MEDICATIA SNGELUI

Medicamentele utilizate n tratamentul anemiilor.

Fierul

Hematopoeza- proces prin care din celulele stem din

mduva hematogen are loc producia zilnic a peste 200 miliarde de celule sanguine (H, L, Tr) la adultul sntos

Producia acestor celule necesit 4 elemente eseniale:

Fe,

vit. B12,

ac. folic +

factorii de cretere hematopoetici (proteine care regleaz proliferarea i diferenierea celulelor sanguine)

Fierul - element indispensabil pentru organism:

transportul O2 eritrocite,

rol catalitic

Hb - 98%, mioglobina, citocromi

anemia - manifestarea clinicfundamental a deficitului de fier n organism.

anemia feripriv - cea mai frecvent anemie nutriional la om

Simptomatologia anemiei feriprive

manifest la Hb

Circuitul fierului n organism

Sursa Fe

Alimente - proteinele din carne, ou (10-20 mg/zi)

Fe terapeutic - sruri de Fe / Fe combinat cu substane anorganice

Cea mai bun Bd - Fe din carne (Fe vegetal-absorbie )

Absorbia Fe duoden, poriunea proximal a jejunului

crete n caz de necesiti , asocierea vit C

scade in inflamatii cronice

Circuitul fierului n organism

Transport:

n mucoasa intestinal - transport activ, (Fe feric-Fe3+) n celulele mucoasei)

snge - transferin, (1- glicoprotein)

transferina - receptori specifici la suprafaa diferitelor celule.

Circuitul fierului n organism

Depozitarea Fe - feritin i hemosiderin, (SRE i hepatocite).

Valorile feritinemiei - folosite pentru estimarea

rezervelor de fier din organism. (N= 20-300 mmol/l)

Eliminarea Fe: pe cale intestinal (

Circuitul Fe in organism

Hepcidina

rol crucial in reglarea sideremiei, fiind un hormon

hiposideremiant.

un peptid de 25 de aa care este produs in ficat ca

pre-propetid de 84 de aa denumit prehepcidina

inactiva.

Hepcidina

Se leaga de ferroportina

(proteina transmembranara)

dupa care se internalizeaza

in citozol si nu mai

transporta Fe catre

exteriorul celulei.

Ferroportina este exprimata

pe macrofage (unde are rol

in reciclarea Fe) si in

celulele duodenale (unde

are rol in absorbtia de Fe).

Hepcidina

Hepcidina induce reducerea disponibilului de Fe

prin:

inhibarea eliberarii de Fe din macrofage catre

maduva hematopoetica

inhibarea absorbtiei intestinale de Fe

Prin aceste modificari se realizeaza reducerea Fe

circulant.

Hepcidina

Producerea de hepcidina este reglata strict.

Stimularea se realizeaza in

- supraincarcarea cu Fe

- inflamatie prin IL6 cind se realizeaza anemia

inflamatorie

Inhibitia se realizeaza in :

- hipoxie

- stimularea eritropoezei prin eritropoetina sau

singerare

Mecanismele precise prin care se fac aceste reglaje

inca insuficient cunoscute

Hepcidin

Utilizrile clinice ale fierului

tratamentul anemiei feriprive

profilaxia anemiei feriprive

copii n cretere intens,

prematuri,

gravide,

femei care alpteaz

s. de malabsorbtie severe

trat. cu EPO in

hemodializa

Cauze

absorbie inadecvat (gastrectomie, sdr. grav de malabsorbie)

pierderi de snge (menometroragii, hemoragiile

digestive)

se golesc depozitele, feritina seric, sideremia i capacitatea total de legare a Fe

indicii eritrocitari (VEM, CHEM, HEM),

anemia feripriv - microcitar, hipocrom, regenerativ.

Contraindicaii

anemie hemolitic,

hemosideroz,

hemocromatoz

Administrarea Fe

Fierul - oral, foarte rar injectabil.

Oral - sruri de Fe: sulfat, gluconat, fumarat, colinat; comod de administrat, ieftine.

Nerecomandate - preparate retard, cu absorbie dirijat enteral (Fe se absoarbe n duoden i jejunul proximal).

Administrarea Fe

Calcularea necesarului de Fe:

180 - 200 mg Fe++ / zi (2-3 mg/kg)

Copii 15-30 kg - doza adultului,

Sugari, copiii mici - 5 mg/kg Fe++.

deficite uoare de fier - 100 mg Fe ++/zi

administrare profilactic a fierului - doze mai mici, 15-30 mg Fe++/ zi

Srurile de Fe elibereaz Fe++ n diferite cantiti.

