Antibioticos en Pediatria

ARCHIVOS VENEZOLANOS DE PUERICULTURA Y PEDIATRÍA Vol. 64 Nº 1, Enero - Marzo 2001

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NUEVOS ANTIBIÓTICOS EN PEDIATRÍA

Francisco J Valery M*, María Alejandra Rosas*

Hospital de Niños “JM de los Ríos”. Caracas, Venezuela

Moraxella catarrhalis productores de ß-lactamasas,Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina(PRSP) y Staphylococcus aureus resistente ameticilina (MRSA). El año 1990 marca la apariciónde la resistencia a la vancomicina, y comienzan losreportes de las primeras infecciones debidas aEnterococo resistente a dicho medicamento (VRE),Staphylococcus aureus resistente a vancomicina(VRSA) y también se describen algunos procesospatológicos debidos a Streptococcus pneumoniaeresistente a vancomicina (VRSP) (1). Incluso másrecientemente se ha reportado infecciones porHaemophilus influenzae en las cuales el mecanismopor el cual se produce la resistencia bacteriana noestá asociado a la producción de ß-lactamasas, sino ala modificación de las proteínas de unión a lapenicilina (PBP´s) (2).

Macrólidos

Quizás el grupo de antibióticos dentro del cual seestán desarrollando mayores cambios y sintetizandoproductos más novedosos, es precisamente el de losmacrólidos. Desde el año 1997 y hasta la actualidadse vienen realizando investigaciones, con el objetode lograr modificaciones puntuales y específicas enla estructura básica de algunos macrólidos que logrenhacerlos más estables y capaces de superar loscomplejos mecanismos de resistencia bacteriana.Dichos mecanismos ocasionalmente hacen parecerinútiles los esfuerzos que los hombres de cienciarealizan mediante investigaciones a nivel molecularque no llevan otro objetivo que lograr una mejorcomprensión de la estructura bacteriana y la dinámicarelación que se establece entre bacterias y antibióticosdurante los múltiples procesos patológicos que sufreel ser humano.

INTRODUCCIÓN

Durante los últimos años se han sintetizado en elmundo una serie de nuevos compuestos que hanvenido a engrosar la gran lista de antibióticosdisponibles en el mercado. Este novedoso grupo dedrogas, con características muy particulares, nosofrece alternativas para enfrentar el crecienteproblema de la resistencia bacteriana. Con esteartículo pretendemos aclarar algunos aspectosrelacionados con las características estructurales, elespectro antimicrobiano, farmacocinética, farma-codinámica, el mecanismo de acción, efectoscolaterales y el mecanismo por el cual las bacteriasson resistentes a un novedoso grupo de antibióticosque ya han salido al mercado o se encuentran cercanosa ser comercializados por la industria farmacéuticamundial.

Sin embargo, ante esta creciente cantidad denuevos antibióticos, surge una pregunta a la cualtendríamos que dar respuesta sincera: ¿Hasta cuándoy por qué nuevos antibióticos?

La primera mitad de esta pregunta podría teneruna respuesta filosófica: Dios sabrá. La segundamitad de la pregunta tiene una respuesta más científicay la misma no es otra que la aparición de la resistenciabacteriana, cuya historia se remonta al año 1940cuando se reportaron los primeros casos de resistenciaa las sulfas. En la década del 60 se reportan casos deStaphylococcus aureus resistente a penicilina por laproducción de ß-lactamasas y en la siguiente décadaaparece el Streptoccocus pyogenes resistente aeritromicina. Para el año 1980 comenzaron areportarse casos de Haemophilus influenzae y

* Residente del Posgrado de Infectología Pediátrica Hospital de Niños“J M de los Ríos”. Caracas.


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Los nuevos compuestos de este grupo han sidosintetizados fundamentalmente con el objeto devencer la resistencia a la eritromicina por parte de loscocos grampositivos. El mayor desarrollo se halogrado con los derivados a base de carbamatos y losketólidos (3).

En general, los avances importantes se han logradoen el grupo de los derivados de 14 carbonos y esescaso el desarrollo logrado con los macrólidos quecontienen anillos de 15 y 16 carbonos, aunque lainvestigación continúa también en esta área (3). Laclasificación de los macrólidos y sus distintos anillosestructurales se observa en la Figura 1.

Los macrólidos e incluso los azálidos, tradi-cionalmente han sido estudiados como un solo grupo,al cual recientemente se han incorporado los ketólidos.

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Macrólidos

Anillos de 14 C Anillos de 16 C

Derivados naturales Eritromicina A Derivados DerivadosDerivados semisintéticos naturales semisintéticos

EritromicinaOleandomicina Leucomicina Rokitamicina

Josamicina MiokamicinaAlteraciones Alteraciones Spiramicinaestructurales azúcares Midecamicina

RoxitromicinaClaritromicina Ketólidos OtrosDiritromicinaFluritromicina Alteraciones de HMR 3004 Derivados 3-oxo

Aglycone A Telitromicina TEA 0769TE-802 Derivados 2,3 anhidroTE-810 CP 544372ABT-773

Azálidos de Azálidos de Oxólidos14 carbonos 15 carbonos

A-63881Derivados 9ª Derivados 8a A-69334

Azitromicina L708,365I 708,299L 701,677

Figura 1. Clasificación de los macrólidos según su estructura. Fuente: Expert Opinion on Investigacional Drugs.

