of 66/66
1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI · 2021. 5. 19. · Artrita psoriazică, spondilita anchilozantă şi spondilartrita axială fără semne radiologice Doza recomandată

  • View
    0

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI · 2021. 5. 19. · Artrita psoriazică, spondilita...

Benepali, INN-etanercept2
Acest medicament face obiectul unei monitorizri suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapid de noi informaii referitoare la siguran. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reaciilor adverse. 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI Benepali 50 mg soluie injectabil în sering preumplut. Benepali 50 mg soluie injectabil în stilou injector (pen) preumplut. 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV Soluie injectabil 50 mg în sering preumplut Fiecare sering preumplut conine etanercept 50 mg într-un volum total de 1 ml. Soluie injectabil 50 mg în stilou injector (pen) preumplut. Fiecare stilou injector (pen) preumplut conine etanercept 50 mg într-un volum total de 1 ml. Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN în cadrul unui sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const în cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral (TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 kilodaltoni. Activitatea specific a etanerceptului este de 1,7 x 106 uniti/mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC Soluie injectabil (injecie). Soluia este limpede, incolor sau de culoare galben deschis i este formulat la un pH de 6,2 ± 0,3. Osmolalitatea soluiei este de 325 ± 35 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaii terapeutice Poliartrita reumatoid În asociere cu metotrexatul, Benepali este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate în stadii moderate pân la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor în care acesta este contraindicat) a fost inadecvat. Benepali poate fi administrat ca monoterapie în cazurile de intoleran la metotrexat sau în situaiile în care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat. De asemenea, Benepali este indicat în tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat.
3
Singur sau în asociere cu metotrexatul, Benepali i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a îmbunti funcia fizic. Artrita psoriazic Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Etanerceptul i-a demonstrat capacitatea de a îmbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni. Spondilartrita axial Spondilita anchilozant Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns inadecvat la tratamentele convenionale. Spondilartrita axial fr semne radiologice Tratamentul pacienilor aduli cu spondilartrit axial sever fr semne radiologice, cu semne obiective de inflamaie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) i/sau dovezi prin rezonan magnetic nuclear (RMN), care au avut un rspuns inadecvat la medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS). Psoriazisul în plci Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis în plci în forme moderate pân la severe care au prezentat fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze i mod de administrare Iniierea i supravegherea tratamentului cu Benepali vor fi fcute de medici specialiti cu experien în diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fr semne radiologice, psoriazisului în plci. Pacienilor crora li se administreaz Benepali trebuie s li se furnizeze Cardul de avertizare a pacientului. Doze Poliartrita reumatoid Doza recomandat este de 50 mg etanercept administrat o dat pe sptmân (vezi pct. 5.1). Artrita psoriazic, spondilita anchilozant i spondilartrita axial fr semne radiologice Doza recomandat este de 50 mg etanercept administrat o dat pe sptmân. Pentru toate indicaiile de mai sus, datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic este obinut, de regul, în cursul a 12 sptmâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluat atent în cazul pacienilor care nu rspund la tratament în timpul acestei perioade. Psoriazisul în plci Doza recomandat este de 50 mg etanercept administrat o dat pe sptmân. În mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de dou ori pe sptmân, timp de maximum 12 sptmâni, urmat, dac este necesar, de o doz de 50 mg administrat o dat pe sptmân. Tratamentul cu Benepali trebuie continuat pân la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmâni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi pct. 5.1). Tratamentul trebuie întrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmâni de tratament. În cazul în care se indic reluarea tratamentului cu Benepali, trebuie s fie respectate aceleai îndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 50 mg o dat pe sptmân.
4
Grupe speciale de pacieni Insuficiena renal i hepatic Ajustarea dozei nu este necesar. Vârstnici (≥ 65 ani) Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca în cazul adulilor cu vârsta cuprins între 18 i 64 ani. Copii i adolesceni Administrarea Benepali nu este indicat la copii i adolesceni cu vârsta sub 18 ani. Benepali se prezint numai sub form de sering preumplut de 50 mg i stilou injector (pen) preumplut de 50 mg, în timp ce doza de etanercept recomandat la copii i adolesceni este de 0,8 mg/kg greutate corporal, administrat o dat pe sptmân, sub form liofilizat. Sunt disponibile alte medicamente care conin etanercept cu forme de administrare a dozelor adecvate pentru copii i adolesceni. Mod de administrare Benepali se administreaz prin injectare subcutanat (vezi pct. 6.6). La pct. 7 al prospectului, „Instruciuni de utilizare”, sunt date instruciuni detaliate privind administrarea. 4.3 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1. Sepsis sau risc de sepsis. Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Benepali la pacienii cu infecii active, inclusiv infecii cronice sau localizate. 4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare Pentru a îmbunti trasabilitatea medicamentelor biologice, denumirea comercial i seria medicamentului administrat trebuie înregistrate în mod clar (sau menionate) în fia pacientului. Infecii Înaintea, în timpul i dup tratamentul cu Benepali, pacienii trebuie evaluai în vederea depistrii infeciilor, luându-se în considerare faptul c timpul mediu de înjumtire prin eliminare al etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii între 7 i 300 ore). În cazul utilizrii etanerceptului au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii oportuniste, incluzând infecii fungice invazive, listerioz i legioneloz (vezi pct. 4.8). Aceste infecii au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri i parazii (incluzând protozoare). În unele cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la întârzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Când se evalueaz pacienii pentru riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat în considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice). Pacienii care dezvolt o nou infecie în timpul tratamentului cu Benepali trebuie monitorizai îndeaproape. În cazul în care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Benepali trebuie s fie oprit. Sigurana i eficacitatea etanerceptului la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut atunci când iau în considerare utilizarea Benepali la pacienii cu antecedente de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce îi pot
5
predispune la infecii, cum sunt diabetul zaharat în stadiu avansat sau insuficient controlat. Tuberculoz La pacienii crora li s-a administrat etanercept s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluzând tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare. Înaintea începerii tratamentului cu Benepali, toi pacienii trebuie evaluai în vederea depistrii atât a tuberculozei active, cât i a celei inactive („latente”). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie înregistrat în Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor prescriptori despre riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, în special la pacienii care au afeciuni grave sau care sunt imunocompromii. Tratamentul cu Benepali nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin administrarea terapiei antituberculoase, înaintea începerii tratamentului cu Benepali i în conformitate cu recomandrile locale. În acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu Benepali. Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) în timpul sau dup tratamentul cu Benepali. Reactivarea hepatitei B S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienii infectai anterior cu virusul hepatitic B (VHB) i crora li s-au administrat simultan antagoniti de TNF, inclusiv etanercept. Acestea includ raportri ale reactivrii hepatitei B la pacienii care au fost depistai anti-HBc pozitivi, dar HBsAg negativi. Pacienii trebuie testai pentru depistarea infeciei cu VHB înaintea iniierii tratamentului cu Benepali. Pacienilor care au fost depistai pozitivi pentru infecia cu VHB li se recomand s se adreseze unui medic cu experien în tratamentul hepatitei B. Se impune pruden când se administreaz Benepali la pacieni infectai anterior cu VHB. Aceti pacieni trebuie monitorizai în vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB, pe durata tratamentului i timp de câteva sptmâni dup încetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la pacienii infectai cu VHB i tratai cu terapie antiviral în asociere cu terapie cu antagoniti de TNF. La pacienii care dezvolt infecii cu VHB, administrarea Benepali trebuie oprit i trebuie iniiat terapia antiviral eficient, cu tratament de susinere adecvat. Agravarea hepatitei C Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz etanercept. Benepali trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C. Tratamentul asociat cu anakinra Administrarea concomitent de etanercept i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i de neutropenie, în comparaie cu tratamentul cu etanercept în monoterapie. Aceast asociere terapeutic nu a prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Benepali i anakinra nu este recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8) Tratamentul asociat cu abatacept În studii clinice, administrarea concomitent de abatacept i etanercept a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a prezentat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.5).
