ANOMALIAS ESQUELETICAS ASOC1ADAS AL SINDROME DE NOONAN

G. RAMÍREZ Rurz, X. FLORES, J. MATEO, N. MELLA, J. BERGADÁ

En el año 1930, ULLRICH describió un fenotipo especial caracteri­zado por: ptosis palpebral, pterigium colli, linea de baja implantación del cabello, paladar ojival, cubitus valgus, mamilas h ipoplásicas y talla corta. Posteriormente, TURNER, en 1938,1 asoció casos de enanismo con infantilismo, a pterigium colli y cubitus valgus, dando nacimiento a un síndrome conocido como de Ullrich-Turner.

Una vez conocidos los rasgos fenotípicos del citado síndrome, fue­ron determinantes los estudios y comprobaciones de diferentes autores en pacientes con tal fenotipo, llegando a su perfecta delimitación. Quedó definido como el estado XO (Monosomia XO) del ser humano, que se acompaña de: disgenesia gonadal, infantilismo, aumento de la tasa de gonadotrofinas, talla baja y anomalías somáticas facultativas , de las cua­les la más característica es la existencia de una brida congénita de tejido conjuntivo y fascia, que se extiende desde la región mastoidea hasta la clavícula, y que se denomina Pterigium colli.

Dentro de las disgenesias gonadales, se incluían los cuadros que producían alteraciones en el desarrollo parcial o total de las gonadas, de origen cromosórnico. Actualmente, podemos afirmar que la disge­nesia gonadalno es exclusiva de la Monosornia XO, y que se presenta como consecuencia de otros patrones cromosómicos anormales: mono­somias parciales por alteración del segundo cromosoma X, mosaicismos, etcétera. De la misma forma existen casos de disgenesias gonadales pu­ras, sin anomalías somáticas ni cromosómic'as.2

En los estudios realizados con enfermos afectos de fenotipo Turner se pudo comprobar gue las anomalías somáticas se acompañaban en ocasiones de patrones cromosómicos XX o XY normales.3

Ante tal confusionismo, nace tma denominación que pretende englo­bar a los varones y/o hembras con fenotipo Turner, pero con comple­mento sexual XY o XX normal. La nueva denominación acuñada fue la de síndrome de Noonan,4•

5 propuesta para designar las diversas anomalías o estigmas característicos del síndroe de Turner con comple-

G. RAMÍREZ Y COLS. SÍNDROME DE NOONAN 449

meatos gonosom1cos XX o XY normales que recaen indistintamente en sujetos con fenotipo varón o hembra.

Se planteó entonces el problema de cuántos estigmas somáticos se­rían necesarios para incluir a un paciente dentro del citado síndrome, ya que no existe ninguno que sea patognomónico de éste. HALLER 6

considera necesarias cuatro anomalías, de las que una al menos debía ser fundamental. Son las anomalías fundamentales: pterigium colli, infantilismo sexual, talla baja, cubitus valgus. Otros autores consideran necesaria la presencia de 16 estigmas para poder catalogar a un enfermo como portador del síndrome de Noonan.7

Se habló de que lo determinante sería una alteración histológica del testículo, pero no podemos darle mucho valor, ya que se han descrito casos de síndrome de Noonan con descendencia. No obstante, la biopsia demuestra, en la gran mayoría de los casos, unos testículos criptorquí­dicos, con déficit de células germinales y zonas de esclerosis hialina. Hay un hipogonadismo evidente, existiendo un fallo en la producción de andrógenos por las células intersticiales de los testículos.8• 5

ETIOPATOGENIA.- No está del todo bien esclarecida. Hay quien considera que se debe a una alteración cromosómica. Otros quieren ver un mecanismo genético en su origen.

La presentación familiar,7•

9 apunta a una transmisión por herencia ligada al cromosoma X, pudiendo ser dominante o recesiva en algunos casos.

POLANI 10 atribuye los casos esporádicos o bien a una mutación gené­tica o a una anomalía autosórnica, la delección del brazo corto de un cromosoma del par 18.