Administrarea Fe

Sulfatul feros - tratamentul de elecie al deficitului de fier pe cale oral.

cea mai ieftin i cea mai des prescris dintre sruri

conine - 20% Fe++ ;

absorbie intestinal bun

disponibilitatea - cu 30% prin administrarea de acid ascorbic (reduce Fe feric 3+ n Fe feros 2+ ).

Administrarea Fe

Srurile de calciu - absorbia Fe, (nu se administreaz simultan)

Pt o absorbie superioar - stomacul gol , n 3 prize

Nu este recomandabil ca preparatele de fier s se administreze mpreun cu vitamina B12, cobalt sau acid folic (dificil de interpretat rspunsul pacientului la combinaiile administrate).

Durata tratamentului

4-6 luni la adult

3-4 luni la copil,

corectarea anemiei i refacerea depozitelor de fier (feritina serica > 50 microgr/l)

la pacienii cu sngerri persistente, tratamentul cu doze mari de fier trebuie continuat pe perioade mari de timp.

urmrirea tratamentului: eficiena i reaciile adverse.

Eficiena tratamentului

criza reticulocitar - dup 4-5 zile

ameliorarea simptomatologiei (astenie, dispnee):

2-5 zile.

Hb dup 2-4 spt. i se normalizeaz dup 1-3 luni.

sideremia, saturarea transferinei

capacitatea total de legare a Fe.

Lipsa rspunsului pozitiv

erori de diagnostic (alt tip de anemie)

persistena cauzei

existena concomitent a unui proces inflamator cronic n organism,

malabsorbie

lipsa complianei pacientului

Reacii adverse

iritaie gastrointestinal,

disconfort epigastric, pirozis,

greuri,

colici abdominale,

tulburri de tranzit, mai frecvent diaree

colorarea n brun a dinilor la administrarea de soluii lichide concentrate

scaun - negru

Administrarea parenteral

Pacieni care nu pot tolera sau absorbi Fe oral

hemoragii cronice abundente

gastrectomie, rezecii largi ale intestinului subire,

boala inflamatorie cronic a intestinului subire,

sindroame grave de malabsorbie,

sngerri cronice din leziuni inoperabile,

pacienii care primesc eritropoetin

Administrarea parenteral

Eficiena terapiei parenterale cu fier similar cu a administrrii orale

Posibilitatea reaciilor grave de hipersensibilitate, aceast cale de administrare - excepie.

Reaciile adverse ale a Feparenteral

durere local,

colorarea n negru a

esuturilor la injectarea i.m.

cefalee

febr

artralgii

greuri, vrsturi

dureri lombare

urticarie

bronhospasm

flebit

limfadenopatie

generalizat

rar (0.2-3%) reacii anafilactice mortale

(obligatorie testarea prin

administrarea iniial de doze mici 0.5 ml - 25 mg

Fe)

Intoxicaia acut cu Fe

accidental la copii

gastroenterit acut: greuri, vrsturi, diaree sanguinolent, letargie, dispnee, hipotensiune, coagulopatie, multiple insuficiene de organ, oc.

cazuri grave - leziuni hepatice, acidoz metabolic, com.

tratament - splturi gatrice, suport hemodinamic.

antidot specific - Desferoxamina (Desferal)

Intoxicaia cronica cu Fe

Toxicitatea cronic a Fe:

injectarea de cantiti excesive de fier, transfuzii repetate

hemocromatoz, hemosideroz (depozitarea fierului n ficat, inim, pancreas, ducnd la insuficiena organului respectiv, i moarte)

Mesaje cheie

Fierul - sinteza Hb, mioglobina, citocromi

Absorbia intestinal a Fe - prin transport activ n celulele mucoasei intestinale, transportat n plasm de transferin i stocat n celule sub form de feritin

Pierderile de fier - prin descuamarea celulelor intestinale

care conin feritin

Indicaii: anemia feripriv

Preparate: sulfat de fier, oral

Reacii adverse: tulburri gastrointestinale

Toxicitate acut: chelatori de fier - desferoxamin

Eritropoetina si factorii de

crestere hematopoetici

Factorii hematopoetici de cretere - hormoni glicoproteici care regleaz proliferarea i diferenierea celulelor stem hematopoetice din mduva hematogen.

Diferenierea celulelor stem - succesiune de etape care duce la formarea de colonii celulare primordiale

pentru toate liniile celulare.