6
Reacii alergice Reaciile alergice asociate administrrii etanerceptului au fost raportate în mod frecvent. Reaciile alergice au inclus angioedem i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. În cazul apariiei unei reacii alergice sau anafilactice grave, administrarea Benepali trebuie întrerupt imediat, cu iniierea unui tratament adecvat. Imunosupresie Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv etanercept, s afecteze mecanismele de aprare ale gazdei împotriva infeciilor i malignitilor, întrucât TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz rspunsurile imune celulare. În cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, tratai cu etanercept, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii întârziate, de diminuare a valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare. Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel însoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. În cazul pacienilor care au suferit o expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se întrerup temporar tratamentul cu Benepali i trebuie avut în vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian. La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu etanercept. Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Maligniti solide i hematopoietice (cu excepia cancerelor cutanate) În perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluzând carcinoame ale sânului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8). În seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate mai multe cazuri de limfom în rândul pacienilor crora li s-a administrat un antagonist de TNF decât în rândul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar perioada de urmrire a fost mai scurt în cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo decât în cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. În condiii ulterioare punerii pe pia, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienii tratai cu antagoniti de TNF. În cazul pacienilor cu poliartrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel înalt de activitate al bolii inflamatorii, exist un risc fundamental crescut de apariie a limfoamelor i leucemiei, ceea ce complic evaluarea riscului. Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame, leucemie sau alte maligniti hematopoietice sau solide la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptat o atitudine precaut atunci când se are în vedere instituirea tratamentului cu antagoniti de TNF la pacienii cu afeciuni maligne în antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienii care dezvolt o afeciune malign. În condiii ulterioare punerii pe pia, au fost raportate afeciuni maligne, unele letale, la copii, adolesceni i aduli tineri (cu vârsta sub 22 ani) tratai cu antagoniti de TNF (iniierea tratamentului la vârste < 18 ani), inclusiv etanercept. Aproximativ jumtate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au fost reprezentate de diverse afeciuni maligne i au inclus afeciuni maligne rare, asociate de obicei cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afeciunilor maligne la copiii i adolescenii tratai cu antagoniti de TNF. Cancere cutanate Melanomul i cancerul cutanat, altul decât melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluzând etanercept. Cu o frecven foarte mic, dup punerea pe pia s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienii crora li s-a administrat etanercept. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii, în special la cei care prezint factori de risc pentru cancerul cutanat.
7
Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii crora li s-a administrat etanercept, în comparaie cu pacienii din grupul de control, în special la pacienii cu psoriazis. Vaccinri Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Benepali. Nu exist date disponibile privind transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz etanercept. În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic polizaharidic, în sptmâna 4. În cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic crora li s-a administrat etanercept au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile în agregat au fost mai sczute în mod moderat, un numr mic de pacieni prezentând creteri ale titrurilor de dou ori comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat etanercept. Nu este cunoscut semnificaia clinic a acestei constatri. Formarea de autoanticorpi Tratamentul cu Benepali poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8). Reacii hematologice În cazul pacienilor tratai cu etanercept au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic, dintre care unele cu sfârit letal. Se recomand o atitudine precaut în cazul pacienilor tratai cu Benepali care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, în cazul în care pacientul dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr persistent, dureri în gât, echimoze, sângerri i paloare) în timpul tratamentului cu Benepali, trebuie s solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen, incluzând numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; în cazul în care discrazia sanguin se confirm, tratamentul cu Benepali trebuie oprit. Tulburri neurologice Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu etanercept (vezi pct. 4.8). În plus, au existat raportri foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluzând sindromul Guillain-Barré, polineuropatia cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatia demielinizant i neuropatia motorie multifocal). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru evaluarea tratamentului cu etanercept la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. În cazul prescrierii Benepali la pacienii cu boal demielinizant pre-existent sau recent, precum i la pacienii considerai ca prezentând un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic. Tratamentul asociat În cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid, asocierea terapeutic de etanercept i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar profilul de siguran al etanerceptului atunci când este administrat în asociere cu metotrexatul s-a dovedit similar cu profilele raportate în studiile care au utilizat etanercept i metotrexat în monoterapie. Sunt în desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii etanerceptului în asociere cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Nu a fost studiat utilizarea etanerceptului în asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru tratamentul psoriazisului. Insuficiena renal i hepatic Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat.
8
Insuficiena cardiac congestiv Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut în cazul utilizrii Benepali la pacienii cu insuficien cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia, de cazuri de agravare a ICC la pacieni care utilizau etanercept, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea etanerceptului în cadrul tratamentului ICC, au fost încheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a administrat tratament cu etanercept. Hepatita alcoolic Într-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li s-a administrat etanercept sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pân la sever, etanerceptul nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat etanercept a fost semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Benepali nu trebuie utilizat la pacieni pentru tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut când utilizeaz Benepali la pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pân la sever. Granulomatoza Wegener Un studiu controlat cu placebo, în care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu etanercept în plus fa de tratamentul standard (incluzând ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat median de 25 de luni, nu a indicat etanerceptul ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare la pacienii tratai cu etanercept decât la cei din grupul de control. Benepali nu este recomandat ca tratament al granulomatozei Wegener. Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet zaharat Au fost raportate cazuri de hipoglicemie în urma iniierii tratamentului cu etanercept la pacienii care primeau medicaie anti-diabetic, necesitând o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti pacieni. Grupe speciale de pacieni Vârstnici (≥ 65 ani) În studiile de faz 3 referitoare la poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant, nu au fost observate diferene globale în ceea ce privete evenimentele adverse, evenimentele adverse grave i infeciile grave survenite la pacienii cu vârsta de 65 de ani sau mai mare care au primit etanercept, comparativ cu pacienii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptat o atitudine precaut în cazul tratrii vârstnicilor i trebuie acordat o atenie deosebit în ceea ce privete apariia infeciilor. Copii i adolesceni Administrarea Benepali nu este indicat la copii. Datele disponibile pentru tratamentul cu etanercept la copii i adolesceni sunt sumarizate mai jos: Vaccinri În msura posibilului, în cazul copiilor i adolescenilor se recomand actualizarea tuturor imunizrilor, în conformitate cu schemele de imunizare aflate în vigoare, înainte de iniierea tratamentului cu etanercept (vezi Vaccinri, mai sus). Boala inflamatorie intestinal (BII) i uveita la pacienii cu artrit juvenil idiopatic (AJI) Au fost raportate cazuri de BII i uveit la pacieni cu AJI aflai în tratament cu etanercept (vezi pct. 4.8).