El presente estudio no pretende ser un análisis exhaustivo de la etiopatogenia del síndrome de Noonan, sino la exposición de unos ha­llazgos desde el punto de vista de la clínica, así como de la radiología ósea, que vienen a engrosar la larga lista de estigmas somáticos nece­sarios para etiquetar a un paciente como portador del citado síndrome.

MATERIAL RESUMEN DE LA OBSERVACIÓN. - J. J. H. C. es un nifío de 8 años de edad. Hijo único de un matrimonio cuyos padres, no empa­rentados entre sí, viven sanos sin antecedentes dignos de mención. Entre los familiares no encontramos antecedentes patológicos.

Embarazo con abundantes náuseas y vómitos durante el primer trimestre. No gestosis. Pesó al nacer 1.900 gr., presentando una disma­durez, por lo que necesitó de incubadora durante un período de 12 días. Refieren los padres que durante el primer afio no les pareció satisfac­torio el desarrollo pondoestatural, ya que aun1entaba poco de peso. Fue, sin embargo, precoz el desarrollo estático-motor, iniciando la deambu­lación a los 9 meses.

450 ANNALS DE MEDICINA

Ha padecido las enfermedades propias de la infancia. Ingresa en nuestro servicio de urgencias, presentando una fractura

espiroidea de la diáfisis femoral izquierda, como consecuencia de una caída desde la bicicleta que conducía.

A la exploración, se detectan todos los signos y síntomas de la cita­da fractura . No se observan alteraciones de la piel situada encima del foco de fractura . Tampoco existen complicaciones vasculonerviosas.

Se practican radiografías en proyecciones AP y L, confirmándose la existencia de la fractura espiroidea de-la diáfisis femoral.

Nos encontramos con un enfermo de 8 años de edad, con una talla de 1,12 m. y con un escaso desarrollo somático. Es evidente la existencia de un hipogonadismo con infantilismo sexual. Presenta una criptorqui­dia bilateral.

El cuello es corto con P terigi um colli. La cara tiene un aspecto senil característico. Los ojos presentan ptosis palpebral y estrabismo en el lado derecho. El repliegue palpebral interno es más evidente, epicanto; de la misma forma ambos globos oculares se encuentran más distan­ciados entre sí, hipertelorismo.

Las orejas son prominentes, siendo muy baja su implantación, lo que, junto con el cuello corto y el pterigium colli, le da a la cara una forma especial en esfinge. El cabello es de baja implantación, haciéndolo en forma de triple línea. Los ángulos bucales están deprimidos, y hay maloclusión dental con discreta hipoplasia del maxiliar inferior (figu­ras 1 A, B y C).

El antebrazo presenta una deformidad consistente en la desviación hacia fuera respecto del eje de simetría del organismo, deformidad que es más evidente cuando se coloca en extensión. Cúbito valgo (fig. 2 B).

Presenta una escoliosis dorsolumbar convexo derecha por la que lleva colocado un corsé de Milwaikee. Tórax en forma de coraza con las mamilas hipoplásicas y muy distanciadas entre sí (fig. 2 A).

A la auscultación se aprecia un soplo sistólico en área puLnonar. La radiografía de tórax denota las costillas horizontalízadas, así como una cardiomegalia por posible anomalía derecha (fig. 3 ).

Analíticamente: Hemograma, examen de orina, urea, Ca, P, fosfata­sas alcalinas, normales.

Los 17-cetosteroides en orina de 24 horas arrojaron un resultado de 2,3 ml.

Estudio citogenético: Se estudian células de sangre periférica, pre­sentando todas las observadas una dotación cromosómica de 46 elemen­tos, con fórmula normal masculina 46XY. No se evidencian anomalías estructurales de los cromosomas (fig. 4 ).

Test de Barr: Mediante frotis de la mucosa bucal, no se aprecian los acúmulos cromatfnicos típicos adheridos a la cara interna de la mem-

G. RAM1REZ Y COLS. SÍNDROME DE NOONAN 451

Frc. 1

452 ANNALS DE MEDICINA

brana nuclear, llegando a la conclusión de que se trata de un paciente varón. Sexo cromatínico negativo.