Precursorii - capabili de difereniere i proliferare ulterioar astfel nct se formeaz colonii celulare distincte sub influena factorilor de cretere hematopoetici.

Factorii de cretere - glicoproteine produse de mduva hematoformatoare,

active la concentraii foarte mici

acioneaz - specific asupra mai multor linii celulare.

intervin n procesele de difereniere i proliferare celular i asupra funciei celulelor mature.

Primii factori de cretere identificai - factori de stimulare a creterii coloniilor (stimuleaz creterea diferitelor colonii de celule stem in vitro).

n terapie se folosesc:

ERITROPOETINA,

G-CSF (factorul de stimulare a coloniilor de

granulocite)

GM-CSF (factorul de stimulare a coloniilor de

granulocite i macrofage),

factorul de stimulare a coloniilor de monocite-

macrofage (M-CSF)

TROMBOPOETINA.

Eritropoetina

primul factor de cretere descoperit,

cel mai important factor reglator al eritropoezei,

absena sa - anemie sever

produs de rinichi ca rspuns la hipoxia tisular,

n anemie, rinichiul secret mai mult eritropoetin stimulnd semnificativ producia de eritrocite n mduva.

mecanismul fiziologic - alterat n boli ale mduvei hematogene, leziuni renale, sau lipsa fierului i a unor vitamine.

relaie invers ntre concentraia eritropoetinei serice i concentraia de Hb

excepie - anemia din IRC (eritropoetina - nu mai poate fi produs de celulele juxtatubulare)

aceti pacieni - rspund cel mai bine la tratamentul cu eritropoetin.

in practic - eritropoetina uman obinut prin recombinare genetic (Epoetin alfa), similar cu hormonul uman cu dou mici diferene.

recent - form modificat genetic a eritropoetinei, cu durat mai mare de aciune, darbapoetina alfa,

bolile primare ale mduvei (anemie aplastic, leucemii, boli mieloproliferative) i n anemiile nutriionale - eritropoetina endogen este crescut, nu rspund la eritropoetina exogen.

necesar un aport corespunztor de fier, datorit apariiei deficitului absolut sau funcional al acestuia (obligatoriu la pacienii cu feritina seric sub 100 g/l sau cu saturaia transferinei serice sub 20%).

Utilizri clinice

Anemia din insuficiena renal cronic indicaia de elecie. Se prefer administrarea s.c.

Anemia din SIDA

Anemia din boli inflamatorii cronice

Anemia din cancer

Anemia prematurului

Intervenii chirurgicale: perioperator pt tratarea anemiei i necesarului transfuzional,(chirurgia cardiac i ortopedic)

mbuntirea performanelor sportive - substan dopant

Dozaj i mod de administrare

Epoetina alfa - i.v, s.c. sau intraperitoneal.

Rspunsul - mai bun - s.c. i mai rapid - i.v.

Suficiente 3 administrri pe sptmn.

Urmrire: Ht - sptmanal (de 2 X/spt n IRC), pn la stabilirea dozei optime.

Dozaj i mod de administrare

Se recomand ca Hb s creasc cu 1-2 g/100 ml/lun, Ht cu 1-2% maxim la 2 sptmni. Dac Ht crete prea rapid - reducerea dozei.

IRC iniial - 80-120 U.I./kg epoetin , s.c de 3 ori/sptmn, se crete apoi doza progresiv.

Doza de ntreinere: 10 UI/kg - 300 UI/kg,(n medie 75 UI/kg de 3 ori pe sptmn).

Preoperator: 150-300 UI/kg o dat/zi, 10 zile preoperator i nc 4 zile dup intervenie.

Reacii adverse

crete riscul complicaiilor tromboembolice n timpul dializei

HTA

cefalee

dezorientare,

convulsii datorate encefalopatiei hipertensive

sindrom pseudogripal

grea, vom, diaree

deficit de Fe

Factorii de stimulare a coloniilor

Factorul de stimulare a coloniilor de

granulocite-macrofage: GM-CSF

produs de mai multe celule (fibroblati, macrofage, celule endoteliale, LT) - n controlul proliferrii i maturrii a 5 din cele 8 linii celulare.

n terapie - GM-CSF recombinant (molgramostim)

produs de drojdie, aproape identic cu cel endogen.

GM-CSF - stimuleaz dezvoltarea celulelor stem pentru neutrofile, monocite, eozinofile i n anumite circumstane megacariocite i eritrocite.

Factorul de stimulare a coloniilor de

granulocite: G-CSF

produs de monocite, fibroblati i celule endoteliale;

acesta controleaz dezvoltarea neutrofilelor.