Al igual que otras drogas, como el caso de lascefalosporinas, los macrólidos han sido clasificadospor generaciones; pero a diferencia de ellas, las nuevasgeneraciones de macrólidos parecen tener másrelación con el momento en que fueron sintetizadosque con el espectro antimicrobiano. Sin embargo,existen también diferencias estructurales, farma-cocinéticas e incluso farmacodinámicas entre loscompuestos de las diferentes generaciones.

El macrólido de primera generación y droga clásicade este grupo es la eritromicina y todos sus derivados(base, estolato, estearato, etilsuccinato, gluceptato ylactobionato de eritromicina). Está constituida porun anillo de 14 carbonos y es inestable en medioácido.

La spiramicina, josamicina y miocamicina son losmacrólidos de segunda generación. Todas son drogasde 16 carbonos e inestables en medio ácido;característica, esta última, que comparten con loscompuestos de primera generación.

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Claritromicina y roxitromicina como macrólidosde 14 carbonos y azitromicina como azálido de 15carbonos, son los integrantes de la tercera generación.A diferencia de los dos grupos anteriores son establesen medio ácido.

Por último debemos mencionar a los ketólidos,que integran la cuarta generación de macrólidos.Estas son drogas íntimamente relacionadas a estegrupo de antibióticos que poseen una estructura de 14carbonos y son ácido-estables. Sin embargo, debidoa algunas modificaciones estructurales de granimportancia, serán considerados en este artículo comoun grupo aparte de antibióticos.

Con relación a las diferencias desde el punto devista farmacocinético, la eritromicina tiene una vidamedia más corta que la de claritomicina, roxitro-micina, miocamicina y azitromicina, pero muy simi-lar a la de spiramicina. Por tanto, eritromicina yspiramicina deben administrarse con intervalos de 6horas. La claritromicina, roxitromicina y mioca-micina se administran cada 12 horas, y la azitromicinaes el único compuesto que se puede administrar unavez al día (4).

Con respecto a la farmacodinámica, las diferenciasson quizás más importantes. La eritromicina, al igualque los betalactámicos, es un antibiótico tiempodependiente. Los nuevos macrólidos son drogas conactividad bacteriostática, que muestran poca actividaddependiente de la concentración, pero con prolongadoefecto posantibiótico, lo que permite gran eficaciacuando las concentraciones de la droga exceden laconcentración inhibitoria mínima por más del 50%del intervalo entre las dosis (5).

Ketólidos

Como se mencionó con anterioridad son losrepresentantes de la cuarta generación de macrólidosy sobre los que se ha logrado mayor adelanto.Telithromycin (HMR3647) y ABT773 son los repre-sentantes de este grupo con los cuales se ha logradomayor desarrollo a nivel de investigación en estudiosclínicos fase III (3).

Están descritas algunas diferencias importantescon relación a sus predecesores los macrólidos.Poseen carbamatos en los carbonos 11 y 12. Contienenun grupo ketona en C3, lo que los convierte enmedicamentos mucho más estables a la acción de laenzima metilasa ribosomal presente en las cepas conalta resistencia a macrólidos (genes erm) que enbacterias como Streptococcus pneumoniae son losencargados de generar a l ta resistencia a losmacrólidos. La sustitución en el grupo 6-O les

permite evadir la resistencia asociada al mecanismode bomba de eflujo (genes mef) que se describe encepas con baja resistencia a macrólidos. Todas estasmodificaciones estructurales los convierten en medi-camentos muy útiles en el tratamiento de infeccionesproducidas por patógenos resistentes a los macrólidostradicionales (3,5).

Su metabolismo es fundamentalmente hepático,pero por un mecanismo diferente al del citocromo P-450, lo que disminuye notablemente la posibilidad deinteracción medicamentosa con un grupo importantede medicamentos metabolizados por dicha vía. Poseenescasa excreción urinaria (5).

Al igual que los nuevos macrólidos son antibióticosque dependen de la concentración que alcanzan anivel plasmático y del área bajo la curva sobre laconcentración inhibitoria mínima (AUC/MIC) parauna determinada cepa bacteriana. El mecanismo deacción es similar al de los macrólidos, pero inhiben lasíntesis proteica bacteriana actuando a nivel de lassubunidades 50S y 30S, específicamente a nivel delas zonas correspondientes al domain II y V de lafracción 23S del rRNA (3,5).

En cuanto al espectro antimicrobiano posee unaactividad superior a los macrólidos sobre gérmenesgrampositivos, incluyendo al Streptococcus pneumo-niae resistente a macrólidos por cualquiera de los dosmecanismos descritos. Su eficacia sobre Haemophilusinfluenzae y Moraxella catarrhalis es similar a la dela azitromicina. Conserva una adecuada actividadsobre Chlamydia pneumoniae , Chlamydiatrachomatis, Mycoplasma pneumoniae y Legionellapneumophila. Otros gérmenes sobre los que poseeactividad son Mycobacterium avium, Helicobacterpylori, Toxoplasma gondii y anaerobios grampo-sitivos. Sin embargo, no posee actividad sobre MRSAni VRE (6).