9
4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Tratamentul asociat cu anakinra S-a constatat c pacienii aduli tratai cu etanercept i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave, în comparaie cu pacienii tratai fie cu etanercept, fie cu anakinra, în monoterapie (date din arhiv). În plus, în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu etanercept i anakinra au prezentat o inciden mai mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, în comparaie cu pacienii crora li s-a administrat etanercept (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre etanercept i anakinra nu a prezentat un beneficiu clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat. Tratamentul asociat cu abatacept În studii clinice, administrarea concomitent de abatacept i etanercept a dus la creterea incidenei evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei nu este recomandat (vezi pct. 4.4). Tratamentul asociat cu sulfasalazin În cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin, la care s-a asociat tratamentul cu etanercept, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, în comparaie cu grupurile tratate numai cu etanercept sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci când iau în considerare terapia asociat cu sulfasalazin. Non-interaciuni În cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni în cazul administrrii etanerceptului împreun cu glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4. În cadrul studiilor cu metotrexat, digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, între medicamente. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea Femei aflate la vârsta fertil Femeile aflate la vârsta fertil trebuie sftuite s utilizeze msuri de contracepie adecvate pentru a evita sarcina în timpul tratamentului cu Benepali i în urmtoarele trei sptmâni dup întreruperea tratamentului. Sarcina Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolan i iepure, nu au evideniat niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu s-au efectuat studii privind utilizarea etanerceptului la femeile gravide. În aceste condiii, Benepali nu este recomandat în timpul sarcinii. Etanercept traverseaz placenta i a fost detectat în serul sugarilor nscui din paciente tratate cu etanercept în timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totui, sugarii pot prezenta un risc crescut de infecii. În general, nu este recomandat administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la sugari timp de 16 sptmâni dup ultima doz de Benepali administrat mamei. Alptarea S-a raportat c etanerceptul este excretat în laptele uman dup administrare subcutanat. La femelele de obolan care alptau, dup administrare subcutanat, etanerceptul a fost excretat în lapte i a fost detectat în serul puilor alptai. Întrucât imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi excretate în laptele uman, trebuie luat decizia fie de a întrerupe alptarea, fie de a întrerupe
10
tratamentul cu Benepali, având în vedere beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. 4.8 Reacii adverse Rezumatul profilului de siguran Cel mai frecvent raportate reacii adverse sunt reaciile la locul de injectare (cum ar fi durerea, tumefierea, pruritul, eritemul i sângerrile la locul injectrii), infecii (cum ar fi infecii ale tractului respirator superior, bronit, infecii ale vezicii urinare i infecii cutanate), reacii alergice, apariia autoanticorpilor, pruritul i febra. De asemenea, au fost raportate reacii adverse severe în timpul tratamentului cu etanercept. Antagonitii TNF, cum este etanerceptul, afecteaz sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de aprare ale organismului împotriva infeciei i a cancerului. Infeciile severe afecteaz mai puin de 1 din 100 pacieni tratai cu etanercept. Au fost raportate inclusiv infecii letale sau care pot pune viaa în pericol i septicemie. De asemenea, în timpul utilizrii etanerceptului au fost raportate diferite maligniti, printre care cancerul de sân, de plmân, cutanat i ganglionar (limfom). Reacii adverse grave hematologice, neurologice i autoimune au fost, de asemenea, raportate. Acestea includ i cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic. Reacii de demielinizare la nivelul sistemului nervos central i periferic au fost raportate rar i, respectiv, foarte rar în timpul tratamentului cu etanercept. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afeciuni asociate cu lupusul i de vasculit. Lista în format tabelar a reaciilor adverse Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat în cadrul studiilor clinice efectuate la aduli i al experienei ulterioare punerii pe pia. În cadrul gruprii pe aparate, sisteme i organe, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers), utilizând urmtoarele categorii: foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 i <1/10); mai puin frecvente (>1/1000 i <1/100); rare (>1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). Infecii i infestri: Foarte frecvente: Infecii (incluzând infecii ale tractului respirator superior,
bronit, cistit, infecii cutanate)* Mai puin
frecvente: Infecii grave (incluzând pneumonie, celulit, artrit septic, sepsis i infecie parazitar)*
Rare: Tuberculoz, infecii oportuniste (incluzând infecii invazive fungice, protozoarice, bacteriene, micobacteriene atipice, virale i Legionella)*
Cu frecven necunoscut:
Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluzând chisturi i polipi): Mai puin
frecvente: Cancere cutanate non-melanom* (vezi pct. 4.4)
Rare: Limfom, melanom (vezi pct. 4.4)
11
Tulburri hematologice i limfatice: Mai puin
frecvente: Trombocitopenie
subcutanat), formarea de autoanticorpi* Mai puin
frecvente: Vasculit sistemic (incluzând vasculit cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici pozitivi)
Rare: Reacii alergice/anafilactice grave (incluzând angioedem, bronhospasm), sarcoidoz
Cu frecven necunoscut:
Tulburri ale sistemului nervos: Rare: Convulsii
Reacii de demielinizare ale SNC care sugereaz scleroza multipl sau stri de demielinizare local cum sunt nevrita optic i mielita transvers (vezi pct. 4.4)
Foarte rare: Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barre, polineuropatie cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatie demielinizant i neuropatie motorie multifocal (vezi pct. 4.4)
Tulburri oculare: Mai puin
frecvente: Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*
Tulburri hepatobiliare: Rare: Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatit autoimun Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat: Frecvente: Prurit Mai puin
frecvente: Angioedem, urticarie, erupii cutanate tranzitorii, erupii cutanate psoriaziforme, psoriazis (incluzând psoriazisul incipient sau agravat i cel pustular, în principal palmar i plantar)
Rare: Vasculit cutanat (incluzând vasculit leucocitoclastic), sindromul Stevens-Johnson, eritem poliform
Foarte rare: Necroliz epidermic toxic Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: Rare: Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid,
sindrom lupoid Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: Reacii la locul de injectare (incluzând sângerare, echimoze,
eritem, prurit, durere, tumefiere)* Frecvente: Febr * vezi Descrierea reaciilor adverse selectate, mai jos.