G-CSF recombinant (filgrastim) produs de E. Coli

G-CSF acioneaz numai pe linia neutrofilelor, (producia, capacitatea de fagocitoz i funcia citotoxic a acestora)

Reacii adverse

febra,

rash

dureri osoase

stare de ru, sindrom pseudogripal

dispnee

diaree

tahiaritmii supraventriculare

hepatit tranzitorie

hipotensiune la prima

administrare - molgramostim

splenomegalie - filgrastim

Precauii n administrare:

Atenie la pacienii cu leziuni pulmonare

preexistente,

GM-CSF scade funciile pulmonare i produce dispnee (monitorizare

atent a tratamentului)

Se monitorizeaz periodic Ht i trombocitele.

Mesaje cheie

Eritropoetina (epoetin-alfa)

regleaz producia de hematii se administreaz s.c, i.v., intraperitoneal poate produce: HTA, accidente tromboembolice,

deficit de fier, simptome pseudo-gripale

GM-CSF (molgramostim)

stimuleaz dezvoltarea mai multor linii celulare mieloide

se administreaz s.c. sau i.v. poate produce: dureri osoase, hipotensiune, febr,

rash

G-CSF (filgrastim)

stimuleaz producia de neutrofile se administreaz s.c. sau i.v.

Vitamina B12 i Acidul folic

Vitamine eseniale pt sinteza ADN i proliferarea celular.

Deficiena - alterarea sintezei ADN, inhibiia mitozelor normale, alterarea maturrii i a funcionrii celulelor (evidente n esuturile cu diviziune rapid)

Deficiena vitaminei B12 i a acidului folic - anemie megaloblastic, cu formarea unor hematii mari cu rezisten , fragile, dar cu citoplasma i Hb normal.

Deficitul vitamin B12 i a folailor produce i diferite grade de leucopenie i trombocitopenie, n cazuri grave - pancitopenie.

Vitaminele B12 (ciancobalamina

i hidroxicobalamina)

structur asemntoare Hb,

inel porfirinic centrat pe un atom de cobalt, de care este

legat o grupare de tip adenozinic

o grupare cian pentru ciancobalamin,

o grupare hidroxil pentru hidroxicobalamin

Vitamina B12 - nu este sintetizat de animale sau plante.

Provine n diet din sinteza microbian, n carne, ficat, ou.

Toate cobalaminele, trebuie transformate n organism

n metil-cobalamina (metil-B12) sau dezoxi-adenozil-

cobalamin (ado-B12) formele active ale vitaminei B12.

n stomac vitamina B12 se leag de factorul intrinsec Castle cu care formeaz un complex absorbit prin transport activ.

n snge - vitamina B12 este transportat de proteina transportoare a vitaminei B12 sau transcobalamina.

Stocat mai ales n ficat, cantitatea total din organism fiind de aproximativ 4 mg.

Cantiti foarte mici, sunt eliminate prin urin i scaun, restul se reabsoarbe intrnd n circuitul hepatic

enterohepatic.

Efectele farmacodinamice ale

vitaminei B12

Vitamina B12 - cofactor n dou reacii chimice importante la om:

a) conversia metil-malonil - Co A la succinil CoA

n deficitul vitaminei B12 - nu are loc, substratul se

acumuleaz determinnd sinteza unor acizi grai anormali, ncorporai n membrana celular.

manifestrile nervoase ale anemiei magaloblastice - determinate de ncorporarea n membranele

neuronale a acestor acizi grai nefuncionali.

Efectele farmacodinamice ale

vitaminei B12

b) conversia 5-metil -

tetrahidrofolatului n formil-

tetrahidrofolat (forma

activ) i a homocisteinei n metionin

Metil tetrahidrofolatul este o

form inactiv funcional a folailor.

Dup activare este cofactor n sinteza purinelor i pirimidinelor.

Deficiena cobalaminelor

datorit malabsorbiei vitaminei B12,

fie prin lipsa factorului intrinsec (datorat incapacitii de a-l produce sau la bolnavii gastrectomizai),

fie prin alterarea funciei transportorului specific din ileonul distal (boal celiac, statoree, disbacterioze, rezecii ileale)

Deficiena alimentar - foarte rar, aprnd dup regimuri vegetariene prelungite mai muli ani.

Diagnosticul

msurarea concentraiei plasmatice sau a acidului

metilmalonic (mai sensibil)

prin testul Schilling

(msoar absorbia vitaminei).