Los efectos colaterales, como sucede con losmacrólidos, se hallan fundamentalmente relacionadoscon la esfera gastrointestinal, pero al igual que conlos de tercera generación se presentan con menorfrecuencia e intensidad.

Oxazolidinonas

Patentadas por primera vez en el año 1978 ypropuestas para su uso en humanos en el año 1987. Eluso de los compuestos precursores de este grupo deantibióticos (DUP721 y DUP105) fue rápidamentedescontinuado, pese al interesante espectro antimi-crobiano, debido a los severos efectos colaterales delas drogas (7).


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Este grupo de drogas sintéticas poseen un grupomorfolino en su estructura. Entre algunas de susprincipales características podemos mencionar queposeen alta potencia y eficacia, son bajas inductorasde resistencia y no ocasionan eventos de resistenciacruzada con otros grupos de antibióticos (8).

Linezolid y Eperezolid son los compuestos másrecientes de este grupo. Actualmente en estudiosfase III en EE.UU y Europa se ha descrito mayorpotencia y eficacia en Linezolid. Esta quizás sea larazón por la cual la mayoría de los estudios en laactualidad utilizan dicha droga (9).

Las oxazolidinonas logran una adecuada distri-bución plasmática. La distribución tisular es másvariable al ser comparada con la lograda en plasma.A nivel del SNC y tejido óseo (20%); en tejido oculary testicular (40%); y los niveles a nivel cardíaco,pulmonar, tiroideo, muscular y de piel son superioresal 70%. Donde se logran las mayores concentra-ciones es a nivel renal, hepático, adrenal y gas-trointestinal (> 150%). Su unión a proteínas es de30% y su biodisponibilidad por vía oral es cercana al100%. Las características mencionadas anteriormen-te, convierten las oxazolidinonas, en una excelenteopción no solamente para el tratamiento de patologíasrelacionadas con dichos órganos o sistemas, sinotambién para la administración por vía oral en el casode pacientes que serán egresados con antibióticosadministrados por vía enteral como parte integrantede la terapia secuencial parenteral-oral, tan necesariaen la actualidad a nivel de nuestros distintos centroshospitalarios. Sólo un 20% de la droga se elimina porvía renal, por lo que no se requieren ajustes en casode alteraciones renales. La inactivación se producepor vía hepática y, al igual que los ketólidos, por unavía distinta a la del citocromo P-450, por lo que noexisten interacciones medicamentosas de importancia.En la actualidad se están llevando a cabo estudiospara determinar la utilidad de la droga en reciénnacidos (7).

Linezolid y Eperezolid son considerados antibió-ticos bacteriostáticos. Están dentro del grupo de losantibióticos tiempo dependientes (Time>MIC). Sumecanismo de acción (no dilucidado del todo) es através de la inhibición de la síntesis proteica bacte-riana, por unión a la subunidad 50S, pero lograndoafectar más tempranamente el sitio de acoplamientodel t-RNA. Se ha asociado a una baja tasa deresistencia, debido a que ésta es mediada pormutaciones en los genes 23S del rRNA y la mayoríade las bacterias poseen múltiples copias de dichosgenes, por lo que se necesitarían mutaciones a nivelde todos los genes de una misma bacteria para que se

produjera la resistencia bacteriana (5,10).El espectro antimicrobiano de este grupo de

antibióticos es muy interesante. Tiene una mayoractividad contra bacterias grampositivas, aunquepresenta actividad moderada sobre Haemophilusinfluenzae y Moraxella catarrhalis. Puede utilizarseen infecciones debidas a Mycobacterium avium,Legionella pneumophila y anaerobios grampositivos.Sin embargo, lo realmente importante con relación alespectro antimicrobiano de las oxazolidinonas es suutilidad en infecciones por gérmenes grampositivosmultirresistentes como PRSP, VRSP, VRE, MRSA,VRSA e incluso Staphylococcus epidermidis resis-tente a vancomicina (VRSE). Los estudios reportanque la actividad sobre dichos gérmenes se puedeclasificar en orden descendente de la siguiente forma:PRSP > MRSA > VRSA > VRE (7,9,11).

Los efectos colaterales que se han descrito sonflebitis, rash generalizado, diarrea, náuseas, cefalea,inflamación de las papilas linguales y trombo-citopenia. Con relación al último, pareciera ser unefecto transitorio y reversible al suspender la medi-cación, como sucede con la administración de algunascefalosporinas de tercera generación. Quizás losefectos más severos e importantes sean el seroto-ninérgico y simpaticomimético que se producen porinhibición de la monoaminooxidasa A y B (MAO);aunque probablemente estos efectos sean de mayorimportancia en adultos que en niños (7).

Las dosis recomendadas varían entre 10-20 mg/kg/día BID o TID.