FIG. 2

FIG. 3

G. RAM1REZ Y COLS. SÍNDROME DE NOONAN 453

CARIOTIPO

- ! -~-t·n-x a--a-~- ~-Q-1 - 3 4 - 5

l -1-1·\-~·1-l-l-11-&·8-¡ ·1--1· o - 12 - X

-6- 6- t\ -t-6-d---- X·.:f-JS ·A- 6·•-

13 - 15 1 ~ - 18

---J-1 - -I·l------ -A-&-A-' ---·--19 - 20 21 - 22 y

FIG. 4

Estudio dermatóglifo: No se aprecian datos de interés patológico. El recuento dérmico total se halla dentro de limites normales.

Examen psíquico: Se practicaron diferentes test de inteligencia, re­sultando el C. I. de 103. Normal medio según test de Raven.

ANOMALÍAS ESQUELÉTICAS. -Una vez etiquetado nuestro paciente como portador del síndrome de Noonan, efectuamos un examen radio­gráfico minucioso de su esqueleto, en el que descubrimos una serie de anomalias que invariablemente se asocian al fenotipo característico.

Se realizó un estudio de la edad ósea, practicando radiografías de la muñeca izquierda en proyección Ap con la mano plana sobre la placa y el dedo medio en la prolongación del eje del antebrazo. Los demás dedos ligeramente divergentes y el pulgar en abducción de 30°. Foco centrado sobre la cabeza del tercer metacarpiano a una distancia de 70 cm.

De esta forma vemos que están presentes las epífisis inferiores del radio y el núcleo primario de la apófisis estiloides del cúbito. De la misma forma están presentes todos los huesos del carpo, incluso el nú­cleo de osificación del pisiforme, tal como corresponde a la edad del paciente.

454 ANNALS DE MEDICINA

Las clisgenesias gonadales presentan un síndrome radiológico típico,11

siendo uno de Jos rasgos comLlnes la existencia de un retraso en la maduración del esqueleto, que es más evidente en los enfermos de mayor edad por ser en la adolescencia cuando se manifiestan más florida­mente las repercusiones sobre el aparato locomotor del déficit de pro­ducción hormonal,12

• 13 que conlleva a un retraso en la fusión de las

epífisis de los huesos largos. Se observa en las radiografías una osteop01·osis generalizada que es

más evidente a nivel de la columna vertebral y de los huesos del carpo y tarso.

A nivel de las extremidades superiores encontramos anomalías ca­racterísticas. Cttbito valgo, deformidad más evidente a veces en la clí­nica que en el examen radiológico (fig. 2). Observamos una inclinación radial de la superficie articular de la troclea humeral, una displasia de la epífisis superior del radio, con una acentuación de la curva pronadora del citado hueso (fig. 5 B), que dificulta el movimiento de supinación del antebrazo (fig. 2).

Anomalías a nivel de los metacarpianos, hipocrecimiento del 1.0 y 5.0 de ambas manos sin lJegar a ser positivo el signo de Arcbibald.14

FIG. 5

G. RAM1REZ Y COLS. S1NDROME DE NOONAN 455

Deformidad del esqueleto del 5.0 dedo que se desvía en sentido cubital en varo a nivel de la articulación metacarpofalángica bilateralmente (fig. 6 A).

En las todillas vemos la existencia de una depresión de la meseta tibial interna que produce un varo discreto de la tibia, por la inclina­ción hacia abajo de la mitad interna de la epífisis proximal de la tibia. La meta6sis tibial sobresale hacia afuera en la parte interior en forma de espolón o pico óseo. Aumento del crecimiento del condilo femoral interno que desciende pot debajo del nivel del lateral. Exóstosis bila­teral del extremo proximal del peroné (fig. 5 A).

En las radiografías de los pies se evidencia una osteoporosis intensa, así como un acortamiento de los metatarsianos, más acentuado en el primero (fig. 6 B).

