazole,fluconazole,trimetroprim-sulfamethoxazoleJuga secara stereoselektif menghambat transformasiMetabolik warfarin.