Streptograminas

Es el último grupo de antibióticos relacionadocon los macrólidos. Junto con los anteriormentedescritos, fueron recientemente estudiados en Sevilla(España) a comienzos del año 2000, referidos comogrupo MASKO (5).

La primera generación de streptograminas estuvointegrada por el pristinamycin IA, pristinamycin IIA,virginiamycin A y virginiamycin B. Estos compuestosoriginales administrados por separado se comportabancomo drogas bacteriostáticas. La administración deun nuevo compuesto obtenido mediante la combi-nación en proporción de (30-70%) de pristinamycinIA /pristinamycin IIA dio origen al quinupristin/dalfopristin que sí actúa como una droga bactericida.Dicho antibiótico está descrito como dependiente deconcentración (AUC/MIC) (5,12).

La excreción del medicamento se logra casiexclusivamente por vía biliar, lográndose recuperarhasta un 75% de la dosis en las heces. Produce cierto


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grado de interacción medicamentosa debido a que secomporta como un inhibidor de una vía alterna a ladel citocromo P-450 (CYP3A4) (5,12).

Con relación al espectro antimicrobiano, podemosdecir que tiene actividad sobre bacterias aerobiasgrampositivas incluyendo al Streptococcus pneumo-niae resistente a penicilina. Son sensibles tambiénListeria monocytogenes, Haemophilus influenzae,Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae,Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faeciumresistente a vancomicina (VREF), MSSA, MRSA yanaerobios grampositivos. Llama la atención que elEnterococcus faecalis no sea sensible al quinupristin/dalfopristin, pero así está descrito en la literatura(5,12,13).

El quinupristin/dalfopristin ha dado origen a larápida emergencia de resistencia bacteriana pormecanismos fundamentalmente enzimáticos (acetil-transferasas, lactonasas y metilasas). Sin embargo,también se ha descrito resistencia a través de bombade eflujo, mecanismo descrito con anterioridad conrelación a los macrólidos. Debido a esto, aunque elespectro antimicrobiano del antibiótico luce atractivo,probablemente la facilidad con que las bacterias hacenresistencia a través de distintos mecanismos, será unfactor capaz de limitar su indicación en algunosprocesos infecciosos (5,12).

Los efectos colaterales asociados con mayorfrecuencia a la utilización de las streptograminas sondolor, inflamación y edema en el sitio de infusión.También náuseas, vómitos y diarrea. Se ha descritorash eritematoso, mialgias y artralgias (12).

Las dosis varían entre 15 – 22,5 mg/kg/día BID oTID. El medicamento debe administrarse por víaendovenosa lenta, previamente diluido en soluciónde dextrosa al 5%.

Quinolonas

Parece contradictorio mencionar a las quinolonasen un artículo dirigido fundamentalmente a médicospediatras, ya que este grupo de antibióticos, ha sidovisto con mucha desconfianza en el ámbito pediátricodesde su aparición en el mercado, debido muyprobablemente a algunos efectos colaterales que seasociaron a la administración de los mismos. Incluso,aún en la actualidad la FDA no ha dado su aprobaciónpara que las quinolonas sean usadas libremente enniños. Sin embargo, son muchos los artículospublicados en revistas reconocidas que plantean eluso de estas drogas en la población pediátrica (14-20).

Desde la aparición del ácido nalidíxico en 1960,como primera quinolona disponible básicamente parael tratamiento de infecciones del tracto genitourinario,hasta los estudios que en la actualidad se realizan congemifloxacina, han transcurrido 40 años. La siguienteTabla 1 puede darnos una somera idea de cómo se haproducido el desarrollo en el tiempo de las distintasquinolonas, además de mostrarnos qué ha sucedidocon algunas de ellas.

Tabla 1

QuinolonasHistoria de la aparición de las quinolonas

1960 Ácido nalidíxico 1997 Levofloxacina1986 Norfloxacina Sparfloxacina *1987 Ciprofloxacina 1998 Trovafloxacina *1991 Ofloxacina Grepafloxacina *

Pefloxacina 1999 Gatifloxacina1992 Enoxacina Moxifloxacina

Lomefloxacina 2000 Clinafloxacina °Temafloxacina * Gemifloxacina ¨

* Descontinuadas. °Detenida su investigación.¨ Investigación.Fuente: http//www.medscape.com/Infectious DiseasesTreatment Updates/2000.

Con relación al ácido nalidíxico, es consideradola droga madre de este grupo de compuestos ymantiene el nombre original de quinolona. Loscompuestos que se originaron debido a las modi-f icaciones de su estructura, se conocen comofluoroquinolonas y los más recientemente sintetizadoshan sido llamados methoxyfluoroquinolonas (21).

Las quinolonas, al igual que otras drogas mencio-nadas en el artículo, también se han desarrollado engeneraciones. El ácido nalidíxico representa laprimera generación. Ciprofloxacina y norfloxacinason los exponentes de la segunda generación.Gatif loxacina y moxif loxacina son las nuevasmethoxyfluoroquinolonas y representan a la cuartageneración de compuestos derivados del ácidonalidíxico. El resto de las fluoroquinolonas corres-ponden a la tercera generación. De manera similar alo que sucede con las cefalosporinas, esta clasificaciónresponde al espectro antimicrobiano y no al año enque se sintetizaron, de manera que aún queda pordeterminarse a que generación pertenecerán gemi-floxacina y clinafloxacina, ya que las investigacionesaún no han concluido.


