ANÁLISIS BIQUÍMICO DEL LÍQUIDO PLEURAL

H.R. Verea Hernando

Servicio de Neumologia. Hospital Juan Canalejo. La Corona

El flujo de líquidos a través del espacio pleural estárelacionado con la mecánica del tórax y las fuerzasfisicoquímicas adyacentes, pero la homeostasis delsistema se mantiene gracias a la integridad de la sero-sa y a su drenaje linfático. Así, con la pleura intacta,cuando desciende la presión coloidosmótica o se desa-rrolla hipertensión atrial izquierda' se pueden formartrasudados (ultrafiltrados de plasma), pero su mante-nimiento y evolución posterior van a depender de lapermeabilidad linfática2. En ocasiones, el derrame esyatrogénico debido a perfusión errónea de fluido des-tinado a una vía venosa o a diálisis peritoneal3, perosin que existan otras alteraciones, por lo que su com-posición será similar a la del líquido infundido.

Contrariamente, cuando se afecta la serosa se for-man exudados y se acumulan substancias que expre-san los cambios metabólicos subyacentes. El estudiobioquímico de estos productos contribuye notable-mente al diagnóstico del proceso patológico responsa-ble del derrame.

Análisis secuencia!

El estudio clínico-deductivo de un derrame comien-za con su encasillamiento patogénico entre exudado ytrasudado. Si es un trasudado las posibilidades etioló-gicas son muy limitadas (tabla I) y no habrá necesidadde realizar otras determinaciones ya que, sólo rara-mente, algún caso de embolismo, neoplasia o sarcoi-dosis puede cumplir criterios de trasudado4. En losexudados, algunas pruebas añaden una aproximaciónetiológica y sugieren o apoyan otros tipos de investiga-ciones. Son determinaciones sin riesgo, de bajo coste yde cuyos resultados se puede disponer en poco tiem-po. Otras veces sirven para estimar la actividad de unproceso patológico ya diagnosticado y, en ese sentido,ayudan a establecer el pronóstico y elegir la terapéuti-ca adecuada.

Delimitación entre trasudado y exudado

Una determinación sencilla, como la de la densi-dad, puede apoyar la predicción de trasudado basada

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en datos clínicos, pero en muchas ocasiones, con undiagnóstico obvio, no existe indicación de toracocen-tesis. Si no hay un elevado índice de sospecha esmejor determinar proteínas y LDH, siguiendo el crite-rio de Light5. Según este autor, un exudado posee unade las siguientes características (y un trasudado ningu-na): Relación entre proteínas pleurales y séricas ma-yor de 0,5, relación de LDH pleural y sérica mayor de0,6, o una cifra absoluta de LDH en líquido pleuralmayor del 75 % del límite superior de su nivel sériconormal4.

Vergnon et al6, estudiando isoenzimas de la LDHpleural, encontraron en trasudados un patrón electro-forético similar al del plasma, con bajo nivel de LDH-5.Aunque los líquidos neoplásicos o inflamatoriostenían elevación de las fracciones LDH-4 y LDH-5,este dato no añade nada a los criterios clásicos. Másinteresante es el hallazgo de Hamm et al7, según elcual una cifra de colesterol pleural inferior a 60 mg/dldiscrimina mejor entre trasudados y derrames malig-nos (DM) que la determinación de proteínas y LDH.Además, dado que no guarda relación con el nivel decolesterol sérico, se podría prescindir de su determina-ción simultánea en sangre. Su principal inconvenientees que delimita mal los trasudados de los exudados nomalignos7.

Los parámetros bioquímicos en un trasudado pue-den modificarse con la evolución del proceso de base.A consecuencia del tratamiento enérgico y suficiente-mente prolongado con diuréticos, puede reabsorbersey transformarse en un pseudoexudado8-9. En sentidoinverso, un exudado puede enmascararse en pacientescon fallo cardíaco incipiente que reciben una sobre-carga de volumen10. Dos situaciones para considerarsiempre que se analice el valor discriminativo de nue-vas determinaciones bioquímicas.