12
Descrierea reaciilor adverse selectate Maligniti i alte tulburri limfoproliferative Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu poliartrit reumatoid tratai în cadrul studiilor clinice efectuate cu etanercept pentru un timp aproximativ de pân la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu etanercept în asociere cu metotrexat în cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie în cadrul acestor studii clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a fost raportat în cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni cu artrit psoriazic tratai cu etanercept. În cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de 2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu etanercept. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis în plci tratai cu etanercept în cadrul studiilor dublu-orb i deschise cu durata de pân la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele decât melanomul. La un grup de 7416 pacieni tratai cu etanercept, inclui în studii privind poliartrita reumatoid, artrita psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame. În perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluzând carcinoame ale sânului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4). Reacii la locul de injectare Pacienii cu boli reumatice tratai cu etanercept au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%). Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, în prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost de 3 pân la 5 zile. În grupurile de tratament cu etanercept, în majoritatea cazurilor de reacii la locul de injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui un tratament acesta a constat în medicamente topice, cum sunt corticosteroizii, sau în antihistaminice orale. În plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat printr-o reacie a pielii la locul ultimei injecii, împreun cu apariia simultan de reacii la locurile de injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, în general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis în plci, aproximativ 13,6% dintre pacienii tratai cu etanercept au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmâni de tratament. Infecii grave În studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (letale, care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu etanercept timp de cel mult 48 luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie, bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie, pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului urinar, vasculit i infectarea plgilor. În cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, în care pacienii au fost tratai fie cu etanercept în monoterapie, fie cu metotrexat în monoterapie, fie cu etanercept în asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre etanercept i metotrexat s fie asociat cu o cretere a ratei infeciilor. Nu au fost constatate diferene în ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor între pacienii tratai cu etanercept i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis în plci în cadrul studiilor placebo-controlate cu durata de pân la 24 de sptmâni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu etanercept au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. În cadrul studiilor efectuate în regim
13
dublu-orb i în regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav (pneumonie). În cursul utilizrii etanerceptului au fost raportate infecii grave i letale; agenii patogeni raportai au inclus bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste infecii au intervenit în primele câteva sptmâni dup iniierea tratamentului cu etanercept, la pacienii care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv, antecedente de infecii active sau cronice), în plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Benepali ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat. Infeciile oportuniste au fost raportate în asociere cu etanercept, incluzând infecii invazive fungice, parazitare (incluzând protozoarice), virale (incluzând herpes zoster), bacteriene (incluzând Listeria i Legionella) i infecii micobacteriene atipice. Într-un set comun de date provenite din studiile clinice, frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a administrat etanercept. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. În experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent raportate infecii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma. Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser în scopul detectrii autoanticorpilor, în momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN (≥ 1:40) a fost mai mare în rândul pacienilor tratai cu etanercept (11%) decât în rândul pacienilor tratai cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, atât la dozarea radioimunologic (15% dintre pacienii tratai cu etanercept fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), cât i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu etanercept fa de niciunul dintre pacienii crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu etanercept care au dezvoltat anticorpi anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i în cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen lung al tratamentului cu etanercept asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut. Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluzând pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au dezvoltat ali autoanticorpi în asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid. Pancitopenia i anemia aplastic Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre care unele au avut sfârit letal (vezi pct. 4.4). Boala pulmonar interstiial Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boal pulmonar interstiial (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut evoluie letal. Tratamentul asociat cu anakinra În cadrul studiilor în care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu etanercept i anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare decât în cazul pacienilor crora li s-a administrat etanercept în monoterapie, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut al neutrofilelor < 1000/mm3). Aflat în condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a rezolvat dup spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5). Copii i adolesceni Administrarea Benepali nu este indicat la copii. Datele disponibile pentru tratamentul cu etanercept la
14
populaia de pacieni copii i adolesceni sunt sumarizate mai jos: Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic În general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii aduli. Diferenele fa de pacienii aduli, împreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate în paragrafele de mai jos. Tipurile de infecii observate în cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu vârsta cuprins între 2 i 18 ani, au fost, în general, uoare pân la moderate i concordante cu cele observate în mod obinuit la populaia de pacieni copii i adolesceni din ambulator. Evenimentele adverse grave raportate au inclus varicela însoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat, esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii. În cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vârste cuprinse între 4 i 17 ani, 43 din cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu etanercept, în 3 luni de studiu (prima parte, în regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care au încheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament în regim deschis. Tipurile i proporia evenimentelor adverse întâlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele observate în cadrul studiilor cu etanercept la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind uoare. Au fost raportate câteva reacii adverse, mai frecvent în rândul celor 69 de pacieni cu artrit juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu etanercept timp de 3 luni, decât în rândul celor 349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni, 1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%, 0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an). În cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic, s-au raportat patru cazuri de sindrom de activare macrofagic. Dup punerea pe pia, au fost raportate cazuri de boal inflamatorie intestinal i uveit la pacieni cu AJI aflai în tratament cu etanercept, incluzând un numr foarte mic de cazuri cu reacie pozitiv la readministrare (vezi pct. 4.4). Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis în plci În cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmâni, la 211 copii i adolesceni cu vârste cuprinse între 4 i 17 ani, cu psoriazis în plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate în studiile anterioare la aduli cu psoriazis în plci. Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj În cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii dozelor din cauza toxicitii. Cel mai înalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o încrcare intravenoas de 32 mg/m2 urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe sptmân. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat de 62 mg de etanercept, de dou ori pe sptmân timp de 3 sptmâni, fr s înregistreze reacii adverse. Nu exist antidot cunoscut pentru etanercept.