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Es tal la cantidad de drogas que se encuentranincluidas en este grupo, que tendrían que serconsideradas en un artículo aparte, para podermencionar individualmente las características farma-cocinéticas y farmacodinámicas de cada una de ellas.Sin embargo, en estas líneas, intentaremos resumirsus cualidades principales.

Tienen una vida media prolongada, lo cual permitesu administración en dos o tres tomas diarias, conexcepción quizás de la ciprofloxacina que debeadministrarse cada seis horas. Sin embargo, lasdrogas más nuevas tienen una vida media aún mayor,por lo que pueden administrarse incluso en una solatoma diaria. Su unión a proteínas varía entre un 25 –70%. La gran mayoría de ellas se excreta en altasconcentraciones por vía renal, pero algunas pocas semetabolizan a nivel hepático. Todas poseen excelentebiodisponiblidad, incluso al administrarse por víaoral, lo que las convierte en excelentes compuestospara ser utilizados en terapia secuencial parenteral-oral (19,22).

Son antibióticos concentración-dependientes(AUC/MIC) y poseen un excelente efecto pos-antibiótico (19,20,22,23).

Poseen dos mecanismos de acción distintos. Elprimero, que es el más conocido, las hace eficacesante gérmenes gramnegativos y se logra por inhibiciónde la DNA-gyrasa. Para ser activos ante las bacteriasgrampositivas, ocasionan inhibición de otras dosenzimas denominadas Topoisomerasa II y IV. Secalcula que la incapacidad de estas drogas paraalcanzar una relación entre el área bajo la curva en 24h y la concentración inhibitoria mínima (24 h AUC/MIC) superior a 100 en el caso de gérmenesgramnegativos y de 25-30 para los grampositivos,puede ser predictiva de riesgo incrementado para laaparición de resistencia bacteriana y el fracaso clínico.Por otra parte un radio igual o superior a 8-10 entreel pico más pronunciado alcanzado por el antibióticoy la concentración inhibitoria mínima (AUC/MIC)puede reducir también la aparición de bacteriasresistentes (24,25).

Son varios los mecanismos de resistencia descritosen el caso de las quinolonas. El primero de ellos, sedebe a la alteración del sitio blanco sobre el cual elantibiótico logra su acción (DNA gyrasa o Topoiso-merasa). También está descrita la disminución delacceso de la droga a la bacteria por dos mecanismosfundamentales: alteración de la permeabil idad(alteración de los canales de porinas en las membranasde bacterias gramnegativas) y la presencia de bombasde eflujo que expulsan al antibiótico al exterior de labacteria. El último mecanismo descrito es la

inactivación o degradación enzimática de la droga.Se sabe con certeza que el uso desmedido e irracionalde las quinolonas ha inducido resistencia selectivapor presión a tales medicamentos; pero también se hadeterminado que tal resistencia sólo ocurre de maneracruzada entre las diferentes quinolonas y no conotros grupos de antibióticos diferentes (20,26,27).

Con relación al espectro antimicrobiano, existendiferencias notables e importantes entre las qui-nolonas de las distintas generaciones. Así losfluoroquinolonas de segunda generación tienenactividad sobre las bacterias aeróbicas gramnegativas(incluyendo Pseudomonas aeruginosa). Tambiénson efectivas contra H. Influenzae, M. catarrhalis, N.gonorrhoeae, N. meningitidis, Brucella, Campy-lobacter jejuni, Vibrio cholerae, Aeromonas hydrofilay Mycobacterias. Con relación a los gérmenesgrampositivos, la actividad sobre Sthapylococcusaureus es muy buena, pero sobre Streptococcus ß-hemolítico del grupo A y Streptococcus pneumoniaeno tienen buena actividad. Es de hacer notar que lasfluoroquinolonas de segunda generación; en especialciprofloxacina; tienen excelente actividad sobre Sta-phylococcus aureus sensible a meticilina y Pseudomo-nas aeruginosa (19,20,22).

Existen diferencias signif icativas, entre lasfluoroquinolonas de tercera y cuarta generación consus predecesoras de primera y segunda generación,con relación a su espectro antimicrobiano. Lavariedad de patógenos que incluyen estas quinolonases mucho más amplia. Tienen actividad contra My-coplasma pneumoniae, Legionella pneumophila,Chlamydia pneumoniae y anaerobios; patógenos todosque no eran sensibles a sus predecesoras. Tienenbuena actividad sobre Staphylococcus aureus (inclusoMRSA). Algunos estudios recientes han sugeridoactividad adecuada sobre VSE y VRE. Pero quizás lamayor virtud de estos productos y lo que les abre uninteresante abanico de posib i l idades para e ltratamiento de patologías adquiridas en la comunidad,constituyendo también la mayor diferencia con lasanteriores, es su excelente actividad sobre PSSP yPRSP. Debido a esta característica, la mayoría de losestudios que en la actualidad se están realizando conmethoxyfluoroquinolonas, están relacionados conpatologías del tracto respiratorio superior e inferior(19,21).