FTG. 6

456 ANNALS DE MEDICINA

En la radiología del cráneo se evidencia un aumento del diámetro anteroposterior y lateral. Prominencia de la región frontal y occipital. Se marcan las líneas de suturas lambdoidea y coronal, apareciendo par­cialmente cerradas las fontanelas . Son evidentes los surcos de la arte­ria meníngea y del seno transverso.

Impresiones digitiformes en todo el diploe craneal. La impresión sobre los huesos del cráneo de las diferentes estructuras se debe a un aumento de presión sobre un hueso inmaduro .

Malformaciones a nivel de los primeros segmentos de la columna cervical con occipitalización del atlas. Impresión basilar con aumento del ángulo de Bull. Platibasia discreta con proyección del agujero occi­pital y de las apófisis odontoides por encima de la línea de Chamber­lain (:6g. 7 ).

.FIG. 7

Constantemente se aprecian en este síndrome anomalías vertebrales. Los cuerpos aparecen aplanados, de menor altura de lo normal. Malfor­maciones congénitas con presencia de sinostosis de varios elementos de la columna dorsal. Hemivértebra lateral de la dorsal-11 que sólo desa­nolla la parte derecha, dando origen a una curva escoliótica convexo derecha .

Lordosis de la columna dorsal, por una posible anomalía del desa­rrollo del núcleo osteógeno posterior, lo que origina una menor resis­tencia de esta zona, dando lugar a la aparición de la lordosis dorsal.

G. RAMfREZ Y COLS. SÍNDROME DE NOO:-lAN 457

Todas estas alteraciones vertebrales congénitas dan lugar a que apa­rezca una curva escoliótica gue se ve favorecida por la hipotonía muscu­loligamentosa que estos enfermos tienen por el déficit de producción hormonal (fig. 8 ).

FIG. 8

CONCLUSIONES.- l. Se presenta un caso de síndrome de Noonan de feno tipo típico con pterigium colli, cúbito valgo, talla baja y ptosis palpebral como estigmas más importantes.

No existe retraso mental, pero sí un hipogonadismo con criptorquí­dia bilateral origen de un cuadro de disgenesia gonadal.

2. El cariotipo estudiado en la sangre periférica nos demuestra una dotación cromosómica de 46 XY normal. Se descarta la existencia de un mosaicismo, comprobándose el sexo cromatínico negativo. Según POLANI, un cariotipo de esta naturaleza hace pensar que el origen del cuadro estaría provocado por una delección del brazo corto del cromo­soma 18.

3. La talla baja en contraste con la exagerada altura que adquie­ren los eunucos por alteración de la función gonadal, sugiere la existen­cia de un factor genético determinante de la menor estatura de estos pacientes _15

4. La osteoporosis generalizada sería el exponente de la repercu­sión sobre el sistema esquelético del fallo de producción de hormona androgénica del que estos pacientes padecen, ya que los andrógenos tienen como función el aumentar la cantidad de matriz ósea calcificable por un proceso de anabolismo general.

458 ANNALS DE MEDICINA

5. Los pacientes afectos de disgenesias gonadales presentan anoma­lías en el desarrollo ep.ifisario de los huesos,16 hecho que queda paten­tizado por las alteraciones de origen displásico a nivel de las epífisis radial superior, de la troclea humeral, de la parte interna de la meseta tibial y de los segmentos vertebrales.

6. Todas las anomalías son más evidentes en los pacientes de mayor edad que en los jóvenes, ya que se considera que la maduración del hueso es normal hasta aproximadamente los 15 años, siendo en ton­ces cuando en la adolescencia se patentiza realmente la repercusión ósea del déficit hormonal.

Ciudad Sanitaria Francisco Franco, de Barcelona. Centro de Rehabilitación y Reumatología

Depa,.tamento de Ci,.ugía Ortopédica y Traumatología Jefe de Departamento: Dr. F. CoLLADO

Jefe de Servicio: Dr. J. J. MADRIGAL

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