TABLA IPatogenia de los trasudados

Aumento de la presión hidrostáticaReducción de la presión oncóticaDrenaje linfático defectuosoYatrogénicos

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Marcadores tumorales

Entre las substancias investigadas ni la glicoproteí-na ácido soluble, proteína acídica inmunosupresiva,antígeno tisular polipéptido, fibronectina, alfafetopro-teina, fosfoexosa isomerasa, beta-2-microglobulina, nipolipéptidos relacionados con factores de crecimientohan demostrado utilidad diagnóstica""14. La ferritina,puede alcanzar niveles muy elevados, de 3.000 ng/mlo una relación pleura/suero de 20, que prácticamenteconfirma la etiología neoplásica15, pero su especifici-dad y valor diagnóstico son bajos". Sin duda, el pará-metro del que más experiencia se posee es el antígenocarcinoembriónico o CEA. Puede contribuir al diag-nóstico de DM con citología negativa16, sobre todo encarcinomas de pulmón, pero es poco rentable en tu-mores no secretores de CEA, como linfomas, leuce-mias, mesoteliomas, carcinomas de riñon y ovario. Sehan encontrado valores elevados en adenocarcino-mas17, pero en otra serie sólo en el 54 % de DM conprimario en mama18. Otras experiencias están en esalínea'9 y, en general, podemos decir que el CEA es unmarcador con alta especificidad pero baja sensibilidad(tabla II) ya que, si bien puede existir en el tejidotumoral, no siempre es liberado en cuantía medible20.A pesar de todo es un parámetro útil cuando se em-plea simultáneamente con otros marcadores. Asi, ladeterminación simultánea de CEA y gonadotrofínacoriónica humana21, sin perder especificidad (88 %),eleva la sensibilidad para el diagnóstico de DM al69 %, mejorando si se analiza conjuntamente con lacitología. Hay que constatar, sin embargo, otras opi-niones contrarias13. Recientes experiencias con unCEA monoclonal no mejoran la rentabilidad de esteproducto22.

Algunos marcadores se han utilizado como específi-cos de estirpes tumorales concretas. La enolasa neu-roespecífica23 se ha propuesto para separar carcino-mas indiferenciados de células pequeñas de los deotras estirpes y de derrames tuberculosos (DT), perosu valor no ha sido corroborado24. Más interesantepodría ser el SSEA-1, un marcador de adenocarcino-ma (la estirpe más frecuente en pleura) y muy específi-co en DM25. Una determinación de ácido hialurónicosuperior a 100 mg/1 puede contribuir a diferenciarentre mesotelioma y otros tumores26, sobre todo siexiste simultáneamente bajo nivel de CEA. No sirvepara excluir derrames benignos que, con frecuencia,presentan valores de ácido hialurónico superponiblesa mesoteliomas26. En situaciones muy concretas, algu-na otra determinación puede tener valor clínico, comola detección de niveles elevados de fosfatasa acidapleural en carcinomas de próstata27.

Marcadores de infección tuberculosaLa adenosín-deaminasa es un metabolito del ciclo

de las purinas fundamental para la diferenciación decélulas T y que predomina en tejido linfático. ParaOcaña et al28, la determinación de la actividad deadenosín-deaminasa (ADA) en líquidos serosos, noempiemáticos, reúne las cualidades de parámetro idó-

TABLAIIValor del CEA pleural para el diagnóstico

de los derrames malignos

CiU n.»