La dosificación también es variable y depende delproducto utilizado. Los efectos colaterales asociadosal uso de fluoroquinolonas son los siguientes:trastornos gastrointestinales, cefalea, prurito, urti-caria, rash eritematoso y artralgias. Los primerosestudios realizados con fluoroquinolonas se hicieron


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con cachorros de experimentación y reportaronalteración en el cartílago de crecimiento de dichosanimales, sugiriendo que este hallazgo podía repetirseen pacientes en edad pediátrica. Los estudios clínicos,imagenológicos e histopatológicos revelan, queincluso en aquellos niños con tratamientos prolon-gados, no hay evidencia de lesión articular ni ósea.Las artralgias, que ocasionalmente pueden presen-tarse, son reversibles al suspender el tratamiento.Otros efectos colaterales que se han asociado másespecíficamente con el uso de fluoroquinolonas detercera y cuarta generación han sido la fotosensibili-dad (sparfloxacina – clinafloxacina), severa toxicidada nivel hepático (trovafloxacina – temafloxacina) yprolongación del intervalo QT (sparfloxacina,moxifloxacina y grepafloxacina). Algunos de estosefectos incluso han sido la causa de que la FDA hayadescontinuado varios de estos medicamentos odetenido la investigación de otros (19,21).

Cefalosporinas de cuarta generación

Son consideradas metoximinocefalosporinas. Susexponentes son cefepime y cefpiroma. Aunque pareceexistir mucha más experiencia con cefepime (al menosen nuestro país), no existen diferencias significativasentre las dos.

Al igual que los otros betalactámicos, se consi-deran antibióticos tiempo-dependientes (Time>MIC),que actúan inhibiendo la síntesis de la pared celularbacteriana (28,29).

Su espectro es casi una combinación del corres-pondiente a las cefalosporinas de primera y tercerageneración, es decir, mantienen la cobertura adecuadapara gérmenes gramnegativos de las cefalosporinasde tercera generación, pero también tienen actividadsobre bacterias grampositivas como Staphylococcusaureus, que no responden adecuadamente a talescefalosporinas. No tienen actividad antimicrobianasobre MRSA, Listeria monocytogenes ni Steno-trophomonas maltophilia (30).

Por su mayor estabilidad ante las betalactamasasal compararlas con las de tercera generación, buenapenetración a SNC y actividad anti-pseudomona(presencia de amonio cuaternario en su estructura)son drogas muy apropiadas para ser utilizadas eninfecciones severas (incluyendo patologías porgérmenes resistentes a cefalosporinas de tercerageneración), meningitis bacteriana e incluso en casosde neutropenia febril en pacientes inmunosuprimidos(30).

La dosificación es de 100-150 mg/kg/día y puedenadministrarse dos o tres veces al día.

Carbapenem

En la actualidad existen una gran cantidad decompuestos químicos sobre los cuales se estátrabajando. De ellos podemos mencionar algunos:furopenem, biapenem, lenapenem y panipenem-batamipron. El primero es una droga para seradministrada por vía oral y con el último de ellos hayexperiencia incluso en neonatos. También se estánrealizando estudios experimentales con MK826,CS834 y L084, los dos últimos drogas orales. Sinembargo, habrá que esperar que concluyan losestudios para determinar la utilidad de tales productos,así como la de otros productos que parecieran teneractividad incluso sobre MRSA (31,26).

El compuesto sobre el que más adelantos ha habidoen este grupo, después del imipenem-cilastatin, hasido el meropenem (38,39).

El meropenem es un antibiótico de amplio espectroque actúa inhibiendo la síntesis de la pared celularbacteriana. Su eliminación se produce funda-mentalmente por vía renal. Al igual que el imipenem-cilastatin penetra adecuadamente en el SNC. Adiferencia del anterior, presenta un grupo metilo enC1 que evita su degradación por la dehidropeptidasaI renal, por lo que no requiere su asociación a uninhibidor de tal enzima. Otra diferencia importantecon el imipenem-cilastatin, es la menor inducción deresistencia bacteriana por producción de betalac-tamasas y el menor poder epileptógeno debido a lamás baja afinidad por los receptores GABA queposee el meropenem. En cuanto al espectro anti-microbiano pudiera decirse que imipenem-cilastatintiene una actividad discretamente mejor sobre lasbacterias grampositivas y meropenem sobre lasgramnegativas (40).

