ANEMII MEGALOBLASTICE

ANEMII PRIN DEFICIT DE COBALAMINE (VITAMINA B12) I/SAU ACID FOLICȘ

Ac. folic - necesar pt. sinteza timidinei (conversia dUMP la dTMP); lipsa folaților => dUMP e încorporat în locul dTMP în celulele cu deficit de folați => defect ADN....fragmentare ADN

Cobalaminele, Vit B12 Mai multe forme de cobalamine Cobalamina e coenzimă în regenerarea tetrahidrofolatului (care e forma utilizabilă a folaților) din

metiltetrahidrofolat; acidul folic în forma de metiltetrahidrofolat e greu conjugabil și iese liber din celule (celulele pierd practic acidul folic).

Cobalamina e implicată și în sinteza mielinei. Deficitul de acid folic și/sau cobalamină afectează diviziunea celulară – sunt afectate mai ales

țesuturile cu turn-over rapid: țes. hematopoietic, mucoasele (digestivă, genito-urinară) Deficitul de cobalamină determină și tulburări neurologice

Aspecte generale:

MOH: scade nr. mitozelor => modificări megaloblastice (precursori mari) mai ales la nivelul seriei roșii (dar

există și precursori granulocitari megaloblastici, precum si megakariocite megaloblastice), există mitoze atipice => anomalii nucleare; o parte din precursori sunt neviabili – sunt degradați de macrofagele locale (= eritropoieză ineficientă)

asincronism de maturare între nucleu (aspect tânăr) și citoplasmă (matură) frecvent crește conținutul de Fe din Mf locale +/- crește proporția sideroblaștilor (+ crește nr. de granule de Fe din aceștia)

FSP: Eritrocite mari, uneori ovalare Reticulocite puține În cazuri severe apar celule roșii cu resturi nucleare, chiar celule roșii nucleate cu nuclei mari,

megaloblastici Apar neutrofile hipersegmentatate ( > 5 lobuli nucleari) Trombocitele mai mici si cu variații mai mari de volum față de normal În cazuri severe> neutropenie, trombocitopenie

Hemograma: VEM poate crește precoce în deficitul de cobalamină/ac. folic, RDW↑. Anemie – important scade disproporționat nr. eritrocitelor!, cu macrocitoză (VEM↑) și

normocromie (CHEM=N, HEM↑) Nr. reticulocitelor nu crește semnificativ, index reticulocitar < 2 Pot apărea: neutropenie, trombocitopenie (+PDW↑)

Alte teste: Datorită eritropoiezei ineficiente și datorită unui grad crescut de hemoliză periferică a macrocitelor

(au durată de viață scăzută comparativ cu normocitele) cresc LDH și bilirubina indirectă în plasmă.

Indicii eritrocitari pot fi uneori pseudonormalizați dacă coexistă un deficit asociat de fier sau o talasemie

1

Vitamina B12 (cobalaminele)

Sursa alimentară: alimente de origine animală; necesarul zilnic = 1 – 5 micrograme Absorbția: cobalamina din alimente are nevoie de digestie gastrică (acid gastric) pentru a fi

eliberată din aliment; în stomac, la pH acid se cuplează cu proteine R; în duoden, în prezența proteazelor pancreatice și pH-ului alcalin se desface de proteinele R și se leagă de FI (factor intrinsec = proteină secretată de celulele parietale gastrice); FI are receptori specifici în ileon = cubulina (receptori care sunt mai mulți spre porțiunea terminală a ileonului); complexul cubulină + FI + cobalamină este endocitat de celula intestinală → vit. B12 transportată în sângele portal (în sânge circulă legată de proteine transportoare = transcobalamine)

Depozit = în ficat; la adultul N cantitatea totală din organism = 3 – 5 mg, în ficat = 1mg Pierdere: prin urină, fecale, descuamare de celule epiteliale; rata de pierdere zilnică = 0,1% din

cant. totală din organism Intră în circuit enterohepatic: o parte din cobalamină e eliminată prin bilă, din aceasta 65-75% e

reabsorbită (după ce e legată de FI) Necesar crescut în: sarcină, perioada de creștere, anemii hemolitice, neoplazii (ș.a. stări cu turn-

over celular crescut).

Cauzele deficitului de cobalamină Aport alimentar deficitar – relativ rar, la persoanele cu dietă strict vegetariană și care nu iau

suplimente vitaminice, după o perioadă îndelungată (ani).