13 > 5ng 31,8 86,613 > 30 ng 18,1 10016 > 12 ng 37,9 9917 > 12 ng 44,1 84,619 > 5 ng 49,1 98,521 > 10 ng 47 8821 >500ng 33 96

. •u-r.l A C T ' A A

Dintel S E

CEA: antigeno carcinoembrionario; S: sensibilidad; E: especificidad,

TABLA IIIValor de ADA pleural y lisozima pleural/lisozima

sérica para el diagnóstico de los derrames pleuralestuberculosos

Cita n.°

ADA 28 >45 100 9732 >33 100 9342 >33 100 9575 > 30 78,6 86,6

LP/LS 40 > 1,2 100 94,742 > 1,2 100 88

Dintel S E

ADA: adenosin-deaminasa; LP: lisozima pleural; LS: lisozima sérica; S: sensi-bilidad; E: especificidad.

neo para el diagnóstico de DT por su alta sensibilidady especificidad (tabla III). En derrames con más de70 % linfocitos y con ADA mayor de 50 U/l la proba-bilidad de DT es del 97 %29. Su determinación essencilla y ya existe un método automático para suanálisis30. El aspecto más desfavorable de esta deter-minación es la existencia de falsos positivos en linfo-mas29"33 y, aisladamente, en mesoteliomas y carcino-mas metastásicos"'34"36. La elevación de ADA en laartritis reumatoide37'38, lupus eritematoso disemina-do31'32 o infecciones granulomatosas excepcionales39

no reduce su interés en países con alta prevalencia deDT. Incluso otras experiencias en distintas condicio-nes epidemiológicas37 apoyan su eficacia y, sólo aisla-damente, se han reportado resultados desfavorables34.

La lisozima o muramidasa es un enzima bacteriolí-tico elaborado por polimorfonucleares y células delsistema mononuclear fagocítico. En DT se encuentranniveles elevados40, pero es mejor parámetro diagnósti-co la relación lisozima pleural/lisozima sérica (LP/LS). En derrames no empiemáticos, una relación igualo superior a 1,2 supone un diagnóstico de DT con unasensibilidad de 100 % y una especificidad de 94,9 %40.No permite diagnósticos de certeza ya que, ocasional-mente, hemos encontrado niveles elevados en DM yen derrames reumatoides. A ese respecto, Pettersson etal41, determinando lisozima por el método de ly sópla-te encuentran diferencias que podrían tener interéspara el diagnóstico diferencial entre DT y derramereumatoide.

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Teniendo en cuenta las ventajas de estas dos deter-minaciones y estableciendo un dintel de 33 U/L paraADA y 1,2 para LP/LS, pudimos reportar una sensibi-lidad y especificidad de 100% para el diagnóstico deDT32. Datos similares, que confirman la utilidad clíni-ca de la determinación simultánea de estos dos pará-metros, han sido publicados por otros autores42. Noobstante, posteriormente, hemos encontrado dos pa-cientes con artritis reumatoide que superaban las co-tas mencionadas y un tercero, portador de un linfomalinfoblástico de células T, con ADA pleural de 414 U/ly LP/LS de 1,56, lo que nos recuerda la cautela conque hay que interpretar datos que no son patognomó-nicos. Es destacable la desproporción de ADA pleuralrespecto a la de lisozima, que también hemos observa-do en otro linfoma que cursaba con LP/LS inferior a1,2.

Recientemente se ha demostrado que en DT, laadenosín deaminasa es de alto peso molecular, mien-tras que en tumores hematológicos predomina la debajo peso43, lo cual, de confirmarse, podría ser deinterés diagnóstico. Otras contribuciones recienteshan sido el hallazgo por Ribera et al44, de que en DT(pero no en linfomas ni otras neoplasias) existe unamarcada elevación de interferón-gamma, y por Ito etal45 de niveles muy elevados de fragmentos solublesdel receptor de IL2 (IL-2R) en tuberculosis respecto aotros tipos de derrames. Ambas determinaciones ex-presan, al igual que la ADA, activación y proliferaciónde linfocitos T, por ello cabe la posibilidad de falsospositivos en casos de linfoma. Hay que resaltar que elnivel de IL-2R solubles no se eleva en derrames meta-neumónicos, lo cual, de confirmarse podría suponerun parámetro de enorme valor para el diagnósticodiferencial entre derrame bacteriano y la forma agudadeDT.