Como se mencionó anteriormente, el meropenemes uno de los antibióticos con más amplio espectroantimicrobiano. Tiene actividad prácticamente sobretodos los gérmenes aerobios y anaerobios grampo-sitivos y negativos. Su espectro con relación abacterias grampositivas incluye: estreptococos, esta-filococos y enterococos. En cuanto a gramnegativosse refiere, tiene actividad sobre: Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae,Neisseria meningitidis, Pseudomona aeruginosa,Acinectobacter, Citrobacter, Shigella, Salmonella,Pasteurella, Proteus, Providencia, Morganella,Serra t ia , Yers in ia , Moraxe l la ca tarrhal i s ,Campylobacter jejuni y anaerobios. Entre los pocosgérmenes reistentes al meropenem, están incluidos elEnterococcus faecium, MRSA y gérmenes atípicos.Otras bacterias resistentes, son las productoras de


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metalobetalactamasas como: Stenotrophomonasmaltophilia, Bacillus cereus, Bacteriodes fragilis,Aeromonas hydrophila, Burkholderia cepacia yalgunas cepas de Pseudomonas aeruginosa y Serratiamarcescens (31,40,41).

Por su espectro antimicrobiano y característicastanto farmacocinéticas como farmacodinámicas,puede ser util izado en meningitis bacteriana einfecciones por gérmenes multirresistentes. Tambiénse ha utilizado como monoterapia en infeccionesseveras y en pacientes neutropénicos febriles concáncer. La dosis es 60 mg/kg/día para infeccionesmoderadas, pero en infecciones severas se puedeincrementar a 120 mg/kg/día cada 8 horas (31,40).

Glucopéptidos

La droga más conocida de este grupo de antibió-ticos es la vancomicina, con excelente actividad sobrepatógenos resistentes a antibióticos de uso común,como son PRSP, MRSA y Staphylococcus coagulasanegativo.

La teicoplanina es otra droga perteneciente a estegrupo con algunas características particulares que leconfieren diferencias importantes con relación a lavancomicina.

Tanto la vancomicina como la teicoplanina sonantibióticos bactericidas, lipofílicos (buena pene-tración tisular), tiempo-dependientes pero con buenefecto posantibiótico (característica más común enlos antibióticos dependientes de la concentración) yactúan inhibiendo la síntesis de la pared celularbacteriana evitando la unión de los enlaces acil-D-alanin-D-alanina (42,43).

Las diferencias serían entonces la vida media máspro longada de te icop lan ina que permi te suadministración una vez al día y una mejor actividadsobre algunos patógenos para los que se requierenMIC´s más bajas. La actividad sobre Staphylococcusepidermidis y Enterococcus es mejor que la descritapara la vancomicina. La mayor eficacia de lateicoplanina sobre bacterias como el Staphylococcusepidermidis está relacionada al hecho que estepatógeno puede hacerse resistente a la vancomicinapor un mecanismo denominado fenómeno de biofilm,que no es eficaz en caso de la primera. Con relaciónal Enterococo, la resistencia está asociada a cincofenotipos distintos (Van A – Van B – Van C – Van D– Van E). Teicoplanina sólo parece ser ineficaz antelos fenotipos Van A y Van D, mientras que lavancomicina no muestra adecuada actividad sobrecepas tipo Van A, Van B ni Van D (41-46).

La teicoplanina tiene actividad sobre MSSA,

MRSA, PRSP, Propionibacterium acnes, Clostridiumdifficile, Listeria monocytogenes y Staphylococcuscoagulasa negat ivo. Como se exp l icó conanterioridad, algunos VRSA y VRE son sensibles ateicoplanina. Para evitar la alta resistencia eninfecciones por bacterias enterocóccicas, se utilizaasociada a aminoglucósidos (41-46).

El mecanismo de resistencia asociado a losdistintos fenotipos descritos, se produce gracias auna modificación compleja a nivel de los complejosacil-D-alanin-D-alanina, que evita que el antibióticose puede acoplar a la mencionada estructura.

Los efectos colaterales descritos con el uso deteicoplanina son: flebitis, reacciones alérgicas,ototoxicidad y nefrotoxicidad. Por estos motivosaunque la administración simultánea con amino-glucósidos parece ser sinergística, debe utilizarsecon sumo cuidado para evitar potenciar los efectoscolaterales que comparte con tales medicamentos.La dosis es 5-10 mg/kg/día y se administra una vez aldía (42,43,47).

En los actuales momentos se están realizandoestudios con otros compuestos de este grupo comodaptomicina (estudios en fase III) y ramoplanina(estudios en fase II). De la misma forma que con losotros grupos mencionados, habrá que esperar paradeterminar la utilidad de tales productos (43,48).

Nuevas indicaciones con viejos antibióticos

El conocimiento tradicional y estático de losantibióticos que hasta hace algunos años se tenía, seha venido modificando en el transcurso de los últimos10 años, cuando se introdujeron los primeros estudiosclínicos y experimentales que describían el conceptode farmacodinámica referido a los distintos agentesantimicrobianos conocidos hasta la fecha (49,55).

Estos nuevos conocimientos nos permitieronentender cómo era posible administrar antibióticosen intervalos de dosificación distintos a los tradi-cionalmente utilizados, cuando sólo se tomaban encuenta las características farmacocinéticas de lasdistintas drogas (vida media y volumen de distribu-ción). En la actualidad, el facultativo que prescribeantibióticos, no sólo debe tomar en consideración losaspectos ya conocidos, sino que también tendrá quesaber qué tipo de antibiótico prescribe con relación alos aspectos farmacodinámicos de la droga (55).