Defect de absorb ie:ț Anemia Biermer = pernicioasă: atrofie gastrică de cauză AI (autoimună) – există deficit de FI și de

acid gastric cauza primară = (?)apariția unor limfocite T CD4+ anti H+/K+ ATP-ază; secundar se formează

autoanticorpi: anti ATP-ază, anti FI anemia pernicioasă apare uneori asociată cu alte BAI (boli autoimune), ex BAI tiroidiene

(Hashimoto ș.a.) Gastrectomii Sindrom Zollinger – Ellison – tumoră secretantă de gastrină (de obicei situată în pancreas) => exces

de secreție acidă gastrică => pH duodenal acid => lipsa legării cobalaminei de FI în duoden Insuficiența pancreasului exocrin Rezecție ileală Inflamație/ iradiere ileală, limfom ileal Lipsa congenitală a receptorilor pt. FI Sd. de malabsorbție generale, ex. sprue Afectarea absorbției intestinale de către modificările megaloblastice ale epiteliului digestiv

secundare deficitului de vitamina B12 Sindromul de “ansă oarbă”: lipsa de motilitate/leziuni anatomice care determină stază intestinală

cu proliferarea bacteriilor care consumă cobalamina ingerată Infestare cu botriocefal (Diphyllobothrium latum)

Consum crescut de cobalamine: cancere, anemii hemolitice

anestezie cu N2O(oxid nitros) – poate determina anemie megaloblastică acută, trombocitopenie și/sau neutropenie (N2O distruge metil-cobalamina = principala formă de cobalamină din plasmă).

Laborator:

Nivelul cobalaminei serice - scăzut Acidul metilmalonic crescut în ser și urină la 95% din pacienții cu deficit de vit. B12 chiar înainte de

scăderea nivelului seric al cobalaminei (vit. B12 e cofactor în conversia metilmalonatului la succinat;

2

lipsa vit. B12 => acumulare acid metil malonic în ser → creșterea nivelelor serice și a eliminării urinare)

Nivele serice crescute de homocisteină – marker nespecific (cobalamina e coenzimă în conversia homocisteinei la metionină)

Scăderea fola ilor eritrocitari: ț în lipsa cobalaminei celulele pierd acidul folic Test Schilling: se administrează per os (pe cale orală) 1 microgram vit. B12 marcată radioactiv (1

microCurie) dimineața pe nemâncate; se începe colectarea urinei pe 24 ore; la 2 ore de la doza orală se administrează IM 1 mg cobalamină nemarcată radioactiv (pentru saturarea proteinelor transportoare plasmatice); apoi pacientul poate mânca; se colectează toată urina pe 24 ore; se evaluează eliminarea în urină a vit. B12 marcată radioactiv. în mod normal se elimină >7% din doza radioactivă administrată. dacă se elimină <7% din doza radioactivă => defect de absorbție :

în acest caz urmează faza a II-a a testului: după 5 zile se administrează din nou doza de vit. B12 radioactivă, + 60 mg FI – per os; se colectează din nou urina/24 ore și se evaluează excreția urinară radioactivă: dacă aceasta s-a normalizat, caua deficitului de vit. B12 se datorează deficitului de FI; dacă nu => altă cauză de deficit de absorbție a cobalaminelor.

Acidul folic

Surse alimentare de origine animală și vegetală Necesar zilnic: > 50 micrograme/zi la adult N; necesar >> în timpul sarcinii; lactației; perioadei de

creștere Absorbție în duoden + jejun proximal Depozite de folați = 8 – 20 mg Pierderi zilnice = 1-2% din rezervă: descuamări de celule epiteliale; salivă; transpirație; ***în bilă (o

parte intră în circuit enterohepatic); ***în urină (la nivel renal se filtrează, o parte e reabsorbit; + se secretă)

Cauzele deficitului de fola iț Deficit de aport – malnutriție (* lapte de capră – sărac în folați) Alcoolism cronic - cauze multiple: deficit de aport, afectarea absorbției, interferență cu

metabolismul folaților Hemodializa – pierdere în lichidul de dializă Gastrectomie Prematuri, mai ales daca au alți FR (factori de risc) ex.: infecții, diaree, anemie hemolitică Afectarea absorbției intestinale: sprue; enterite; rezecții intestinale; infiltrarea intestinului subțire în

leucemii, limfoame, amiloidoză; ***infecțiile bacteriene sistemice pot afecta absorbția intestinală a folaților

Necesar crescut: sarcină; boli cu turn-over celular crescut: anemii hemolitice, psoriazis (mai ales dacă e tratat cu metotrexat)

Medicamente: ex. metotrexatul (antagonist de folați)

Laborator determinarea nivelului folatului seric (teste de tip RIA – radioimuno-assay sau de tip

chemiluminescență) – scăzut ; e cel mai rapid indicator al deficitului de folați determinarea folatului eritrocitar – scăzut în deficitul de folați (dar și în deficitul de vit. B12)

3

Tratamentul trebuie adecvat deficitului:- O anemie prin deficit de vitamină B12 tratată cu acid folic se poate corecta (parțial și temporar) dar

tulburările neurologice asociate persistă sau chiar se agravează. - Anemia prin deficit de acid folic nu se corectează prin administrare de vitamină B12- Calea de administrare orală sau parenterală se alege în funcție de cauza deficitului

Alte cauze de macrocitoză

alcoolism boli hepatice hipotiroidism sarcină anemii hemolitice cu reticulocitoză semnificativă uneori în anemii aplastice unele forme de anemie sideroblastică

4