5. PROPRIETI FARMACOLOGICE 5.1 Proprieti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-α), codul ATC: L04AB01 Benepali este un medicament biosimilar. Informaii detaliate sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu. Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant în cadrul procesului inflamator al poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, în membrana sinovial i în plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i în serul i în esutul sinovial al pacienilor cu spondilit anchilozant. În cazul psoriazisului în plci, infiltrarea cu celule inflamatorii, inclusiv cu celule T, conduce la o cretere a valorilor TNF în leziunile psoriazice, comparativ cu valorile existente în pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibând în acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de 75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist în mod natural, atât în forma legat de membran, cât i în forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea biologic a TNF. TNF i limfotoxina se gsesc în principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind dependent de legarea încruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare decât a receptorilor monomerici i reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten semnificativ mai mare. În plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune în construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de înjumtire seric mai lung. Mecanism de aciune O mare parte din patologia articular care intervine în poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant, precum i din patologia cutanat care intervine în psoriazisul în plci, este mediat de molecule pro- inflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de aciune al etanerceptului const în inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa celulelor, inhibând astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducând la inactivitatea biologic a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule aflate mai jos în cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a cror aciune este indus sau reglat de TNF. Eficacitate i siguran clinic Aceast seciune prezint date obinute în cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni aduli cu spondilartrit axial fr semne radiologice, patru studii la pacieni aduli cu psoriazis în plci. Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid Eficacitatea etanerceptului a fost evaluat în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a înregistrat un eec terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de etanercept sau placebo, de dou ori pe sptmân timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost exprimate în procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utilizând criteriile de rspuns ale American College of Rheumatology (ACR). Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari în cazul pacienilor tratai cu etanercept, la 3 i la 6 luni, comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: etanercept 62% i 59%, placebo
23% i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: etanercept 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni; p < 0,01 etanercept fa de placebo în toate momentele de referin, atât pentru rspunsul ACR 20 cât i pentru ACR 50). Aproximativ 15% dintre pacienii crora li s-a administrat etanercept au obinut un rspuns ACR 70 la 3 i 6 luni, fa de mai puin de 5% dintre pacienii din grupul la care s-a administrat placebo. În rândul pacienilor crora li s-a administrat etanercept, rspunsurile clinice au aprut, în general, în decurs de 1 pân la 2 sptmâni de la iniierea tratamentului, ele fiind obinute aproape întotdeauna în decurs de 3 luni. A fost observat o relaie doz-rspuns; rezultatele obinute cu doza de 10 mg au fost intermediare între cele obinute cu placebo i cele obinute cu doza de 25 mg. Etanercept a obinut rezultate semnificativ mai bune decât placebo la toate componentele criteriilor ACR, precum i la alte msurtori ale activitii poliartritei reumatoide care nu sunt incluse în criteriile de rspuns ACR, precum redoarea matinal. La fiecare 3 luni, pe durata studiului, a fost completat un chestionar de evaluare a sntii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care a inclus aspecte privind invaliditatea, vitalitatea, sntatea mental, starea general de sntate i subdomeniile strii de sntate asociate cu poliartrita. Toate subdomeniile HAQ au înregistrat rezultate îmbuntite la pacienii tratai cu etanercept, în comparaie cu pacienii din grupul de control, la 3 i 6 luni. Dup întreruperea tratamentului cu etanercept, simptomele poliartritei au revenit, în general, în decurs de o lun. Conform rezultatelor studiilor deschise, reintroducerea tratamentului cu etanercept dup o întrerupere de cel mult 24 de luni a condus la obinerea unor rspunsuri de aceeai amploare ca cele înregistrate la pacienii crora li s-a administrat etanercept fr întrerupere. În cadrul extensiilor de studii clinice, efectuate în regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pân la 10 ani la pacienii crora li s-a administrat etanercept fr întrerupere. Compararea eficacitii etanerceptului cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui al treilea studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice în regim orb, la 632 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat < 3 ani), care nu au primit anterior tratament cu metotrexat. Au fost administrate doze subcutanate (s.c.) de 10 mg sau 25 mg de etanercept, de dou ori pe sptmân timp de cel mult 24 de luni. Dozele de metotrexat au fost crescute de la 7,5 mg pe sptmân pân la un maximum de 20 mg pe sptmân în primele 8 sptmâni ale studiului, apoi au fost meninute timp de cel mult 24 de luni. În cazul dozei de 25 mg de etanercept, îmbuntirile clinice, inclusiv începutul aciunii în decurs de 2 sptmâni, au fost similare cu cele constatate în studiile clinice anterioare, ele fiind meninute pe întreaga durat pân la 24 de luni. La momentul iniial pacienii prezentau un grad moderat de invaliditate, tradus prin scoruri ale HAQ de 1,4 pân la 1,5. Tratamentul cu doza de 25 mg de etanercept a condus la îmbuntiri substaniale la 12 luni, când aproximativ 44% dintre pacieni au obinut un scor HAQ normal (mai mic de 0,5). Acest beneficiu s-a meninut în cel de-al doilea an de studiu. În acest studiu, distrucia structural articular a fost evaluat prin metode radiografice i exprimat sub forma modificrilor scorului total Sharp (TSS) i componentelor sale, scorului de eroziune i scorului de îngustare a spaiului articular (JSN). Interpretarea radiografiilor mâinilor/zonelor carpiene i picioarelor a fost fcut la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Doza de 10 mg etanercept a avut un efect mai sczut, în mod consecvent, asupra distruciei structurale, decât cea de 25 mg. Doza de 25 mg etanercept a fost semnificativ superioar metotrexatului din punctul de vedere al scorurilor de eroziune, atât la 12, cât i la 24 de luni. Diferenele aprute în TSS i JSN între metotrexat i doza de 25 mg etanercept nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Rezultatele sunt prezentate în figura de mai jos.
17
Progresia radiografic: Comparaia etanercept vs. metotrexat la pacienii cu PR cu vechime < 3 ani
Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat fa de medicaie activ, au fost comparate eficacitatea clinic, sigurana utilizrii i evoluia PR înregistrat prin mijloace radiologice la pacienii tratai cu etanercept în monoterapie (25 mg de dou ori pe sptmân), cu metotrexat în monoterapie (7,5 pân la 20 mg pe sptmân, valoarea median a dozei fiind de 20 mg) i cu o asociere de tratamente cu etanercept i metotrexat instituite în mod concomitent, la 682 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ cu vechime de 6 luni pân la 20 de ani (valoarea median de 5 ani), care au prezentat un rspuns nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul decât metotrexatul. Pacienii din grupul tratat cu etanercept în asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR 50, ACR 70 i îmbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, atât la 24 de sptmâni, cât i la 52 de sptmâni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu etanercept i metotrexat, fa de monoterapia cu etanercept sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia etanercept vs. metotrexat vs. etanercept în asociere cu metotrexat la pacieni cu PR cu vechime între 6 luni i 20 de ani
Obiectiv final Metotrexat (n = 228)
Etanercept (n = 223)
Rspunsuri ACRa
ACR 20 58,8% 65,5% 74,5%†, Φ ACR 50 36,4% 43,0% 63,2%†, Φ ACR 70 16,7% 22,0% 39,8%†, Φ
SAB La momentul iniial 5,5% 5,7% 5,5% (Scorulb) în sptmâna 52
3,0% 3,0% 2,3†, Φ
(Scorulb) Remisiec 14% 18% 37%†, Φ HAQ La momentul iniial 1,7% 1,7% 1,8%
În sptmâna 52 1,1% 1,0% 0,8†, Φ a Pacienii care nu au încheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai ca non-respondeni. b Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii). c Remisia este definit ca o valoare a SAB < 1,6. Compararea valorilor p, luate dou câte dou: † = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. metotrexat i Φ = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. etanercept. Progresia radiografic la 12 luni a fost semnificativ mai mic în grupul tratat cu etanercept decât în grupul tratat cu metotrexat, în timp ce asocierea terapeutic a celor dou a fost semnificativ superioar
18