Desde el punto de vista farmacodinámico, losantibióticos pudieran dividirse en dos grupos prin-cipales: los tiempo-dependientes y los concentración-dependientes.

Los antibióticos ß-lactámicos son ejemplo clásico


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del grupo tiempo-dependientes. En este grupo deantibióticos, lo importante es el porcentaje del tiempoentre las dosis (intervalo de administración), que elantibiótico se mantiene por encima de la concen-tración inhibitoria mínima (CIM). Esta característica,debe considerarse individualmente y será diferentepara cada antibiótico y cada patógeno.

Los aminoglucósidos son, a su vez, el clásicoejemplo de un antibiótico del tipo concentración-dependiente. En ellos lo que importa es la mayorconcentración que la droga logra después deadministrada, es decir, el área bajo la curva sobre laconcentración inhibitoria mínima (CIM). En estetipo de compuestos, también se describe el efectoposantibiótico, que no es más que la capacidad de unadroga para mantener la supresión persistente delcrecimiento bacteriano por algún tiempo después desu administración. Esta característica, al igual que laanteriormente descrita, deben ser consideradasindividualmente para cada antibiótico y frente a cadapatógeno (55).

La amoxicilina/ácido clavulánico es una drogaconocida en el mercado. Desde hace 3 meses estádisponible en Venezuela una nueva presentacióncomercial con una proporción dist inta de suscomponentes. La presentación comercial existentetiene una proporción 4/1 entre amoxicilina y ácidoclavulánico, mientras que la que más recientementeha sido introducida por la industria farmacéuticanacional, viene en proporción 7/1. Debido a la nuevaformulación, los intervalos de dosificación puedenser elevados a 12 horas y todavía se mantienen nivelespor encima de CIM90 por más del 40% del intervaloentre cada dosis. Además se incrementan los nivelesde amoxicilina sin aumentar los del ácido clavulánico,lo que permite que el antibiótico se mantenga mayortiempo por sobre la concentración inhibitoria mínima,pero produciendo menor cantidad de efectos cola-terales, asociados en su mayoría al uso del clavulanato.Se están realizando los estudios con una formulaciónen proporción 14/1, que pudiera incluso reportarmayores beneficios que las dos mencionadas (56-58).

Los aminoglucósidos, por su parte, se vienenutilizando desde el año 1943 cuando Waksmandescubrió la Streptomicina; sin embargo, en estosúltimos años se plantearon algunas alternativasterapéuticas interesantes con relación a este grupo deantibióticos. El primer planteamiento surgió con laposibilidad de tratar infecciones urinarias no compli-cadas utilizando dosis única de aminoglucósidos. Enla actualidad, gracias al conocimiento de las carac-terísticas farmacodinámicas y al mejor entendimiento

del efecto posantibiótico, se plantea el uso de estosmedicamentos para el tratamiento de infeccionesbacterianas graves (en ausencia de neutropenia severa)con la administración de dosis únicas diarias, enlugar de las dos o tres dosis que generalmente sevenían administrando con anterioridad. Esta formade administración permite la reducción de los efectoscolaterales asociados a los aminoglucósidos, aunqueeste es un aspecto sobre el cual que todavía existemucha controversia (56,59,60).

Comentario de los autores

Luego de haber hecho la evaluación de este nuevogrupo de antibióticos, quisiéramos llamar la atencióncon relación al uso racional y consciente que debehacerse, tanto de estos como de los antibióticos quetienen ya cierto tiempo en el mercado.

El uso indiscriminado de antibióticos de amplioespectro, como drogas de primera línea, ha sido lacausa fundamental de la aparición de cepas de MRSA,VRSA, PRSP, VRE y enterobacterias gramnegativasproductoras de ß-lactamasas de espectro extendido.Esta realidad se ha repetido en países europeos,Estados Unidos y Japón; donde el tratamiento dealgunas patologías comunes se ha convertido en unverdadero reto (41).

Pretendemos sensibilizar a todos aquellos profe-sionales que se encuentran involucrados en el uso deagentes antimicrobianos, para que reserven gran partede este nuevo arsenal de productos médicos paraaquellos casos en que sean realmente de utilidad.Quizás lo ideal sería utilizarlos para el tratamiento depatologías ocasionadas por gérmenes multirresis-tentes o para aquellos casos en cuales los antibióticostradicionales sean ineficaces, bien porque no logrencubrir el espectro de patogénos involucrados en elproceso infeccioso o porque los gérmenes implicadossean capaces de utilizar mecanismos de resistenciaque no pueden ser superados por tales medicamentos.

Por último sería importante señalar la necesidadde la existencia de un mecanismo de control, tantopara la utilización de antibióticos de amplio espectroen nuestros centros dispensadores de salud comopara la libre venta de estos productos a nivel farma-céutico. Esta sugerencia no l leva por objetomenospreciar el criterio de ninguno de los profesio-nales que utilizan antibióticos, sino proponer algúntipo de control que permita limitar el crecienteproblema de la resistencia bacteriana, que ya estápresente en todo el mundo.


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