Con respecto a las técnicas serológicas para la detec-ción de anticuerpos antimicobacterianos con el objeti-vo de identificar un marcador propio y específico,hasta la fecha los resultados han sido dispares46'47. Latitulación por immunoblot de anticuerpos IgG e IgAfrente al antígeno P32 parece reunir perspectivas es-peranzadoras48 pero, otro estudio reciente, demuestraque la IgG antimicobacteriana alcanza el derrame pordifusión, y que es poco probable que su análisis en ellíquido pleural añada más datos que en suero49.

También se concentra en los DT el metabolito acti-vo de la vitamina D. Su relación con el nivel sérico esinversa a la de los derrames de otras etiologías50, perono existen todavía estudios acerca de su posible apli-cación clínica. Otra determinación con posibilidadesdiagnósticas es la de ácido tuberculosteárico, un lípi-do de la membrana micobacteriana, que todavía no seha investigado en derrames pleurales51.

Actividad inflamatoria

Aunque los exudados contienen diversos reactantesde fase aguda", agrupamos como marcadores de acti-vidad a la LDH, la glucosa y el pH, determinacionesinterrelacionadas y con marcado significado pronósti-

co. Sus modificaciones se deben a la acumulación desustancias generadas por el metabolismo celular o a sumala difusión a través de la serosa patológica52.

Con excepciones53, se ha aceptado mayoritariamen-te el consenso de Light y Sahn54. En derrames bacte-rianos, además de las características macroscópicas ydel frotis, una LDH menor de 1.000 U/L, glucosamayor de 60 mg/dl o pH mayor de 7,30 predicenausencia de complicaciones. Pero con LDH mayor de1.000, glucosa inferior a 40 mg/dl o pH inferior a 7,10debe realizarse aspiración con tubo de drenaje. Ensituación intermedia se aconseja repetir esas determi-naciones en las seis a doce horas siguientes y, si hayprogresión hacia las cifras señaladas, decidir el drena-je54. Hay que insistir en que estas normas son sólopara derrames metaneumónicos, es decir, no son apli-cables en otras situaciones que también pueden cursarcon pH o glucosa bajos como en la perforación esofá-gica, DM, DT, artritis reumatoide o pleuresía lúpi-ca54-55. Excepcionalmente, algún empiema cursa conpH elevado, debido a la producción de amoniaco pormicroorganismos como el proteus56.

En DM, Sahn et al57 y Rodríguez Panadero58 handemostrado que un pH y una glucosa por debajo de7,30 y 60 mg/dl indican mala evolución a corto plazo.Son casos con importante diseminación del tumor enpleura, muy ricos en células y frecuentemente concitología positiva, que responden mal a los procedi-mientos pleurodésicos59.

Conectívopatías

El líquido pleural en la artritis reumatoide es unexudado que se caracteriza por glucosa y pH bajos.Con frecuencia, tiene niveles bajos de complemento ytítulos altos de factor reumatoide55. Pero ninguno deestos hallazgos bioquímicos son específicos de esta co-nectivopatía60'61.

El derrame del lupus eritematoso diseminado secaracteriza por la presencia de anticuerpos antinuclea-res, habitualmente a títulos superiores a 1:160 y conuna relación pleura/suero igual o superior a I62. Si nose detectan, hay que interpretar el derrame como nolúpico. Aunque también puede cursar con pH y gluco-sa bajos, estos datos son menos frecuentes que en lapleuritis reumatoide62. La presencia de inmunocom-plejos en líquido pleural es poco específica63.

Quilotórax

El aspecto lipídico (lechoso) de un derrame sugiereel diagnóstico de quilotórax. Este trastorno supone eldrenaje anómalo de quilo al espacio pleural, aunque,excepcionalmente, un cuadro similar ha sido descritoen un síndrome lupus-like asociado a implantes de si-licona64.