fiecreia dintre cele dou monoterapii în ceea ce privete încetinirea progresiei radiografice (vezi figura de mai jos). Progresia radiografic: Comparaia etanercept vs. metotrexat vs. etanercept în asociere cu metotrexat la pacieni cu PR cu vechime între 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)
Compararea valorilor p, luate dou câte dou: * = p < 0,05 la compararea etanercept vs. metotrexat, † = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. metotrexat i Φ = p < 0,05 la compararea etanercept + metotrexat vs. etanercept. Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu etanercept i metotrexat, fa de monoterapia cu etanercept sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. În mod similar, avantaje semnificative furnizate de monoterapia cu etanercept fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. În cadrul unei analize în care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost considerai ca înregistrând o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a bolii (modificarea TSS < 0,5) la 24 de luni a fost mai mare în grupul tratat cu etanercept în asociere cu metotrexat decât în grupurile tratate cu etanercept sau cu metotrexat în monoterapie (62%, 50%, respectiv 36%; p < 0,05). Diferena dintre grupul tratat cu etanercept în monoterapie i grupul tratat cu metotrexat în monoterapie a fost, de asemenea, semnificativ (p < 0,05). În rândul pacienilor care au încheiat perioada complet, de 24 de luni de tratament, în cadrul studiului, proporia celor care nu au înregistrat o agravare a fost de 78%, 70%, respectiv de 61%. Sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de etanercept (dou injecii s.c. de câte 25 mg), administrat o dat pe sptmân, au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 420 de pacieni cu PR activ. În acest studiu, la 53 de pacieni s-a administrat placebo, 214 pacieni au fost tratai cu etanercept în doz de 50 mg o dat pe sptmân i 153 de pacieni au fost tratai cu etanercept în doz de 25 mg de dou ori pe sptmân. Profilele de siguran i eficacitate ale celor dou regimuri de tratament cu etanercept au fost comparabile, în sptmâna 8, din punct de vedere al efectelor i cel al semnelor i simptomelor PR; datele obinute în sptmâna 16 nu au indicat o situaie de comparabilitate (non-inferioritate) între cele dou regimuri terapeutice. S-a constatat c o singur injecie de 50 mg/ml cu etanercept prezint bioechivalen cu dou injecii simultane de 25 mg/ml. Pacieni aduli cu artrit psoriazic Eficacitatea etanerceptului a fost evaluat în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 205 pacieni cu artrit psoriazic. Pacienii aveau vârsta cuprins între 18 i 70 de ani i sufereau de artrit psoriazic activ (> 3 articulaii tumefiate i > 3 articulaii sensibile), în cel puin
19
una dintre urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric; sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis în plci, cu o leziune-int minim de ≥ 2 cm în diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat în mod stabil timp de > 2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de ≤ 25 mg pe sptmân de metotrexat. Au fost administrate doze de 25 mg (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmân timp de 6 luni. La sfâritul studiului dublu-orb, pacienii au putut intra într-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o durat total de pân la 2 ani. Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile ACR 20, 50, i 70, precum i procente de îmbuntire în ceea ce privete criteriile de rspuns în artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos. Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic în cadrul unui studiu controlat cu placebo
Rspuns în artrita psoriazic Procentaj de pacieni Placebo n = 104
Etanercepta n = 101
ACR 20 Luna 3 15 59b Luna 6 13 50b
ACR 50 Luna 3 4 38b Luna 6 4 37b
ACR 70 Luna 3 0 11b Luna 6 1 9c
CRAP Luna 3 31 72b Luna 6 23 70b
a 25 mg etanercept s.c., de dou ori pe sptmân b p < 0,001, etanercept vs. placebo c p < 0,01, etanercept vs. placebo În rândul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu etanercept, rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (4 sptmâni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament. Etanerceptul s-a dovedit a fi superior fa de placebo, în mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de referin, utilizând indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ îmbuntit, în toate momentele de referin, la pacienii tratai cu etanercept în comparaie cu cei crora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Modificrile radiografice au fost evaluate în studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii ale mâinilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp (TSS) modificat dup 12 luni este prezentat în tabelul de mai jos. Într-o analiz în care s-a considerat c toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor fr progresie (modificarea TSS < 0,5) dup 12 luni a fost mai mare în grupul la care s-a administrat etanercept comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p < 0,001). Efectul etanerceptului asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul în timpul celui de-al doilea an. S-a observat încetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu implicare poliarticular simetric. Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial în scorul total Sharp Timp Placebo
(n = 104) Etanercept (n = 101)
Luna 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a ES = eroare standard a p = 0,0001
20
Tratamentul cu etanercept a produs o îmbuntire a funciei fizice în timpul perioadei în regim dublu-orb i acest efect benefic s-a meninut în timpul expunerii pe termen lung, de pân la 2 ani. Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea etanerceptului la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai. Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat pe sptmân. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmân la aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit anchilozant. Pacieni aduli cu spondilit anchilozant Eficacitatea etanerceptului în tratamentul spondilitei anchilozante a fost evaluat în cadrul a 3 studii randomizate în regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de etanercept, administrat de dou ori pe sptmân, cu placebo. Numrul total de pacieni înrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu etanercept. Cel mai mare dintre aceste studii clinice (n = 277) a înrolat pacieni cu vârste cuprinse între 18 i 70 de ani, care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri > 30 pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA > 30 pentru cel puin 2 din urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au putut continua aceste tratamente, în doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale nu au fost inclui în studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de etanercept (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmân timp de 6 luni, la 138 de pacieni. Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o îmbuntire de > 20% la cel puin 3 din cele 4 domenii de evaluare în spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de spate, BASFI i inflamaia), împreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS 50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o îmbuntire de 50%, respectiv 70%. În comparaie cu placebo, tratamentul cu etanercept a condus la îmbuntiri semnificative ale ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70, începând de la 2 sptmâni dup iniierea tratamentului. Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant în cadrul unui studiu controlat cu placebo Procentaj de pacieni
Rspuns în spondilita anchilozant Placebo n = 139
Etanercept n = 138
ASAS 20 2 sptmâni 22 46a 3 luni 27 60a 6 luni 23 58a ASAS 50 2 sptmâni 7 24a 3 luni 13 45a 6 luni 10 42a ASAS 70 2 sptmâni 2 12b 3 luni 7 29b 6 luni 5 28b a p < 0,001, etanercept vs. placebo b p = 0,002, etanercept vs. placebo În rândul pacienilor cu spondilit anchilozant aflai în tratament cu etanercept, rspunsurile clinice au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmâni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de
21