Manifestri clinice

leziuni nervoase ireversibile, datorate

demielinizrii progresive i morii neuronale

parestezii la nivelul membrelor,

scderea reflexelor osteotendinoase,

tulburri de static i de echilibru

confuzie n faza mai avansat a bolii,

pierderi de memorie,

alterri ale dispoziiei,

tulburri psihotice.

Utilizri clinice

tratarea sau prevenirea deficitului de B12.

nu exist dovezi c injectarea vitaminei B12 ar aduce vreun beneficiu persoanelor care nu prezint deficitul acestei vitamine.

anemie pernicioas (Biermer) - pe toat durata vieii

profilaxia anemiei prin deficit de vitamina B12 la

pacienii cu gastrectomie total

anemia pernicioas - dup rezecii gastrice sau n bolile inflamatorii cronice intestinale.

alterat sistemul de transport activ - adm. parenteral

Utilizri cliniceAlte indicaii:

Prevenirea bolii coronariene: homocisteina n

concentraii crescute - factor de risc pentru dezvoltarea bolilor coronariene.

ele pot fi reduse prin administrarea de vitamin B12 i acid folic, scznd incidena IMA

Hidroxicobalamina - n intoxicaia cu cianuri (doze mari, rapid dup intoxicaie. Ciancobalamina nu este eficient).

Orice pacient cu anemie megaloblastic trebuie investigat pentru deficitul de vitamin B12 si acid folic, alte cauze de anemie megaloblastic fiind rare.

CIANCOBALAMINA (Vitamina B12) - soluie apoas fiole de 1 ml coninnd 50 g i 1000 de g.

n anemia Biermer - im sau sc, iniial 100-1000 g zilnic timp de dou spt, apoi 100-1000 g lunar toat viaa.

Nu se administreaz i.v. (cazuri mortale de anafilaxie)

HIDROXICOBALAMINA - avantaj concentraii active timp mai lung dect ciancobalamina.

Asocierile vitaminei B12 cu extract de antru piloric ce

conin factor intrinsec au utilitate limitat, chiar dac se pot administra oral, datorit apariiei de anticorpi anti-factor intrinsec.

Acidul folic

Acidul folic - face parte din grupul vitaminelor B; acid

pteroilglutamic.

n organism ajunge prin alimente, vegetale

proaspete, carne.

Aciuni farmacodinamice

intervine n formarea nucleotizilor purinici i pirimidinici fiind esenial pentru sinteza ADN.

intervine n metabolismul aminoacizilor.

poliglutamaii - mai activi dect monoglutamaii.

Pentru a fi activi, folaii trebuie s se gseasc n form tetrahidrofolic, fiind meninui astfel de dihidrofolatreductaz.

Antagonitii acidului folic acioneaz prin inhibiia acestei enzime.

Indicatiile acidului folic

1.Anemiile megaloblastice prin deficit de folati.

pot aparea prin deficit alimentar (frecvent la

alcoolici), in sindromul de malabsorbtie, sau dupa

utilizarea unor medicamente cum este fenitoina,

contraceptivele orale, isoniazida etc.

2. Tratarea sau prevenirea toxicitatii metotrexatului,

antagonist al folatilor

3. Profilactic in primele 12 sapt. de sarcina, ( incidena defectelor de tub neural)

Indicatiile acidului folic

4. Profilactic la prematuri

5. Anemii hemolitice cronice severe (ex.

hemoglobinopatii), insuficienta hepatica, dializa

cronic.

Mod de administrare: oral, 1-5 mg/zi - suficient

pentru corectarea anemiei si restabilirea depozitelor.

Mesaje cheie

Vitamina B12 necesit pentru absorbie prezena factorului intrinsec Castle

Intervine ca i cofactor n:

conversia metil tetra hidrofolatului n formil

tetrahidrofolat (forma activ) care dup poliglutamare este cofactor n sinteza purinelor i a pirimidinelor

izomerizarea metil-malonil CoA la succinil CoA

Se administreaz numai injectabil!

Acidul folic este redus n celul la tetrahidrofolat de ctre dihidrofolat reductaz (DHFR) apoi se adaug poliglutamai

Folaii ca poliglutamai - cofactor n sinteza purinelor i a pirimidinelor.

Indicaii:

tratamentul deficitului de folai: diet inadecvat, sindroame de malabsorbie, folosirea unor medicamente antagoniti ai acidului folic

tratamentul i prevenirea toxictii metotrexatului

profilactic la: gravide, prematuri, anemii hemolitice

cronice severe