Para evitar la confusión con un empiema, que pue-de tener un aspecto similar, es aconsejable observar ellíquido después del centrifugado, ya que en el derra-me quiloso no se separa un sobrenadante transparen-te. Una investigación sencilla es añadir al derrame

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unas gotas de éter etílico, con lo cual desaparece elaspecto turbio en los casos de quilotórax, pero para sudiagnóstico correcto se requiere que la determinaciónde triglicéridos sea mayor de 50 mg/dl. Si es mayor de110, el diagnóstico será seguro65, y en cifras límites esaconsejable comprobar la existencia de quilomicronesmediante un lipidograma. Si los niveles son menoresde 50 mg/dl, se cataloga como derrame quiliforme (opseudoquilotórax), en cuyo caso la turbidez se debe ala presencia de cristales de colesterol o de complejosde globulina-lecitina.

Otras determinaciones

Existen determinaciones cuya aplicación clínica esmenos usual. Una de ellas es la de amilasa. Apareceelevada en tres situaciones: pancreatitis, ruptura eso-fágica y neoplasias. En el caso de los tumores, suelenser adenocarcinomas primarios de pulmón o metásta-sis de carcinoma de ovario66. Habitualmente, la rela-ción pleura/suero es mayor de la unidad y la isoenzi-ma es de tipo salivar. Raramente la elevación se debea la presencia de macroamilasa pleural con macroami-lasemia67.

La determinación de lactato, propuesta como mar-cador en pleuresías bacterianas68, no ofrece valor clí-nico, puesto que valores superponibles se obtienentambién en tuberculosis y derrames reumatoides69'70.También se han sugerido otras muchas substanciaspara el estudio etiológico de los derrames pleuralespero, desafortunadamente, carecen de utilidad clíni-p.,71,72La

Otros tests que se vislumbran con mejores perspecti-vas, son las técnicas de hibridación de DNA, en elcampo de las infecciones o la investigación de la ploi-dia del DNA mediante citometría de flujo, para eldiagnóstico de derrames malignos. Este último proce-dimiento, del que ya existe experiencia que apoya suaplicación clínica73, tiene la desventaja de que noestará disponible, de momento, en la mayoría denuestros hospitales.

Otra contribución reciente ha sido el hallazgo deque a nivel local, en pleura, se sintetizan inmunoglo-bulinas, lo cual puede abrir nuevos campos de investi-gación para el diagnóstico de las enfermedades pleura-les en un futuro próximo74.

Manejo práctico y conclusiones

El diagnóstico de un proceso pleural exige un abor-daje múltiple, pero con un papel destacado de losanálisis bioquímicos. Entre ellos hemos analizado losparámetros que consideramos de mayor rentabilidaddiagnóstica en el presente. La clasificación como tra-sudado permite evitar otras investigaciones pero, engran número de casos, se puede prescindir del análisisbioquímico ya que el diagnóstico es obvio. Las situa-ciones limítrofes, en las que estos datos deberían tenermás utilidad, son, paradójicamente, las excepcionesen las que se puede plantear con perfecta licitud otrotipo de pruebas, incluso la biopsia pleural.

La interpretación de los parámetros de valor diag-nóstico, depende más de un criterio probabilístico ysu utilización estará justificada en países con altaprevalencia en procesos concretos, con preferencia delas que aporten mejor sensibilidad y especificidad. Enel caso de nuestro país, ante la posibilidad de tubercu-losis, debería realizarse rutinariamente la determina-ción de ADA y lisozima en la mayoría de las ocasio-nes. En derrames crónicos sin un contexto de infec-ción, sería aconsejable un marcador tumoral y, mien-tras no se disponga de otro más eficaz, el máscualificado es el CEA. Es un planteamiento combina-do que añade un coste adicional a las investigacionesde rutina, pero que permite avanzar en la orientacióndiagnóstica"'75.

En tercer lugar, hay que pensar en la ayuda quepueden proporcionar los parámetros de actividad. Sucoste es bajo y aportan importante información sobrepronóstico y manejo terapéutico, y en este sentidodeberían considerarse como rutinarias. Finalmente,sólo se pensará en otras determinaciones si el diagnós-tico no está aclarado o cuando se barajen procesosconcretos.

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