tratament. Rspunsurile au fost similare în cazul pacienilor care primeau i al celor care nu primeau, la momentul iniial, tratamente asociate. Rezultate similare au fost obinute în urma a 2 studii clinice mai mici, asupra spondilitei anchilozante. Într-un al patrulea studiu a fost evaluat sigurana i eficacitatea dozei de 50 mg de etanercept (dou injecii s.c. de câte 25 mg) administrat o dat pe sptmân, în comparaie cu doza de 25 mg de etanercept administrat de dou ori pe sptmân în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 356 de pacieni cu spondilit anchilozant. Profilurile de siguran i eficacitate ale regimurilor de tratament cu 50 mg o dat pe sptmân i 25 mg de dou ori pe sptmân au fost similare. Pacieni aduli cu spondilartrit axial fr semne radiologice Eficacitatea etanerceptului în tratarea pacienilor cu spondilartrit axial fr semne radiologice (nr-AxSpa) a fost evaluat în cadrul unui studiu randomizat, timp de 12 sptmâni, în regim dublu-orb, controlat cu placebo. Studiul a evaluat 215 pacieni aduli (populaie cu intenie de tratament modificat) cu nr-AxSpa activ (cu vârsta cuprins între 18 i 49 de ani), definii ca pacienii care îndeplinesc criteriile de clasificare ASAS de spondilartrit axial, dar nu i criteriile modificate New York pentru SA. De asemenea, a fost necesar ca pacienii s prezinte un rspuns inadecvat sau intoleran la dou sau mai multe AINS. În perioada de regim dublu-orb a studiului, pacienilor li s-a administrat sptmânal etanercept 50 mg sau placebo, timp de 12 sptmâni. Msura principal a eficacitii (ASAS 40) a fost o îmbuntire cu 40% a cel puin trei din cele patru domenii de evaluare ASAS, împreun cu absena deteriorrii pentru domeniul rmas. Au fost realizate evaluri RMN ale articulaiei sacroiliace i ale coloanei vertebrale pentru a evalua inflamaia în momentul iniial i în sptmâna 12. Perioada de regim dublu-orb a fost urmat de o perioad de studiu deschis în decursul creia tuturor pacienilor li s-a administrat sptmânal etanercept 50 mg, timp de înc 92 de sptmâni. În comparaie cu placebo, tratamentul cu etanercept a condus la îmbuntiri semnificative statistic ale ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. O îmbuntire semnificativ a fost observat, de asemenea, în cazul remisiei pariale ASAS i BASDAI 50. Rezultatele din sptmâna 12 sunt prezentate în tabelul de mai jos. Eficacitatea rspunsului în cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: Procentaj de pacieni care au atins obiectivele finale Rspunsurile clinice în perioada dublu-orb a studiului, în sptmâna 12
Placebo n = 106 pân la 109*
Etanercept n = 103 pân la 105*
ASAS** 40 15,7 32,4b ASAS 20 36,1 52,4c ASAS 5/6 10,4 33,0a Remisie parial ASAS 11,9 24,8c BASDAI***50 23,9 43,8b
*Unii pacieni nu au oferit informaii complete pentru fiecare obiectiv final **ASAS=Evaluri recomandate de Societatea Internaional de Spondilartrit ***Indicele Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozant (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) a: p < 0,001, b: < 0,01, respectiv c: < 0,05, între etanercept i placebo În sptmâna 12, s-a constatat o îmbuntire semnificativ statistic a scorului SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pentru articulaia sacroiliac, msurat prin RMN la pacienii crora li s-a administrat etanercept. Modificarea medie ajustat fa de momentul iniial a fost 3,8 în cazul pacienilor tratai cu etanercept (n = 95) versus 0,8 în cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo (n = 105) (p < 0,001). Etanerceptul a demonstrat o îmbuntire mai mare, semnificativ statistic, de la momentul iniial pân în sptmâna 12, în comparaie cu placebo, la majoritatea evalurilor legate de calitatea vieii în ceea ce privete starea de sntate i funcia fizic, inclusiv în scorurile BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index - Indicele funcional în spondilita anchilozant Bath), EuroQol 5D Overall Health State Score - Scorul global al strii de sntate EuroQol 5D) i SF-36 Physical
22
Component Score (Scorul componentei fizice SF-36). Rspunsurile clinice la pacienii din studiul nr-AxSpa crora li s-a administrat tratament cu etanercept au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmâni) i s-au meninut pe durata celor 24 luni de tratament. Pacieni aduli cu psoriazis în plci Recomandrile de utilizare terapeutic ale etanerceptului la pacieni sunt date la pct. 4.1. Acei pacieni din populaia-int care „au înregistrat un eec de tratament” sunt definii printr-un rspuns insuficient (PASI < 50 sau PGA mai puin decât bine) sau prin agravarea bolii sub tratament, în condiiile în care au primit un tratament în doz adecvat pentru un timp suficient de lung pentru a permite evaluarea rspunsului cu cel puin unul dintre cele trei tratamente sistemice majore, dup disponibiliti. Nu a fost evaluat eficacitatea etanerceptului fa de alte tratamente sistemice la pacienii cu psoriazis în stadii moderate pân la severe (responsivi la alte tratamente sistemice) în cadrul unor studii care s compare direct etanerceptul cu alte tratamente sistemice. În schimb, a fost evaluat sigurana i eficacitatea etanerceptului în cadrul a patru studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. Obiectivul final principal de eficacitate în toate cele patru studii a constat în proporia de pacieni din fiecare grup de tratament care au obinut PASI 75 (adic o îmbuntire de cel puin 75% a Psoriasis Area and Severity Index - aria cutanat afectat de psoriazis i indicele de severitate - fa de momentul iniial), dup 12 sptmâni. Primul studiu a fost un studiu de faz 2 la pacieni cu psoriazis în plci activ, dar stabil din punct de vedere clinic, care afecta > 10% din suprafaa corporal i care aveau vârsta > 18 ani. O sut doisprezece (112) pacieni au fost randomizai pentru a primi o doz de 25 mg de etanercept (n = 57) sau placebo (n = 55), de dou ori pe sptmân timp de 24 de sptmâni. Cel de-al doilea studiu a evaluat 652 de pacieni cu psoriazis în plci utilizând aceleai criterii de includere ca i primul studiu, dar cu adugarea, la selecie, a criteriului unei zone minime afectate de psoriazis i a unui index de severitate (PASI) de 10. Etanerceptul a fost administrat în doze de 25 mg o dat pe sptmân, 25 mg de dou ori pe sptmân sau 50 mg de dou ori pe sptmân, timp de 6 luni consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmâni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a administrat placebo sau una din cele trei doze de etanercept de mai sus. Dup 12 sptmâni de tratament, pacienii din grupul tratat cu placebo au început tratamentul, în regim orb, cu etanercept (25 mg de dou ori pe sptmân); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pân în sptmâna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare. Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, având aceleai criterii de includere ca i cel de-al doilea studiu. Pacienii inclui în acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de etanercept sau placebo, de dou ori pe sptmân timp de 12 sptmâni, apoi toi pacienii au primit un tratament în regim deschis cu 25 mg de etanercept, de dou ori pe sptmân, pentru înc 24 de sptmâni. Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, având criterii de includere similare cu studiile al doilea i al treilea. Pacienilor inclui în acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de etanercept sau placebo, o dat pe sptmân timp de 12 sptmâni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un tratament în regim deschis cu 50 mg de etanercept, o dat pe sptmân, pentru înc 12 sptmâni. În primul studiu, în grupul tratat cu etanercept s-a înregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni cu un rspuns PASI 75 în sptmâna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p < 0,0001). Dup 24 de sptmâni, 56% dintre pacienii din grupul tratat cu etanercept au obinut PASI 75, fa de 5% pacienii din grupul tratat cu placebo. Rezultatele principale obinute în cel de-al doilea, al treilea i al patrulea studiu sunt prezentate mai jos.
23
Rspunsurile pacienilor cu psoriazis în studiile 2, 3 i 4
Rspuns (%)
Placebo
Etanercept
Placebo
50 mg o dat pe spt.
n = 166 n = 162
196 n = 196 n = 46 n = 96 n = 90
spt. 12 spt. 12
12 spt. 12 spt. 12 spt.
12 spt. 24a
PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGAb, fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente
5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64
* p ≤ 0,0001 comparativ cu placebo a Nu au fost fcute comparaii statistice cu placebo în sptmâna 24 în studiile 2 i 4 deoarece grupul tratat iniial cu placebo a primit etanercept 25 mg, de dou ori pe sptmân, sau 50 mg, o dat pe sptmân, din sptmâna 13 pân în sptmâna 24. b „Dermatologist Static Global Assessment“. Fr leziuni aparente sau aproape fr leziuni aparente, definit printr-un scor de 0 sau 1 pe o scal de la 0 la 5. În rândul pacienilor cu psoriazis în plci aflai în tratament cu etanercept, rspunsurile clinice semnificative în comparaie cu placebo au fost evidente la momentul primei vizite (2 sptmâni) i s- au meninut pe durata celor 24 de sptmâni de tratament. În cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de întrerupere a medicaiei, în care pacienii care au obinut îmbuntiri ale PASI de cel puin 50% în sptmâna 24 au întrerupt administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI > 150% fa de momentul iniial) i pentru stabilirea intervalului de timp pân la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din îmbuntirea obinut între momentul iniial i sptmâna 24). În timpul perioadei de întrerupere a medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pân la recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost înregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave legate de psoriazis. Au existat unele dovezi privind beneficiul relurii tratamentului cu etanercept la pacienii care au rspuns iniial la tratament. În cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare pentru doza de 50 mg de etanercept de dou ori pe sptmân, i la care, în sptmâna 12, s-a operat o micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmân, au meninut un rspuns PASI 75 pân în sptmâna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmân pe întreaga durat a studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se îmbunteasc între sptmânile 12 i 36. În cel de-al patrulea studiu, în grupul tratat cu etanercept s-a înregistrat o proporie mai mare de pacieni cu PASI 75 în sptmâna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p < 0,0001). Pentru pacienii crora li s-au administrat 50 mg o dat pe sptmân pe parcursul studiului, eficacitatea rspunsurilor a continuat s se îmbunteasc, o proporie de 71% ajungând la PASI 75 în sptmâna 24.
24
În studiile deschise pe termen lung (pân la 34 luni) în care etanerceptul a fost administrat fr întrerupere, rspunsurile clinice au fost constante i sigurana a fost comparabil cu cea din studiile pe termen scurt. O analiz a datelor studiilor clinice nu a evideniat caracteristici ale bolii subiacente care ar putea permite medicilor clinicieni s selecteze cea mai adecvat opiune de administrare a dozelor (intermitent sau continuu). Prin urmare, alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie s aib la baz decizia medicului i necesitile individuale ale pacientului. Anticorpi împotriva etanerceptului În serul câtorva subieci tratai cu etanercept au fost detectai anticorpi la etanercept. Aceti anticorpi au fost în general non-neutralizani, iar prezena lor a fost tranzitorie. Nu pare s existe nicio corelaie între dezvoltarea de anticorpi i rspunsul clinic sau evenimentele adverse. 5.2 Proprieti farmacocinetice Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime (ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine. Absorbie Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingând o concentraie maxim dup aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%. Este de ateptat ca, în condiiile administrrii a dou doze sptmânale, concentraiile stabile s fie de aproximativ dou ori mai mari decât cele observate în urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat unic de 25 mg de etanercept, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii sntoi a fost de 1,65 ± 0,66 μg/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 ± 96,6 μg × or/ml. La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilurile concentraiei plasmatice medii au fost: Cmax 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial 297 mg × or /l vs. 316 mg × or /l pentru 50 mg etanercept administrat o dat pe sptmân (n = 21) vs. respectiv 25 mg etanercept administrat de dou ori pe sptmân (n = 16). În cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, încruciat, cu administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de etanercept 50 mg/ml s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de 25 mg/ml. În cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 μg × or /ml i 474 μg × or/ml pentru 50 mg etanercept administrat o dat pe sptmân (n = 154) i, respectiv, 25 mg administrat de dou ori pe sptmân (n = 148). Distribuie Graficul concentraiei în funcie de timp, în cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale. Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de echilibru este de 10,4 l. Eliminare Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de înjumtire este lung, de aproximativ 70 ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/or la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare puin mai mic decât cea de 0,11 l/or observat la voluntarii sntoi. În plus, datele farmacocinetice ale etanerceptului la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis în plci sunt similare. Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident între sexe.
25
Liniaritate Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat în mod special, dar nu exist o saturare evident a clearance-ului în intervalul de doze. Grupe speciale de pacieni Insuficien renal Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien renal acut. Prezena insuficienei renale nu necesit o modificare a dozelor. Insuficien hepatic Nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien hepatic acut. Prezena insuficienei hepatice nu necesit o modificare a dozelor. Vârstnici Rolul jucat de vârsta înaintat a fost studiat în cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vârste cuprinse între 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vârsta mai mic de 65 de ani. 5.3 Date preclinice de siguran În cadrul studiilor de toxicitate cu etanercept nu au fost evideniate limitri ale dozelor impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, etanerceptul a fost considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale fertilitii i toxicitii post-natale cu etanercept, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare. Etanerceptul nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oarece sau obolan în urma unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Etanerceptul nu a necesitat limitri ale dozelor impuse de toxicitate i nu a provocat toxiciti de organ-int la maimuele cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmân, timp de 4 sau 26 de sptmâni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice determinate prin ASC de 27 de ori mai mare decât cea obinut la om prin administrarea dozei recomandate de 25 mg. 6. PROPRIETI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienilor Zahr Clorur de sodiu Fosfat de sodiu monobazic monohidrat Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat Ap pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibiliti În absena studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
26
6.3 Perioada de valabilitate 30 luni. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare A se pstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se pstra seringile preumplute sau stilourile injectoare (pen) preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumin. Benepali poate fi pstrat la temperaturi de pân la maximum 25°C pentru o singur perioad de pân la patru sptmâni; dup care nu trebuie pstrat din nou la frigider. Dac nu este utilizat în decurs de patru sptmâni de la scoaterea din frigider, Benepali trebuie eliminat. 6.5 Natura i coninutul ambalajului Soluie injectabil 50 mg în sering preumplut Sering din sticl transparent (de tip I) cu ac din oel inoxidabil, capac din cauciuc pentru ac i piston din plastic, care conine 0,98 ml soluie. O cutie conine 4 seringi preumplute. Soluie injectabil 50 mg în stilou injector (pen) preumplut Stilou injector (pen) preumplut care conine o sering preumplut de Benepali. Seringa din interiorul stiloului injector (pen) este fabricat din sticl transparent de tip I, cu ac din oel inoxidabil de calibru 27, capac din cauciuc pentru ac i piston din plastic. O cutie conine 4 stilouri injectoare (pen) preumplute. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare Soluie injectabil 50 mg în sering preumplut Înainte de injectare, seringile preumplute de Benepali de unic folosin, trebuie lsate s ajung la temperatura camerei (aproximativ 30 minute). Capacul acului nu trebuie îndeprtat în timp ce seringa preumplut este lsat s ajung la temperatura camerei. Soluia trebuie s fie limpede sau uor opalescent, incolor sau de culoare galben deschis i poate s conin particule mici de proteine, translucide sau de culoare alb. La pct. 7 al prospectului, „Instruciuni de utilizare”, sunt date instruciuni detaliate privind administrarea. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementrile locale. Soluie injectabil 50 mg în stilou injector (pen) preumplut Înainte de injectare, stilourile injectoare (pen) preumplute, de Benepali, de unic folosin, trebuie lsate s ajung la temperatura camerei (aproximativ 30 minute). Capacul acului nu trebuie îndeprtat în timp ce stiloul injector (pen) preumplut este lsat s ajung la temperatura camerei. Atunci când se privete prin fereastra pentru inspectare, soluia trebuie s fie limpede sau uor opalescent, incolor sau de culoare galben deschis i poate s conin particule mici de proteine, translucide sau de culoare alb. La pct. 7 al prospectului, „Instruciuni de utilizare”, sunt date instruciuni detaliate privind administrarea. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementrile locale.
27
7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Samsung Bioepis UK Limited 3000 Hillswood Drive Chertsey Surrey KT16 0RS Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA EU/1/15/1074/001 EU/1/15/1074/002 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAIEI Data primei autorizri: 19 noiembrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.
B. CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA
C. ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUN